PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacologie clinique
Après l’administration d’une dose intraveineuse de 1 gramme, les concentrations sériques étaient de 110 mcg/mL à 5 minutes, diminuant à moins de 1 mcg/mL à 4 heures. La demi-vie après une dose intraveineuse est de 41 à 59 minutes. Environ 85 pour cent de la céfoxitine est excrétée sous forme inchangée par les reins sur une période de 6 heures, ce qui entraîne des concentrations urinaires élevées. Le probénécide ralentit l’excrétion tubulaire et produit des taux sériques plus élevés et augmente la durée des concentrations sériques mesurables.
La céfoxitine passe dans les liquides pleuraux et articulaires et est détectable en concentrations antibactériennes dans la bile.
Dans une étude publiée portant sur des patients gériatriques âgés de 64 à 88 ans et ayant une fonction rénale normale pour leur âge (clairance de la créatinine allant de 31,5 à 174,0 ml/min), la demi-vie de la céfoxitine a varié de 51 à 90 minutes, entraînant des concentrations plasmatiques plus élevées que chez les adultes plus jeunes. Ces changements ont été attribués à une diminution de la fonction rénale associée au processus de vieillissement.
Microbiologie
Mécanisme d’action
La céfoxitine est un agent bactéricide qui agit par inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne. La céfoxitine a une activité en présence de certaines bêtalactamases, à la fois pénicillinases et céphalosporinases, de bactéries à Gram négatif et à Gram positif.
Mécanisme de résistance
La résistance à la céfoxitine se fait principalement par hydrolyse par la bêtalactamase, altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBP) et diminution de la perméabilité.
La céfoxitine s’est révélée active contre la plupart des isolats des bactéries suivantes, à la fois in vitro et dans des infections cliniques, comme décrit dans la section INDICATIONS ET USAGE :
Bactéries à Gram positif
Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline seulement)
Staphylococcus epidermidis (isolats sensibles à la méthicilline-.uniquement)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bactéries à Gram négatif
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Bactéries anaérobies
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.
Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. Au moins 90 % des micro-organismes suivants présentent une concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro inférieure ou égale au seuil de sensibilité de la céfoxitine. Cependant, l’efficacité de la céfoxitine dans le traitement des infections cliniques dues à ces micro-organismes n’a pas été établie dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés.
Bactéries gram-négatives
Eikenella corrodens (producteurs de non-β-lactamase)
Bactéries anaérobies
Clostridium perfringens
Prevotella bivia
Méthodes de test de sensibilité
Lorsqu’elles sont disponibles, le laboratoire de microbiologie clinique devrait fournir au médecin les résultats des tests de sensibilité in vitro aux produits pharmaceutiques antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et communautaires. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir un produit pharmaceutique antibactérien pour le traitement.
Techniques de dilution
Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’une méthode d’essai normalisée1,3. Les valeurs des CMI doivent être interprétées selon les critères fournis dans le tableau 1.
Techniques de diffusion
Les méthodes quantitatives qui nécessitent la mesure du diamètre des zones fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. La taille de la zone fournit une estimation de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. La taille de la zone doit être déterminée à l’aide d’une méthode d’essai normalisée2,3. Cette procédure utilise des disques de papier imprégnés de 30 mcg de céfoxitine pour tester la sensibilité des micro-organismes à la céfoxitine. Les critères d’interprétation de la diffusion sur disque sont fournis dans le tableau 1.
Tableau 1. Critères d’interprétation des tests de sensibilité à la céfoxitine2,4
| Concentrations minimales inhibitrices (mcg/mL)5,6 |
Diamètres de diffusion du disque (mm) |
|||||
| Pathogène | S | I | R | S | I | R |
| Enterobacteriaceae | ≤4 | 8 | ≥16 | Sans objet | ||
| Neisseria gonorrhoeaea | ≤2 | 4 | ≥8 | ≥28 | 24 à 27 | ≤23 |
| bactérie anaérobieab | ≤4 | 8 | ≥16 | Sans objet | ||
| Sur la base d’un schéma posologique de 2 g toutes les 6 heures a L’efficacité clinique de la céfoxitine pour traiter les organismes qui donnent des résultats intermédiaires est inconnue2. b Les valeurs obtenues en utilisant soit le sang de Brucella, soit la gélose Wilkins Chalgren sont considérées comme équivalentes. Les valeurs obtenues en utilisant la gélose et la microdilution en bouillon sont considérées comme équivalentes4. |
||||||
Un rapport de Susceptible indique que l’antimicrobien est susceptible d’inhiber la croissance du pathogène si le composé antimicrobien atteint la concentration au site de l’infection nécessaire pour inhiber la croissance du pathogène. Un rapport intermédiaire indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et que si le micro-organisme n’est pas totalement sensible à d’autres médicaments cliniquement réalisables, le test doit être répété. Cette catégorie implique une applicabilité clinique possible dans les sites corporels où le médicament est physiologiquement concentré ou dans des situations où des doses élevées de médicament peuvent être utilisées. Cette catégorie fournit également une zone tampon qui empêche les petits facteurs techniques non contrôlés de provoquer des divergences d’interprétation majeures. Un rapport de résistance indique que l’antimicrobien n’est pas susceptible d’inhiber la croissance de l’agent pathogène si le composé antimicrobien atteint les concentrations habituellement réalisables au site de l’infection ; un autre traitement devrait être choisi.
Contrôle de la qualité
Les procédures normalisées d’antibiogramme exigent l’utilisation de contrôles de laboratoire pour surveiller et garantir l’exactitude et la précision des fournitures et des réactifs utilisés dans le test, ainsi que les techniques de la personne qui effectue le test1,2,3,4. La poudre de céfoxitine standard devrait fournir la gamme suivante de valeurs de CMI indiquée dans le tableau 2. Pour la technique de diffusion utilisant le disque de 30 mcg, les critères du tableau 7 devraient être atteints.
Tableau 2. Plages de contrôle de qualité acceptables pour la céfoxitine/
| Souche QC | Concentrations inhibitrices minimales (mcg/mL) |
Zone de diffusion du disque. Diamètres (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 2 à 8 | 23 à 29 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.5 à 2 | 33 à 41 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | – | 23 à 29 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 1 à 4 | -. |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (méthode de la gélose) | 4 à 16 | – |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (méthode du bouillon) | 2 à 8 | -. |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (méthode sur gélose) | 8 à 32 | – |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (méthode sur bouillon) | 8 à 64 | – |
| Eubacterium lentum ATCC 43055 (méthode de la gélose) | 4 à 16 | – |
| Eubacterium lentum ATCC 43055 (méthode du bouillon) | 2 à 16 | – |
Etudes cliniques
Une étude prospective, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été menée pour déterminer l’efficacité d’une prophylaxie à court terme par MEFOXIN chez des patientes subissant une césarienne et présentant un risque élevé d’endométrite ultérieure en raison de la rupture des membranes. Les patientes ont été randomisées pour recevoir soit trois doses de placebo (n = 58), soit une dose unique de MEFOXIN (2 g) suivie de deux doses de placebo (n = 64), soit un schéma de trois doses de MEFOXIN (chaque dose consistant en 2 g) (n = 60), administrées par voie intraveineuse, commençant généralement au moment du clampage du cordon ombilical, les deuxième et troisième doses étant administrées 4 et 8 heures après l’opération. L’endométrite est survenue chez 16/58 (27,6 %) patientes ayant reçu un placebo, 5/63 (7,9 %) patientes ayant reçu une seule dose de MEFOXIN et 3/58 (5,2 %) patientes ayant reçu trois doses de MEFOXIN. Les différences entre les deux groupes traités par MEFOXIN et par placebo en ce qui concerne l’endométrite étaient statistiquement significatives (p < 0,01) en faveur de MEFOXIN. Les différences entre les régimes à une dose et à trois doses de MEFOXIN n’étaient pas statistiquement significatives.
Deux études randomisées en double aveugle ont comparé l’efficacité d’une dose intraveineuse unique de 2 grammes de MEFOXIN à une dose intraveineuse unique de 2 grammes de céfotétan dans la prévention des infections liées au site chirurgical (morbidité majeure) et des infections non liées au site (morbidité mineure) chez les patientes ayant subi une césarienne. Dans la première étude, 82/98 (83,7 %) des patientes traitées par MEFOXIN et 71/95 (74,7 %) des patientes traitées par le céfotétan n’ont présenté aucune morbidité majeure ou mineure. La différence entre les résultats de cette étude (IC 95 % : -0,03, +0,21) n’était pas statistiquement significative. Dans la deuxième étude, 65/75 (86,7 %) patients traités par MEFOXIN et 62/76 (81,6 %) patients traités par le céfotétan n’ont présenté aucune morbidité majeure ou mineure. La différence entre les résultats de cette étude (IC à 95 % : -0,08, +0,18) n’était pas statistiquement significative.
Dans les essais cliniques sur les patients atteints d’infections intra-abdominales dues à des micro-organismes du groupe Bacteroides fragilis, les taux d’éradication des isolats 1 à 2 semaines après le traitement étaient de l’ordre de 70 % à 80 %. Les taux d’éradication pour les espèces individuelles sont indiqués ci-dessous :
| Bacteroides distasonis | 7/10 | (70%) |
| Bacteroides fragilis | 26/33 | (79%) |
| Bacteroides ovatus | 10/13 | (77%) |
| B. thetaiotaomicron | 13/18 | (72%) |
1. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Méthodes pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens en dilution pour les bactéries à croissance aérobie ; norme approuvée – dixième édition, document CLSI M07-A10, Institut des normes cliniques et de laboratoire, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvanie 19087, États-Unis, 2015.
2. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing ; Twenty-seventh Informational Supplement, document CLSI M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests ; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Méthodes pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens des bactéries anaérobies ; norme approuvée – huitième édition, document CLSI M11-A8. Institut des normes cliniques et de laboratoire, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvanie 19087, États-Unis, 2012.
5. Carver PL, Nightingale CH et Quintiliani R. Pharmacocinétique et pharmacodynamique de la céfoxitine et du céfotétan totaux et non liés chez des volontaires sains. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106
6. Rapport CLSI 8 – 11 janvier 2005 (e 284)
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