Les faibles compléments et le titre élevé d’anticorps anti-.Sm comme prédicteurs d’une néphrite lupique silencieuse prouvée histopathologiquement sans analyse d’urine anormale chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique

Abstract

Objectif. L’objectif de cette étude était de clarifier les caractéristiques cliniques et les facteurs prédictifs du LN silencieux (SLN), un type de LN dans le LED sans analyse d’urine anormale ou insuffisance rénale.

Méthodes. Sur 182 patients qui ont subi une biopsie rénale, 48 ne présentaient pas d’analyse d’urine anormale ou d’insuffisance rénale au moment de la biopsie. Les patients avec LN (groupe SLN, n = 36) et ceux sans LN (groupe non-LN, n = 12) ont été comparés en fonction de leurs caractéristiques de base. L’analyse bivariée comprenait le test exact de Fisher et le test de Mann-Whitney, tandis que l’analyse multivariée employait une analyse de régression logistique binomiale.

Résultats. Le LN a été identifié histopathologiquement chez 36 des 48 patients. Selon la classification de la Société internationale de néphrologie/Société de pathologie rénale, 72 % des patients atteints de SLN ont été classés en classe I/II, et 17 % supplémentaires en classe III/IV. Les analyses bivariées ont indiqué que la numération plaquettaire, l’albumine sérique, les composants du complément (C3 et C4), l’activité hémolytique du complément (CH50), le titre d’anticorps anti-Sm et le titre d’anticorps anti-ribonucléoprotéine étaient significativement différents entre les groupes. Une analyse multivariée a indiqué que les titres CH50 et C3 étaient significativement plus faibles dans le groupe SLN, alors que le titre d’anticorps anti-Sm était significativement plus élevé. Le titre seuil, calculé sur la base de la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur pour le CH50, était de 33 U/ml, avec une sensibilité et une spécificité de 89 % et 83 %, respectivement. Le titre seuil pour les anticorps anti-Sm était de 9 U/ml, avec une sensibilité et une spécificité de 74% et 83%, respectivement.

Conclusion. Des titres faibles de CH50 et C3 et un titre élevé d’anticorps anti-Sm ont été identifiés comme des facteurs prédictifs de SLN.

Introduction

Le LED est une maladie auto-immune systémique dans laquelle les patients présentent un dysfonctionnement du SNC, des organes hématopoïétiques, de la peau, des reins et d’autres organes. La LN est l’une des manifestations les plus graves du LED, associée à un mauvais pronostic et observée au cours de l’évolution du LED chez 30 à 60 % des patients . En outre, depuis 1976, on a signalé des cas de patients atteints de LN silencieux (SLN) sans analyse d’urine anormale ni insuffisance rénale, mais dont la biopsie rénale a révélé la présence de LN. Par conséquent, la prévalence réelle du LN est supposée être plus élevée que celle rapportée. Des rapports antérieurs classant les LN selon la classification de la Société internationale de néphrologie/Société de pathologie rénale (ISN/RPS) ont indiqué que les LN de classe I/II – indicatifs d’une néphrite légère – représentent ∼60-70% des cas, tandis que les LN de classe III/IV – présentant une GN proliférative et associés à un mauvais pronostic – représentent ∼15-20% des cas . Bien qu’une biopsie rénale soit nécessaire pour le diagnostic définitif du LN, aucun critère clair n’a encore été établi pour la biopsie rénale chez les patients atteints de LED, en partie à cause de la présence de SLN. Les biopsies rénales sont également difficiles à réaliser en raison de l’implication du SNC et des complications telles que les hémorragies associées à la ponction de l’aiguille. Par conséquent, les prédicteurs de la SLN chez les patients atteints de LED qui ne présentent pas de résultats d’analyse d’urine anormaux ou d’insuffisance rénale aideront les cliniciens à identifier les cas dans lesquels une biopsie rénale doit être effectuée, ce qui conduira à une détection précoce de la néphropathie. En outre, même dans les cas où une biopsie rénale ne peut pas être effectuée, la capacité de déduire la présence de SLN pourrait aider à déterminer une stratégie de traitement. Sur la base de ce qui précède, la détermination de prédicteurs de SLN peut conduire à une amélioration de la survie rénale.

Dans notre étude, nous avons examiné les patients atteints de LED qui ont subi une biopsie rénale dans notre hôpital. Les patients qui ne présentaient pas d’analyse d’urine anormale ou d’insuffisance rénale au moment de la biopsie ont été divisés en deux groupes : ceux avec et sans SLN prouvé histopathologiquement. En outre, les caractéristiques cliniques des deux groupes ont été comparées afin de clarifier les facteurs prédictifs du SLN.

Matériels et méthodes

Patients

Nous avons évalué 182 patients qui ont subi une biopsie rénale parmi les 449 hospitalisés à l’Université de la santé du travail et de l’environnement entre novembre 2002 et décembre 2012 et qui ont reçu un diagnostic de LED basé sur les critères de classification ACR de 1997 . Une biopsie rénale n’a pas été réalisée pour les raisons suivantes : (i) le consentement du patient n’a pu être obtenu ; (ii) un mauvais état systémique, y compris des complications telles que l’atteinte du SNC et (iii) le médecin traitant a jugé que le patient ne convenait pas à la biopsie pour des raisons autres que celles mentionnées ci-dessus. Pour les 182 patients qui ont subi une biopsie rénale, une analyse d’urine anormale et une insuffisance rénale ont été définies sur la base des trois critères suivants : (i) <300 mg/jour de protéinurie, (ii) absence de sédiments urinaires actifs et (iii) un débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥60 ml/min/1,73 m 2 . Selon le guide de pratique clinique pour l’évaluation et la gestion de la maladie rénale chronique (Kidney Disease Improving Global Outcomes 2012), les niveaux de DFG estimés (DFGe) à partir de la créatinine sérique <60 ml/min/1,73 m 2 doivent être signalés comme légèrement à modérément diminués lors de la déclaration du DFG . Par conséquent, nous avons défini la plage silencieuse comme étant un DFG ≥60 ml/min/1,73 m 2 (catégorie de DFG G1-2) dans laquelle les concentrations de créatinine sérique peuvent se situer dans la plage normale . Nous avons comparé les caractéristiques de base des 48 patients qui remplissaient ces critères avec et sans LN prouvé histopathologiquement. L’étude a été menée conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki. Notre observation clinique rétrospective a été approuvée par le comité d’éthique local de l’Université de la santé professionnelle et environnementale.

Évaluation des mesures cliniques

Avant de réaliser la biopsie rénale, la présence de tous les éléments des critères de classification du SLE de l’ACR 1997 a été déterminée et tous les éléments suivants ont été mesurés : analyse qualitative de l’urine, sédiment urinaire, détermination quantitative des protéines urinaires et de la clairance de la créatinine (CCr) sur la base d’une collecte d’urine de 24 h, numération globulaire complète, albumine sérique, créatinine sérique, CRP, ESR, activité hémolytique du complément (CH50), composants du complément (C3 et C4), IgG, anticorps anti-ADNdn, anticorps anti-Sm et anticorps anti-ribonucléoprotéine (RNP). Le DFG a été mesuré par le DFGe et le CCr à 24 heures. Le DFGe a été calculé selon la méthode décrite en utilisant des variables comprenant la créatinine sérique, l’âge et le sexe . L’activité du LED a été évaluée selon le SLEDAI et l’indice BILAG. Le CH50 a été mesuré selon la méthode de Mayer et les C3, C4 et IgG ont été mesurés par immunonéphélémétrie (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japon). Les anticorps anti-ADNd (valeur normale ≤12 U/ml), les anticorps anti-Sm (valeur normale <7 U/ml ; valeurs considérées comme indéterminées : ≤7 à <30) et les anticorps anti-RNP (valeur normale <15 U/ml) ont été mesurés avec un dosage immunoenzymatique (Medical & Biological Laboratories, Nagoya, Japon). Pour tous les patients, nous avons confirmé qu’il n’y avait pas de changement significatif dans les résultats de laboratoire. Ainsi, les valeurs obtenues à partir des évaluations sérologiques au moment de la biopsie rénale ont été considérées comme représentatives d’un état pathologique stable chez tous les patients.

Évaluation de l’histopathologie rénale

L’histopathologie rénale a été classée sur la base de la classification ISN/RPS 2003 . Les échantillons de biopsie rénale prélevés en 2003 ou avant ont été reclassés selon la classification ISN/RPS de 2003. Les diagnostics immunohistologiques ont été déterminés par la méthode d’immunofluorescence directe. Les patients qui ne présentaient aucune preuve de LN déterminée par microscopie optique, immunofluorescence et microscopie électronique ont été définis comme n’ayant pas de LN.

Analyse statistique

Les valeurs sont exprimées en moyenne ( s.d. ) ou en nombre et pourcentage. La signification statistique des différences entre les patients avec et sans LN a été examinée à l’aide du test exact de Fisher pour comparer les fréquences et du test U de Mann-Whitney pour comparer les valeurs médianes. L’analyse multivariée a été réalisée à l’aide d’une analyse de régression logistique binomiale. Les valeurs P < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel JMP, version 9 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Résultats

Sur les 48 patients, 36 (75%) ont été classés comme ayant un LN prouvé histopathologiquement (groupe SLN). Les 12 patients restants (25 %) ne présentaient aucun dépôt immunitaire observable en immunofluorescence et aucun résultat anormal en microscopie optique ou électronique ; ces patients ont été classés dans le groupe non-LN. Dans le groupe SLN, les fréquences des néphrites ISN/RPS de classe I-V étaient les suivantes : 12 (33%), 14 (39%), 5 (14%), 1 (3%) et 4 (11%), respectivement ( Fig. 1 ). Aucun cas de classe VI n’a été observé. De plus, les caractéristiques telles que l’âge, le sexe, la durée de la maladie et les antécédents de traitement avant la biopsie n’étaient pas significativement différentes entre les groupes. En outre, aucune différence significative n’a été observée dans la présence d’hypertension et de RP ou dans les évaluations de l’activité de la maladie (SLEDAI et BILAG) ( tableau 1 ).

Une comparaison des 11 items des critères de classification ACR 1997 a montré que le groupe SLN avait un nombre significativement plus élevé de patients positifs aux anticorps anti-Sm ( P = 0,02), alors qu’aucune différence significative n’a été observée pour aucun des 10 autres items, y compris les lésions cutanées, l’arthrite et les symptômes neurologiques ( tableau 2 ). Les analyses sanguines effectuées avant la biopsie ont montré que le groupe SLN présentait une numération plaquettaire significativement plus faible ( P = 0,03 ) et une diminution significative de l’albumine sérique ( P = 0,048 ) par rapport au groupe non SLN. En ce qui concerne les tests immunologiques sériques, le groupe SLN présentait des titres nettement faibles de C3, C4 et CH50 (C3 : P < 0,001 ; C4 : P < 0,001 ; CH50 : P < 0,001). En ce qui concerne les titres d’anticorps, le groupe SLN présentait des titres nettement plus élevés d’anticorps anti-Sm et anti-RNP (anti-Sm : P = 0,001 ; anti-RNP : P = 0,01) par rapport au groupe non-LN ( Fig. 2 ). La numération lymphocytaire, la réponse inflammatoire, le titre des anticorps IgG et anti-dsDNA n’étaient pas significativement différents entre les groupes.

Comme il existe une forte relation de confusion entre CH50 et C3, une analyse multivariée basée sur les résultats de l’analyse bivariée a été réalisée avec CH50 comme complément. Dans le groupe SLN, un faible titre de CH50 ( P < 0,001) et un titre d’anticorps anti-Sm élevé ( P = 0,02) ont été considérés comme des facteurs indépendants ( tableau 3 ). Une analyse multivariée après remplacement du CH50 par le C3 a indiqué que le C3 était également un facteur indépendant ( P < 0,001). Pour prédire la présence de SLN, les titres seuil pour le CH50, le C3 et les anticorps anti-Sm ont été calculés sur la base de la courbe caractéristique d’exploitation du récepteur. Le titre seuil pour le CH50 était de 33 U/ml, avec une sensibilité de 89%, une spécificité de 83%, une valeur prédictive positive (VPP) de 94% et une valeur prédictive négative (VPN) de 71%. Le titre seuil pour les anticorps anti-Sm était de 9 U/ml, avec une sensibilité de 74 %, une spécificité de 83 % (OR 14,4, P = 0,001), une VPP de 93 % et une VPN de 53 %. Pour les seuils de titre de 33 U/ml pour le CH50 et de 9 U/ml pour les anticorps anti-Sm, la sensibilité était de 66%, la spécificité de 100%, la VPP de 100% et la VPN de 50% ( tableau 4 ).