Tableau I.
| Multiples kératoacanthomes éruptifs de Gryzbowski | Multiples kératoacanthomes de Witten et… Zak | Type Ferguson Smith | |
| Héréditaire | Non | Autosomique dominant | Autosomique dominant 9q22-q31Deux grandes familles écossaises |
| Age de survenue | Cinquième à septième décennie | Enfance précoce | Enfance à l’adolescence | Automalie. l’adolescence |
| Lésions | Des centaines à des milliers | Lésions plus grandes et plus petites | Croûtes de kératoacanthomes, quelques unes à des centaines |
| Course | Possibilité d’ectropion et de faciès masqué | Mixte éruptif et auto-cicatrisant |
Apparaissent soudainement, involuent, puis réapparaissent. |
Kératoacanthomes induits par le sorafénib
Des kératoacanthomes ont été rapportés en association avec le sorafénib, un inhibiteur multikinase approuvé pour le traitement du carcinome rénal métastatique et du carcinome hépatocellulaire. Le sorafénib inhibe plusieurs tyrosine et sérine/thréonine kinases (récepteur 2 et 3 du facteur de croissance endothélial vasculaire, récepteur bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit et RET).
Les kératoacanthomes sont apparus 2 à 14 mois après l’initiation du sorafénib. Dans un cas, la taille des lésions était corrélée à la dose de sorafénib. L’arrêt du sorafénib a été rapporté comme diminuant la taille et le nombre de lésions.
Qui est à risque de développer cette maladie ?
L’incidence maximale survient entre 50 et 69 ans, avec quelques rapports survenant chez des patients de moins de 20 ans. Dans une population japonaise-hawaïenne, l’incidence des kératoacanthomes a été rapportée à 22,1 pour 100 000.
L’exposition aux rayons ultraviolets est un facteur de risque majeur pour le développement des kératoacanthomes.
Les autres associations comprennent l’immunosuppression et les carcinogènes chimiques.
Les traumatismes, y compris l’excision, les radiations, la cryochirurgie et le resurfaçage au laser au dioxyde de carbone ont également été impliqués comme cause des kératoacanthomes.
Quelle est la cause de la maladie ?
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Etiologie
L’étiologie exacte est inconnue.
L’exposition aux rayons ultraviolets est probablement la principale cause de formation des kératoacanthomes.
Il existe une prédisposition génétique.
Il existe une association possible avec le papillomavirus humain (HPV). Le papillomavirus humain a été détecté dans les kératoacanthomes solitaires et chez les patients immunodéprimés atteints de kératoacanthomes. Il existe des rapports contradictoires sur le rôle du HPV dans les kératoacanthomes multiples.
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Pathophysiologie
La protéine régulatrice de l’apoptose bcl-2/Bak et la p53 sont impliquées dans la pathogénie.
Implications systémiques et complications
Les kératoacanthomes peuvent se produire dans le syndrome de Muir-Torre, un syndrome autosomique dominant de cancer colorectal héréditaire sans polypose avec de nombreux néoplasmes sébacés et des malignités viscérales associées, y compris le cancer colorectal, endométrial, urologique et gastro-intestinal supérieur. La maladie est causée par une altération du gène de réparation des mésappariements (MSH2 sur le chromosome 2 et MLH1 sur le chromosome 3). Le bilan diagnostique approprié pour les patients présentant un possible syndrome de Muir-Torre comprend une coloscopie et un test génétique.
Options de traitement
SURGICAL
Excision primaire avec marges de 3 à 5 mm ou chirurgie micrographique de Mohs
Modalités physiques
Électrodessication et curetage, cryothérapie, radiothérapie, YAG, laser CO2, thérapie photodynamique avec acide 5-aminolaevulinique topique
MÉDICAL
Topique
Imiquimod 5% crème (tous les deux jours pendant 4-12 semaines), 5-fluorouracil 5% crème (une fois par jour pendant 4-8 semaines).
Systémique
– Isotrétinoïne (0.5-1mg/kg/jour), acitrétine (0.7mg/kg/jour pendant 5 mois, clairance complète chez un patient atteint de kératoacanthomes multiples de Ferguson-Smith et de kératoacanthome centrifuge marginatum), cyclophosphamide 100mg/jour (rémission après 8 mois chez un patient atteint de kératoacanthomes éruptifs généralisés de Grzybowski)
– Erlotinib, inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique, inhibiteur de la tyrosine kinase (150mg par jour)
– Cytoxan 1gm/mois x 6 mois a provoqué une résolution chez 2 patients qui ont échoué à l’acitrétine et au méthotrexate
– Les options intralésionnelles comprennent :
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Le méthotrexate intralésionnel (12.5 ou 25mg/ml, dose moyenne par traitement 12mg, nombre moyen de traitements 2,2, dose totale moyenne 33,8mg, hebdomadaire ou toutes les 2 semaines, réponse 91,7% de trente-six tumeurs)
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Le 5-fluorouracile intralésionnel (50mg/ml, 120mg/traitement, moyenne 8 traitements hebdomadaires, dose moyenne totale 341mg, 98.5% de taux de réponse de soixante-treize tumeurs)
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Bléomycine intralésionnelle (0,5mg/ml, 0,1mg-0,4mg injection unique ou hebdomadaire pendant 1 à 2 semaines, dose totale 0,1 à 0.4mg, taux de réponse de 100% de six tumeurs)
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Intralésionnel interféron alpha-2a, interféron alpha-2b 3mU/ml, 4 à 9 traitements hebdomadaires, dose moyenne totale de 37,3mU, taux de réponse de 100% de onze tumeurs). Exemple clinique d’un kératoacanthome géant traité par interféron alpha-2a intralésionnel avec photos de résolution (Figure 4,Figure 5).
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Tous ces agents nécessitent une numération sanguine complète de base et hebdomadaire avec différentiel (cytopénies avec le méthotrexate, le 5-fluorouracil et les interférons). La thérapie intralésionnelle est associée à des douleurs locales, des ulcérations et des nécroses.
Approche thérapeutique optimale pour cette maladie
La prise en charge dépend du type de kératoacanthome, de la localisation et du nombre de lésions.
Kératoacanthomes solitaires : excision primaire, chirurgie micrographique de Mohs.
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Si zone anatomiquement sensible (ex : lèvre, nez, etc), chirurgie de Mohs.
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Autres options thérapeutiques pour les kératoacanthomes solitaires : électrodessication et curretage
Grandes tumeurs dans une localisation sensible ne pouvant pas faire l’objet d’une chirurgie ou d’un kératoacanthome marginé:
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Méthotrexate intralésionnel (12.5 ou 25mg/ml, dose moyenne par traitement 12mg, nombre moyen de traitements 2,2, dose totale moyenne 33,8mg, hebdomadaire ou toutes les 2 semaines, réponse 91.7%)
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5-fluorouracile intralésionnel : (50mg/ml, 40-120mg/traitement, moyenne de 8 traitements, hebdomadaire, dose moyenne totale 341mg, taux de réponse 98,5%)
Pour les grosses tumeurs où l’excision peut entraîner une déformation esthétique ou chez les patients qui ne sont pas des candidats à la chirurgie, envisager la radiothérapie.
Des kératoacanthomes multiples ont répondu chez un patient au 5-fluorouracil intralésionnel, 10-20mg par traitement pendant 7 semaines ont donné une réponse de 100% chez un patient avec quatorze tumeurs.
Kératoacanthomes éruptifs généralisés ou kératoacanthomes multiples : les options comprennent l’administration systémique de rétinoïdes, isotrétinoïne, (0,5-1mg/kg/jour, résolution chez neuf des douze patients), acitrétine, (0,7mg/kg/jour pendant 5 mois, disparition complète chez un patient atteint de kératoacanthomes multiples de Ferguson-Smith et de kératoacanthome centrifugum marginatum). Le cyclophoshpamide a également été utilisé (100mg/jour, rémission après 8 mois chez un patient présentant des kératoacanthomes éruptifs généralisés de Grzybowski).
Management du patient
Les patients doivent être conseillés sur l’évitement du soleil et la protection solaire, et avoir un suivi étroit pour surveiller tout signe de récidive. Des examens des ganglions lymphatiques doivent être effectués pour surveiller d’éventuelles métastases (rare). L’éducation, la détection précoce et le traitement des kératoses actiniques et des cancers de la peau sont importants.
Scénarios cliniques inhabituels à prendre en compte dans la prise en charge du patient
Des kératoacanthomes multiples peuvent être associés à une malignité viscérale, comme on le voit dans le syndrome de Muir-Torre.
Les tumeurs subunguales peuvent nécessiter une échographie haute résolution avec des études Doppler pour évaluer la taille et l’étendue de la tumeur avant une intervention thérapeutique.
Une surveillance et un suivi étroits sont importants pour assurer une régression complète car 5 % des lésions peuvent récidiver et il existe de rares rapports de kératoacanthomes solitaires qui ont métastasé.
Quelles sont les données probantes ?
Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. « Generalized eruptive keratoacanthoma : a diagnostic and therapeutic challenge ». Int J Dermatol. vol. 29. 2014 Jul. (Décrit l’utilisation du cytoxan pulsé chez 3 patients qui n’ont pas répondu à l’acitrétine 1mg/kg par jour et au méthothrexate 15mg/semaine pendant 3 mois. Un traitement pulsé au cytoxan avec 1 gm/mois pendant 6 mois a permis de guérir 2 des 3 patients ; le troisième a été perdu de vue.)
Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. « Un cas de kératoacanthomes multiples de type Ferguson-Smith associés à un kératoacanthome centrifuge marginatum : réponse à l’acitrétine orale ». Clin and Exp Dermatol. vol. 32. 2007. pp. 683-686. (Décrit l’utilisation de l’acitrétine pour les kératoacanthomes)
Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. « Expression of cell-cycle and apoptosis regulatory proteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma ». Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. pp. 599-607. (Un examen de l’étiologie possible des kératoacanthomes et du rôle de l’apoptose dans l’involution des kératoacanthomes)
Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. « Les kératoacanthomes sont-ils des variantes des carcinomes spinocellulaires ? A comparison of chromosomal aberrations by comparative genomic hybridization ». J Invest Dermatol. vol. 16. 2006. pp. 2308-2315. (Examine les différentes caractéristiques histopathologiques et les aberrations chromosomiques des kératoacanthomes et des carcinomes spinocellulaires)
Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. « Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma ». Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. pp. 80-82. (Décrit l’utilisation de l’imiquimod topique pour le traitement des kératoacanthomes)
Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. « Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin ». J Am Acad Dermatol. vol. 23. 1990. pp. 934-936. (Une bonne série de cas de douze kératoacanthomes traités par isotrétinoïne orale sans récidive après 12 mois)
Grey, RJ, Meland, NB. « Le 5-fluorouracil topique comme thérapie primaire pour le kératoacanthome ». Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. pp. 82-85. (Décrit l’utilisation du 5-fluorouracile topique comme traitement des kératoacanthomes)
Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. « Kératoacanthome éruptif généralisé de Gryzbowski : réponse au cyclophosphamide ». J Am Acad Dermatol. vol. 36. 1997. pp. 786-787. (Rapport de cas décrivant l’utilisation du cyclophosphamide pour le traitement des kératoacanthomes généralisés)
Feldman, RJ, Maize, JC. « Kératoacanthomes multiples chez une jeune femme : rapport d’un cas mettant l’accent sur la gestion médicale et une revue du spectre des kératoacanthomes multiples ». Int J Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 77-79. (Une bonne revue des variantes des kératoacanthomes)
Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. « Suivi sur neuf ans d’un cas de kératoacanthomes multiples de type Gryzbowski et échec de la mise en évidence du papillomavirus humain ». Br J Dermatol. vol. 147. 2002. pp. 793-796. (Examine la littérature concernant la présence du VPH dans les kératoacanthomes et décrit un rapport de cas de la variante Gryzbowski des kératoacanthomes qui n’a pas montré la présence du VPH)
Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. « Le kératoacanthome solitaire est un carcinome à cellules squameuses : trois exemples avec métastases ». Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. pp. 332-342. (Décrit trois cas de kératoacanthomes qui ont métastasé. Souligne la nécessité d’examiner les ganglions lymphatiques lors des examens de suivi)
Karaa, A, Khachemoune, A. « Le kératoacanthome : une tumeur à la recherche d’une classification ». Int Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 671-678. (Examine les kératoacanthomes, y compris leur relation avec le carcinome épidermoïde et leur classification)
Kirby, JS, Miller, CJ. « Chimiothérapie intralésionnelle pour le cancer de la peau non-mélanome : A practical review ». J Am Acad Dermatol. vol. 63. 2010. pp. 689-702. (Excellent résumé des données à ce jour pour les options non chirurgicales pour les kératoacanthomes)
Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. « Le spectre histologique des néoplasmes épithéliaux induits par le sorafénib ». J Am Acad Dermatol. vol. 61. 2009. pp. 522-7. (Décrit divers néoplasmes épithéliaux hyperplasiques qui ont évolué de façon proportionnelle à la dose avec le traitement au sorafénib)
Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. « Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib ». Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. pp. 413-415. (Nouvelle approche du traitement des kératoacanthomes avec un agent anti-récepteur du facteur de croissance épidermique. Il s’agit peut-être de la catégorie d’agents la mieux adaptée au traitement des kératoacanthomes multiples dans un avenir proche)
Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. « Carcinome basocellulaire et kératoacanthome chez les Hawaïens : un rapport d’incidence ». J Am Acad Dermatol Nov. vol. 29. 1993. pp. 780-2. (Rapporte l’incidence des kératoacanthomes chez les Hawaïens)
Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. « Solitary keratoacanthoma : a self healing proliferation that frequently becomes malignant ». Am J Dermatopathol. vol. 22. 2000. pp. 305-310. (Examine la relation entre les kératoacanthomes solitaires et les carcinomes spinocellulaires cratériformes dans une étude de 220 cas. Décrit la transformation maligne qui se produit dans les kératoacanthomes.)
Schwartz, RA. « Le kératoacanthome : une énigme clinico-pathologique ». Dermatol Surg. vol. 30. 2004. pp. 326-333. (Discute du potentiel malin des kératoacanthomes et de leur occurrence dans le syndrome de Muir-Torre)
Schwartz, RA. « Keratoacanthoma ». J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 1-19. (Décrit les différents types de kératoacanthomes et leur comportement clinique)
Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. « Keratoacanthoma centrifigum marginatum : réponse au 5-fluorouracil topique ». J Am Acad Dermatol. vol. 54. 2006. pp. S218-9. (Examine le kératoacanthome centrifuge marginé et décrit l’utilisation du 5-fluorouracile topique dans le traitement des kératoacanthomes.)