Des millions de personnes dans le monde utilisent des inhibiteurs de la pompe à protons pour des affections comme les brûlures d’estomac, la gastrite et les ulcères d’estomac. Des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède rapportent maintenant comment l’utilisation à long terme de ces médicaments pourrait augmenter le risque de développer une démence. Leur étude « Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme-A plausible missing link for their association with incidence of dementia » apparaît dans Alzheimer’s & Dementia.
« Plusieurs études pharmacoépidémiologiques indiquent que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) augmentent significativement le risque de démence. Pourtant, le mécanisme sous-jacent n’est pas connu. Ici, nous rapportons la découverte d’un mode d’action sans précédent des IPP qui explique comment les IPP peuvent augmenter le risque de démence », écrivent les investigateurs.
« Des analyses avancées de docking in silico et des évaluations enzymologiques détaillées ont été réalisées sur les IPP contre l’enzyme centrale cholinergique, la choline-acétyltransférase (ChAT), responsable de la biosynthèse de l’acétylcholine (ACh). »
« Ce rapport montre des preuves convaincantes que les IPP agissent comme des inhibiteurs de la ChAT, avec une haute sélectivité et des puissances sans précédent qui se situent bien en dessous de leurs concentrations plasmatiques et cérébrales in vivo. »
« Nous avons pu montrer que les inhibiteurs de la pompe à protons affectent la synthèse du neurotransmetteur acétylcholine, qui joue un rôle important dans des pathologies telles que la maladie d’Alzheimer », déclare Taher Darreh-Shori, PhD, chercheur principal au département de neurobiologie, sciences des soins et société. « Comme il n’existe pas de traitement efficace contre la maladie, il est important d’éviter les facteurs de risque. Nous voulons donc attirer l’attention sur ce point afin que les médicaments ne soient pas utilisés inutilement pendant longtemps. »
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) fonctionnent en bloquant les pompes qui transportent les ions hydrogène acides des cellules qui forment la muqueuse. Lorsque les pompes sont hors d’action, il y a une réduction de l’acide et, finalement, des dommages corrosifs qu’il cause aux tissus. Des études de population ont déjà montré des taux plus élevés de démence chez les personnes utilisant des IPP, mais la forme que pouvait prendre un tel lien restait inconnue – jusqu’à présent.
Premièrement, les chercheurs ont utilisé des simulations informatiques 3D pour examiner comment six variantes d’IPP basées sur différentes substances actives interagissaient avec une enzyme appelée choline acétyltransférase, dont la fonction est de synthétiser le neurotransmetteur acétylcholine. En tant que neurotransmetteur, l’acétylcholine est nécessaire pour transmettre les signaux entre les cellules nerveuses, mais cela ne fonctionne que si la substance est produite en quantité suffisante. Les simulations ont montré que tous les médicaments testés étaient capables de se lier à l’enzyme.
Les chercheurs ont ensuite analysé l’effet de cette liaison. Ils ont constaté que tous les médicaments inhibaient l’enzyme, entraînant une réduction de la production d’acétylcholine, où plus la liaison est forte, plus l’effet inhibiteur est important. Les médicaments basés sur les substances actives oméprazole, ésoméprazole, ténatoprazole et rabéprazole avaient la plus grande affinité et étaient donc les plus forts inhibiteurs de l’enzyme, tandis que les variantes pantoprazole et lansoprazole étaient les plus faibles.
Des études complémentaires sont maintenant nécessaires pour examiner si ces observations de laboratoire représentent ce qui se passe dans le corps. Cependant, Darreh-Shori déconseille déjà l’utilisation excessive des IPP.
« Une attention particulière doit être accordée aux patients les plus âgés et à ceux qui ont déjà reçu un diagnostic de démence », dit-il. « Cela s’applique également aux patients atteints de maladies de faiblesse musculaire comme la SLA, car l’acétylcholine est un neurotransmetteur moteur essentiel. Dans ces cas, les médecins devraient utiliser les médicaments qui ont l’effet le plus faible et les prescrire à la dose la plus faible et pour la durée la plus courte possible. Je tiens toutefois à souligner que l’utilisation correcte des médicaments est sûre également chez les personnes âgées, à condition que les médicaments soient utilisés pendant une durée limitée et lorsqu’ils sont vraiment nécessaires, car notre système nerveux est assez souple lorsqu’il s’agit de tolérer un impact à court terme. »