William J. Mayo (1861-1939) a déclaré que « le but de la médecine est de prévenir la maladie et de prolonger la vie ; l’idéal de la médecine est d’éliminer le besoin d’un médecin » (1). C’est pourquoi les médecins s’efforcent depuis près d’un siècle de trouver des interventions précoces qui permettraient de prévenir l’apparition des maladies, ou du moins d’en modifier le cours. De grandes avancées ont été réalisées dans plusieurs domaines de la médecine, comme la cardiologie et l’oncologie. En ce qui concerne la psychiatrie, bien qu’il y ait des raisons d’être optimiste, il reste encore un long chemin à parcourir (2).
Les difficultés concernant la prévention primaire et l’intervention en psychiatrie proviennent principalement de l’absence d’une étiologie claire. Par conséquent, la psychiatrie s’est davantage concentrée sur la prévention tertiaire, c’est-à-dire sur l’utilisation de thérapies visant à minimiser les conséquences d’une maladie cliniquement établie plutôt qu’à prévenir son apparition (3). Cependant, compte tenu de la forte prévalence des maladies mentales, de leur contribution significative à la charge mondiale de morbidité chez les jeunes et de leur impact considérable sur la santé publique, la mise en œuvre d’interventions précoces en psychiatrie devrait être considérée comme une priorité majeure.
Pour atteindre cet objectif, et puisque l’intervention précoce se concentre sur les facteurs de risque connus et les signes précoces de la maladie, il existe un intérêt croissant pour la compréhension de l’évolution précoce des conditions psychiatriques. Pour le trouble bipolaire, jusqu’à récemment, la plupart des informations concernant les manifestations précoces provenaient d’études rétrospectives et transversales, qui présentent un risque élevé de biais de rappel et ne permettent pas d’évaluer la temporalité. Pourtant, les données actuelles suggèrent que le trouble bipolaire est de nature progressive (4-6), ce qui étaye l’existence de phases plus légères de l’affection avant la présentation classique de la maladie. Cette nature progressive fait du trouble bipolaire un candidat idéal pour les stratégies d’intervention précoce, surtout si l’on considère que 50 à 70 % des personnes atteintes de trouble bipolaire commencent généralement à manifester des symptômes de l’humeur avant l’âge de 21 ans (7-12). Cela souligne la nécessité d’interventions précoces pour prévenir ou au moins retarder l’apparition de la maladie syndromique complète pendant l’enfance, ce qui est crucial pour éviter les impacts sur les tâches normales de développement et la détérioration psychosociale ou neurobiologique (13) et pour prévenir les complications futures, telles que le développement de comorbidités psychiatriques, l’altération du fonctionnement ou la mort prématurée par suicide (14).
Sachant que The American Journal of Psychiatry commémore sa 175e année de publication, nous considérons l’intervention précoce dans le trouble bipolaire comme l’un des sujets d’avant-garde en psychiatrie. Bien que les données basées sur ce concept soient limitées dans le domaine des psychoses, nous pensons que les recherches en cours et à venir dans ce domaine vont avoir un impact durable sur le domaine, car les soins de santé mentale se tournent de plus en plus vers la prévention (15). En fait, il y a plus de 20 ans, The American Journal of Psychiatry a publié l’un des premiers articles traitant du rôle des prodromes et des précurseurs dans la dépression majeure (16) ; 10 ans plus tard, la revue a publié le premier article proposant une intervention précoce pour prévenir l’abus de substances dans le premier épisode de trouble bipolaire (17) et un essai historique indiquant que le premier épisode de psychose pouvait être traité avec des doses d’antipsychotiques plus faibles que celles utilisées dans les psychoses à épisodes multiples (18). Par conséquent, dans cette revue, nous nous concentrerons sur les résultats obtenus dans les études longitudinales évaluant les variables considérées comme des prédicteurs de la conversion au trouble bipolaire ou de l’évolution de la maladie, menées auprès de descendants présentant un risque familial élevé de trouble bipolaire, de cohortes communautaires et de populations pédiatriques ayant reçu un diagnostic de trouble bipolaire. Enfin, les données disponibles sur les interventions psychologiques et pharmacologiques dans les premiers stades du trouble bipolaire seront abordées, ainsi que le point de vue des auteurs sur les orientations futures de la recherche sur cette question.
Identification des facteurs de risque et des symptômes prodromiques comme prédicteurs de l’apparition et de l’évolution du trouble bipolaire
L’identification des facteurs de risque ou des symptômes prodromiques définissant un stade à risque a des implications importantes en matière de traitement, car on prévoit que les stades précoces sont susceptibles de mieux répondre au traitement et peuvent donc nécessiter des interventions moins complexes (19, 20). En outre, les traitements psychiatriques ont probablement un impact plus bénéfique lorsqu’ils sont appliqués à un stade précoce de la maladie (21). Une question clé est que l’état à risque dans la plupart des troubles, y compris le trouble bipolaire, est pléomorphe et non spécifique et a le potentiel d’évoluer vers divers phénotypes formés ou vers l’absence de trouble.
Facteurs de risque environnementaux
Bien que le trouble bipolaire ait une charge génétique élevée (22), il est considéré comme une maladie multifactorielle qui est influencée par des facteurs environnementaux (23), dont certains pourraient être utilisés comme cibles de stratégies d’intervention précoce car ils peuvent être potentiellement modifiés (24). Les événements de la vie ont été proposés comme déclencheurs d’un futur trouble bipolaire (25), mais les résultats sont controversés. Alors que certaines études (26, 27) ont trouvé une association positive entre les événements de vie moyens et le risque de trouble de l’humeur, Wals et ses collègues (28) ont trouvé que les événements de vie stressants n’étaient pas liés à l’apparition d’épisodes d’humeur après ajustement pour les symptômes anxieux ou dépressifs antérieurs. Si l’on considère l’impact des événements de la vie sur la trajectoire de la maladie, l’abus sexuel au cours de la vie semble être lié à une évolution plus défavorable du trouble bipolaire (29-32). L’indignation récente de l’opinion publique à l’égard des abus sexuels commis dans les institutions pendant l’enfance et les campagnes menées pour y remédier dans de nombreux pays sont un exemple d’approche politique susceptible d’avoir un impact sur un risque critique (33). L’utilisation d’antidépresseurs chez les jeunes déprimés peut également constituer un facteur de risque (34), car les antidépresseurs pourraient induire des symptômes (hypo)maniaques (35).
L’abus de substances est une condition prévalente dans les troubles de l’humeur qui aggrave le pronostic de la maladie (36). De plus, sa présence a été liée à un risque accru de trouble bipolaire lors du suivi des patients cherchant de l’aide pour une dépression, une anxiété ou un trouble lié à la consommation de substances (37). Bien que certaines études aient trouvé une prévalence plus faible du trouble lié à la consommation de substances chez les patients présentant un premier épisode de manie par rapport aux patients présentant des épisodes multiples (38-40), cette constatation suggère qu’il faut envisager la prévention primaire d’une affection secondaire, en l’occurrence l’abus de substances chez les patients atteints de trouble bipolaire (40). Le trouble lié à la consommation de substances psychoactives peut être prédit par l’expérimentation de l’alcool au cours de la vie, le trouble oppositionnel avec provocation et le trouble panique au cours de la vie, les antécédents familiaux de trouble lié à la consommation de substances psychoactives ou la faible cohésion familiale (39) ; ces facteurs de risque présentent un effet cumulatif. La présence de caractéristiques mixtes semble également augmenter le risque de développer un trouble lié à la consommation de substances (17). Le tabagisme peut être associé à un risque accru de troubles psychiatriques allant de la dépression à la schizophrénie (41). Il est préoccupant de constater que même le tabagisme maternel peut augmenter le risque chez la progéniture (42, 43).
Facteurs de risque biologiques
Les antécédents familiaux de trouble bipolaire sont l’un des facteurs de risque les plus solides du trouble bipolaire (44) et constituent un seuil primaire des stratégies de prévention universelles à indiquées. Des études longitudinales menées chez des descendants de bipolaires ont révélé que l’âge d’apparition et le sous-type de trouble de l’humeur des probands influencent l’héritabilité et l’évolution du trouble bipolaire (38, 45, 46). Par exemple, ces études ont montré que la progéniture des probands de troubles bipolaires à début précoce présentait un risque accru de tout trouble bipolaire (45, 46) et que la non-réponse au lithium chez les parents était liée à un moins bon fonctionnement prémorbide, une évolution plus chronique et une prévalence plus élevée de troubles psychotiques chez leur progéniture (38).
Les facteurs neurodéveloppementaux sont étudiés comme marqueurs précoces potentiels de maladies mentales spécifiques. Une étude de cohorte prénatale a révélé que le retard de développement de l’enfant évalué par le test de dépistage du développement de Denver, qui mesure la motricité fine et globale, le langage et le développement personnel-social, était un prédicteur de manie ultérieure mais pas de dépression ou de psychose (47). Dans la même étude, la capacité cognitive prémorbide ne prédisait que la psychose (47). Cependant, certaines données indiquent que les enfants ayant les meilleurs résultats scolaires pourraient être les plus à risque de trouble bipolaire, tandis que ceux ayant les notes les plus faibles présentaient un risque modérément accru (48) (tableau 1).
| Caractéristique | Stade prodromique du trouble bipolaire | Stade prodromique de la psychose (145, 157) |
|---|---|---|
| Facteur de risque principal | Ancienneté familiale de trouble bipolaire à début précoce | Ancienneté familiale de psychose |
| Symptômes précoces | Troubles subjectifs du sommeil, anxiété, dépression | Troubles de l’attention, dépression, anxiété, avolition, difficultés sociales, désorganisation, troubles du sommeil |
| Symptômes proximaux | Symptômes (hypo)maniaques à seuil bas | Symptômes psychotiques à seuil bas |
| Profil neurodéveloppemental | Supérieur. ou faible fonctionnement cognitif prémorbide | Déficits de mémoire verbale et de vitesse de traitement |
aLes symptômes proximaux sont ceux qui apparaissent plus près de la conversion en épisode symptomatique complet.
TABLEAU 1. Principaux résultats préliminaires sur la bipolarité et la psychose Stade prodromique
Symptômes prodromiques
Les résultats des études longitudinales indiquent que la progéniture bipolaire a un risque plus élevé de développer un trouble bipolaire que la population générale (46, 49-51), mais ils présentent un risque égal de développer d’autres psychopathologies, comme le trouble dépressif majeur, les troubles anxieux ou les troubles psychotiques (28, 38, 44, 45, 52-54) (tableau 2). De même, les adolescents issus d’études de cohortes communautaires qui ont développé un trouble bipolaire présentaient également des taux significativement élevés de troubles anxieux comorbides et de troubles du comportement perturbateur (55).
| Auteurs | Suivi moyen.Up | N au départ (H/F) | Age moyen au départ (années) | Description de l’échantillon de la descendance | Objectifs principaux | Outils d’évaluation | Taux de conversion en BSD | Principaux résultats | Critères d’exclusion de la descendance | Limitations | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Étude de la descendance bipolaire de Pittsburgh | |||||||||||
| Axelson et al., 2015 (49) | 6, 8 ans | BO : 391 (200/191), CO : 248 (114/134) | BO : 11,9 (SD 3,7), CO : 11,8 (SD 3.6) | Petite-fille de patients atteints de BD I ou II | Etudier les différences diagnostiques entre BO et CO ; décrire la trajectoire développementale des épisodes d’humeur et identifier les précurseurs diagnostiques de BD à seuil complet chez BO | SCID, K-SADS-PL ; la (hypo)manie avec seuil a été diagnostiquée en utilisant les critères BDNOS de l’étude COBY, FH-RDC, l’échelle de Hollingshead (SES) | 9.2% | Il y avait une prévalence plus élevée de BSD et MDE dans le BO par rapport au CO. Presque tous les troubles non-médicaux de l’axe I étaient plus prévalents dans le BO que dans le CO. La manie/hypomanie était presque toujours précédée de troubles de l’humeur et de troubles non alimentaires. Des épisodes distincts de (hypo)manie sous le seuil étaient le facteur prédictif le plus fort de la progression vers la manie/hypomanie à plein seuil dans BO. | Retard mental | Les informations recueillies pour l’intervalle entre les évaluations étaient rétrospectives ; la plupart des descendants n’avaient pas atteint l’âge de risque d’apparition du BD lors de leur dernière évaluation ; faible taux de conversion ; seule une petite proportion des coparents biologiques a eu des entretiens de diagnostic direct. | |
| Levenson et al…, 2015 (56) | Non précisé | BO : 386 (190/196), CO : 301 (144/157) | BO : 11,4 (SD 3,6), CO : 11,0 (SD 3.5) | Petite-famille de patients atteints de BD I ou II | Evaluer les phénotypes de base du sommeil et du rythme circadien chez le BO et le CO ; évaluer si les phénotypes de base du sommeil et du rythme circadien chez le BO sont associés à une conversion future en BD | SCID, K-SADS-PL ; La (hypo)manie sous-seuil a été diagnostiquée en utilisant les critères BDNOS de l’étude COBY, PDS, stades de Tanner, échelle de Hollingshead (SES), SSHS | Non déclaré | La conversion au BSD parmi les BD était significativement prédite par les évaluations parentales et enfantines des réveils nocturnes fréquents de l’enfant, par les évaluations parentales d’un sommeil inadéquat et par le rapport de l’enfant sur le temps d’endormissement le week-end. | Déficit mental | Utilisation de mesures indirectes du sommeil et des phénotypes circadiens basées sur des questionnaires ; long délai moyen entre le SSHS de base et la conversion en BD ; faible taux de conversion ; nature transversale des analyses. | |
| Hafeman et al, 2016 (45) | Non précisé | BO : 359 (176/183), CO : 220 (99/121) | BO : 11,6 (écart-type 3,6), CO : 11,7 (écart-type 3.4) | Petits-enfants de patients atteints de BD I ou II | Evaluer les prédicteurs symptomatiques dimensionnels de la BSD nouvellement apparue chez les BO | FH-RDC, SCID, K-SADS-PL, CALS, CBCL, CADS, CHI, DBD, MFQ, SCARED, indice à quatre facteurs de Hollingshead (SES) ; une (hypo)manie avec un seuil inférieur a été diagnostiquée en utilisant les critères BDNOS de l’étude COBY | 14.7% | Les prédicteurs dimensionnels prospectifs les plus importants de nouveaux troubles BSD étaient les symptômes anxieux/dépressifs (base de référence), la labilité affective (base de référence et proximale), et les symptômes maniaques sous-seuil (proximale). Il y avait un risque accru de nouveaux troubles BSD avec un âge parental plus précoce au moment de l’apparition du trouble de l’humeur. | Déficience mentale | Visites de suivi tous les 2 ans ; faibles taux de conversion ; tous les descendants n’avaient pas atteint l’âge de risque d’apparition de la maladie bipolaire lors de leur dernière évaluation. | |
| Dutch Bipolar Offspring Study | |||||||||||
| Mesman et al…, 2013 (52) | 12 ans | BO : 108 (58/50) | BO : 16,5 (SD 2.00) | Petite-fille de parents atteints de BD I ou II et âgée de 12 à 21 ans | Fournir des données sur l’apparition et les trajectoires développementales des troubles de l’humeur et d’autres psychopathologies chez les BO | K-SADS-PL, SCID | 13% (3% BD I) | 72% des BO ont développé une psychopathologie. Chez 88% des descendants avec un BSD, l’épisode index était un EDM. Au total, 24 % de la progéniture avec un EDM a développé une BSD. Les troubles de l’humeur étaient souvent récurrents, avec des taux de comorbidité élevés, et ont commencé avant l’âge de 25 ans. | Enfants atteints d’une maladie ou d’un handicap physique grave ou ayant un QI inférieur à 70 | Petite taille de l’échantillon ; faible généralisation aux populations sans risque familial ; pas de groupe témoin ; pas de données sur les troubles ou les épisodes prépubertaires et du début de l’adolescence ; pas d’évaluation pour BDNOS. | |
| Mesman et al, 2017 (61) | 12 ans | BO : 107 (57/50) | BO : 16 (fourchette 12-21) | Petits-enfants de parents atteints de BD I ou II et âgés de 12 à 21 ans | Identifier les signes symptomatiques précoces de BD chez les BO ayant des antécédents de troubles de l’humeur (groupe tout trouble de l’humeur) ; explorer les signes symptomatiques précoces du développement d’un premier épisode d’humeur chez les BO sans antécédents de troubles de l’humeur (groupe sans trouble de l’humeur) | K-SADS-PL | 2.6% (BD II) dans le groupe sans trouble de l’humeur, 34% (BD I et II) dans le groupe tout trouble de l’humeur | Les symptômes maniaques sous-seuil étaient le prédicteur le plus fort de l’apparition de BD dans le groupe BO tout trouble de l’humeur. La symptomatologie dépressive sans seuil était associée à l’apparition du premier trouble de l’humeur. | Enfants souffrant d’une maladie ou d’un handicap physique grave ou ayant un QI inférieur à 70 | Petite taille de l’échantillon ; faible généralisation aux populations sans risque familial ; seuls les items de dépistage de base du K-SADS-PL ont été utilisés. | |
| Canadian Bipolar Offspring | |||||||||||
| Duffy et al, 2013 (54) | 6,23 ans | BO : 229 (93/136), CO : 86 (36/50) | BO : 16,35 (SD 5,34), CO : 14,71 (SD 2.26) | Parents ayant un seul parent avec un diagnostic de BD I ou II et aucune autre comorbidité psychiatrique majeure | Décrire l’incidence cumulative des troubles anxieux chez BO par rapport à CO ; identifier les prédicteurs des troubles anxieux chez BO ; déterminer l’association entre les troubles anxieux antérieurs et les troubles de l’humeur ultérieurs chez BO | K-SADS-PL, HARS, SCAS, échelle SES de Hollingshead, EAS, CECA.Q | 14% | L’incidence cumulée des troubles anxieux était plus élevée et survenait plus tôt chez BO par rapport à CO. Une forte émotivité et la timidité augmentaient le risque de troubles anxieux. Les troubles anxieux augmentaient le risque ajusté de troubles de l’humeur. | Non déclaré | Taux de conversion faible ; les troubles anxieux précédaient principalement le TDM ; certains BO étaient affectés d’un diagnostic de l’humeur avant de remplir la mesure du tempérament ; certains rejetons n’avaient pas franchi l’âge du risque d’apparition de la maladie bipolaire lors de leur dernière évaluation. | |
| Duffy et al, 2014 (38) | 6,29 ans | BO : 229 (92/137), CO : 86 (36/50) | BO : 16,35 (SD 5,34), CO : 14,71 (SD 2.25) | Parents ayant un seul parent avec un diagnostic de BD I ou II et aucune autre comorbidité psychiatrique majeure | Estimer le risque différentiel de psychopathologie à vie entre BO et CO ; comparer l’évolution clinique des troubles de l’humeur entre les sous-groupes de BO (définis par la réponse au lithium du parent) | K-SADS-PL, HARS, SCAS, échelle SES de Hollingshead, EAS, CECA.Q | 13,54% | L’incidence cumulative ajustée de BD était plus élevée chez BO que chez CO. Il n’y avait pas de différences dans le risque à vie de troubles de l’humeur entre les sous-groupes BO, sauf pour le trouble schizo-affectif (tous les cas sont survenus chez les BO de parents non répondeurs au lithium). | Non déclaré | Collecte de données rétrospective chez certains descendants ; difficile de masquer à l’affiliation familiale. | |
| Autres cohortes de descendants | |||||||||||
| Akiskal et al, 1985 (53) | 3 ans | BO : 68 (39/29) | Non déclaré | Individus ayant un parent ou un frère plus âgé atteint de BD I, âgés de moins de 24 ans à l’admission, et recherchant une attention clinique dans un délai d’environ 1 an après l’apparition des manifestations psychopathologiques | Prévoir l’évolution prospective des manifestations précoces chez les parents juvéniles référés d’adultes bipolaires connus | MCDQ, le schéma de l’Université de Washington | 57% | Les épisodes dépressifs aigus et les troubles dysthymiques-cyclothymiques sont les caractéristiques psychopathologiques les plus fréquentes chez le BO. Le début de la manie est survenu après l’âge de 13 ans. | Tout parent au premier degré atteint de schizophrénie | Aucun groupe témoin ; l’influence de l’âge au début de la maladie parentale et du type de maladie parentale n’a pas été évaluée. | |
| Carlson et al, 1993 (51) | 3 ans | BO : 125, CO : 108 | BO : 7-16 ans | Enfants de parents atteints de BD | Examiner la relation entre les troubles de l’attention et du comportement dans l’enfance et la BD ultérieure | Pupil Evaluation Inventory-Peers, ASSESS-Peers, DBRS- Enseignants, DBRS- Mère et Père, l’indice de distractibilité de la tâche d’empan numérique, SADS-L, SCID (DSM-III), Compétence sociale et professionnelle, GAS, cote de bipolarité, cote SUD | 4.8% | Dans l’enfance, les problèmes d’attention et de comportement légers à modérés étaient significativement plus fréquents chez les BO que chez les CO. Au début de l’âge adulte, moins de la moitié des BO étaient exempts de psychopathologie significative. | Non déclaré | Non déclaré | |
| Egeland et al, 2012 (50) | 16 ans | BO : 115, CO : 106 | Non précisé | BO de l’étude CARE à l’école maternelle ou à l’école (moins de 14 ans) | Pour identifier le modèle et la fréquence des symptômes/comportements prodromiques associés à l’apparition du BD I pendant l’enfance ou l’adolescence | CARE Interview instrument | 7.8% (BD I) | Taux de conversion plus élevé chez les BO. Les BO qui se sont convertis au BD I ont montré une fréquence plus élevée de sensibilité, de pleurs, d’hyperalertesse, d’anxiété/ inquiétude et de plaintes somatiques pendant les années préscolaires et de changements d’humeur et d’énergie, de diminution du sommeil et de peur pendant les années scolaires. | Petite taille de l’échantillon ; instrument d’entrevue non standard | ||
aBD=trouble bipolaire ; BDNOS=trouble bipolaire non autrement spécifié ; BO=géniture bipolaire ; TBS=trouble du spectre bipolaire ; CADS=échelle de dysrégulation affective de l’enfant ; CALS=échelle de stabilité affective de l’enfant ; CARE=évaluation de la recherche sur les enfants et les adolescents ; CBCL=liste de vérification du comportement de l’enfant ; CECA.Q=Childhood Experiences of Care and Abuse Questionnaire ; CHI=Children’s Hostility Inventory ; CO=control offspring ; COBY=Course and Outcome of Bipolar Youth ; DBD=Disruptive Behavioral Disorders Rating Scale ; DBRS=Devereux School Behavior Rating Scales ; EAS=Echelle de tempérament du jeune adolescent ; FH-RDC=Critères diagnostiques de recherche sur les antécédents familiaux ; GAS=Échelle d’évaluation globale ; HARS=Échelle d’évaluation de l’anxiété de Hamilton ; K-SADS-PL=Schéma des troubles affectifs et de la schizophrénie pour les enfants d’âge scolaire – Version actuelle et à vie ; MCDQ=Mood Clinic Data Questionnaire ; MDD=major depressive disorder ; MDE=major depressive episode ; MFQ=Mood and Feelings Questionnaire ; PDS=Petersen Pubertal Developmental Scale ; SADS-L=Schedule for Affective Disorders-Present and Lifetime ; SCARED=Screen for Child Anxiety Related Disorders ; SCAS=Spence Children’s Anxiety Rating Scale ; SCID=Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders ; SES=statut socio-économique ; SSHS=School Sleep Habits Survey ; SUD=substance use disorder ; UMD=unipolar mood disorder.
TABLEAU 2. Principales conclusions des études longitudinales évaluant les symptômes prodromiques dans la progéniture des patients atteints de troubles bipolaires
Comme il existe des preuves solides que l’épisode (hypo)maniaque index dans la progéniture bipolaire et les cohortes communautaires est fréquemment précédé par d’autres symptômes affectifs ou non affectifs (38, 49, 52, 55), des études longitudinales ont tenté de déterminer si l’un de ces états pouvait être considéré comme un symptôme précoce du trouble bipolaire et aider à prédire l’apparition future de ce trouble. Par exemple, dans la cohorte néerlandaise de descendants de bipolaires, 88 % des descendants qui ont développé un trouble du spectre bipolaire présentaient initialement un épisode dépressif, avec un délai moyen de conversion bipolaire de 5,1 ans (52) (tableau 2). Les problèmes subjectifs de sommeil peuvent également être liés au développement d’un trouble bipolaire (56) (tableau 2), mais des preuves supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions définitives. Le trouble anxieux de l’enfance a été décrit comme un symptôme prodromique des principaux troubles de l’humeur, mais il semble davantage lié à la dépression unipolaire qu’au trouble bipolaire (44, 54). Les troubles anxieux, à leur tour, semblent être prédits par les traits tempéramentaux de timidité et d’émotivité (54) (Tableau 2). En revanche, les symptômes (hypo)maniaques sous-seuil sont apparus comme un prédicteur clé du développement de l'(hypo)manie dans des cohortes communautaires (37, 57, 58), à haut risque (59) et de descendants de bipolaires (45, 49, 50, 60, 61) (Tableau 2), même après ajustement des facteurs de risque associés à la psychopathologie, tels que la morbidité psychiatrique parentale (49, 58). De plus, une plus grande intensité des symptômes hypomaniaques ou un âge d’apparition plus précoce sont associés à un risque accru d’évolution vers un trouble bipolaire I ou II chez les enfants et les adolescents répondant initialement aux critères opérationnalisés du trouble bipolaire non spécifié autrement (62, 63).
Certaines études se sont concentrées sur la valeur prédictive de plusieurs facteurs dimensionnels et pas seulement dans les prédicteurs catégoriels (45, 50, 61). Les données issues de la cohorte de jeunes Pittsburg Bipolar Offspring (45) montrent que les descendants de parents atteints de troubles bipolaires présentant des symptômes significatifs d’anxiété/dépression, de labilité affective et de symptômes maniaques subsyndromiques avaient un risque accru de développer des troubles du spectre bipolaire. Alors que la labilité affective et l’anxiété/dépression étaient élevées tout au long du suivi chez ceux qui développaient ultérieurement un trouble bipolaire, les symptômes maniaques augmentaient jusqu’au moment de la conversion. Les descendants présentant tous les facteurs de risque susmentionnés, et en particulier ceux dont les parents présentaient un trouble bipolaire précoce, avaient un risque de 49 % de développer un trouble bipolaire. De même, dans une cohorte Amish d’enfants bipolaires (50), les personnes qui ont été converties au trouble bipolaire présentaient une prévalence plus élevée de sensibilité, d’hyperalertude, d’anxiété et de plaintes somatiques pendant la période préscolaire et plus de fluctuations d’humeur et d’énergie, de larmoiement, de troubles du sommeil et de peur pendant les années scolaires. Cependant, une méta-analyse rapportant des données sur les symptômes prodromiques dans des échantillons d’enfants et d’adultes atteints de troubles bipolaires a souligné que même s’il existe des symptômes prodromiques fortement rapportés, le stade prodromique tend à différer entre les individus (64).
Comme le trouble bipolaire se présente généralement d’abord avec un épisode dépressif (65), des études longitudinales ont évalué la présence de symptômes prodromiques de la conversion de la dépression unipolaire en trouble bipolaire (Figure 1). Le principal résultat répliqué est la relation entre le diagnostic de dépression psychotique et le passage à l'(hypo)manie (66-69). Une méta-analyse récente a identifié des antécédents familiaux de trouble bipolaire, un âge plus précoce au début de la dépression et la présence de symptômes psychotiques comme étant les facteurs prédictifs les plus solides de la conversion de la dépression en trouble bipolaire (70). En se concentrant uniquement sur les patients diagnostiqués avec une dépression psychotique, il a été constaté que la conversion en trouble bipolaire est principalement liée à un âge précoce au moment de l’apparition (67, 68), à une déficience fonctionnelle (67), à des caractéristiques mixtes (69, 71) et à des symptômes hypomaniaques antérieurs (72).
FIGURE 1. Principaux facteurs de risque de conversion d’un trouble dépressif majeur en trouble bipolaire
En résumé, le trouble bipolaire parental, en particulier celui à début précoce (par exemple, <21 ans), est le facteur de risque unique le plus important pour développer un trouble bipolaire. De plus, si le jeune présente des symptômes maniaques subsyndromiques, qui constituent le facteur prodromique le plus constant, ainsi qu’une labilité ou une irritabilité de l’humeur, une anxiété et une dépression permanentes, il est plus probable qu’il développe un trouble bipolaire (figure 2). Cependant, l’apparition et la gravité de ces symptômes sont hétérogènes.
FIGURE 2. Facteurs de risque putatifs et symptômes prodromiques du trouble bipolaire
a Plusieurs facteurs de risque environnementaux du trouble bipolaire ont été proposés, tels que des événements de vie stressants, notamment des abus sexuels, l’utilisation d’antidépresseurs ou l’abus de substances comme la cocaïne ou l’alcool. Les facteurs de risque biologiques comprennent les antécédents familiaux de trouble bipolaire ou les facteurs neurodéveloppementaux tels que le retard de développement de l’enfant. Les antécédents familiaux de troubles bipolaires constituent l’un des facteurs de risque les plus importants de ces troubles, tandis que les abus sexuels sont systématiquement liés à une évolution plus défavorable de la maladie. Les symptômes prodromiques du trouble bipolaire peuvent être hétérogènes. Les facteurs dimensionnels prédictifs du trouble bipolaire comprennent les symptômes d’anxiété et de dépression, la labilité de l’humeur et la psychose ou les problèmes subjectifs de sommeil, mais le facteur prédictif le plus robuste est la présence de symptômes (hypo)maniaques sous le seuil. Les épisodes dépressifs à début précoce et/ou les symptômes psychotiques semblent également prédire la conversion en trouble bipolaire. L’interaction entre les facteurs de risque et les symptômes prodromiques peut conduire au trouble bipolaire, mais les mécanismes exacts restent inconnus.
Aider à la prédiction de l’apparition du trouble bipolaire par des outils de dépistage
Les facteurs prédictifs ci-dessus sont basés sur des études portant sur des groupes dans leur ensemble, mais ils ne renseignent pas sur le risque individuel de développer un trouble bipolaire. De plus, les symptômes prodromiques sont hétérogènes, ce qui nécessite l’évaluation de chaque risque individuel (64). En s’appuyant sur les connaissances accumulées sur les symptômes prodromiques du trouble bipolaire, les chercheurs se sont efforcés de concevoir des tests et des critères de dépistage fiables qui pourraient aider à prédire la conversion au trouble bipolaire. Cependant, il manque encore des échelles cliniques fiables pour évaluer les symptômes prodromiques. À ce jour, la valeur prédictive de quatre échelles cliniques a été testée dans le cadre d’études longitudinales : le General Behavior Inventory, une mesure d’auto-évaluation utile pour distinguer les troubles de l’humeur et du comportement ; la Child Behavior Checklist-Pediatric Bipolar Disorder, un profil composé d’agressivité grave, d’inattention et d’instabilité de l’humeur ; l’Hypomanic Personality Scale ; et l’Hypomania Checklist-32 Revised scale (73-78). Des scores plus élevés sur l’échelle de dépression du General Behavior Inventory (74), des scores plus élevés sur l’échelle de personnalité hypomaniaque (75, 76), et des symptômes hypomaniaques positifs sous le seuil identifiés par la Hypomania Checklist-32 (77) étaient liés à un risque accru de trouble de l’humeur futur chez les descendants bipolaires. À son tour, la Child Behavior Checklist-Bipolar semble utile pour prédire la psychopathologie comorbide et altérante plutôt qu’un diagnostic spécifique du DSM-IV (73, 78). Il convient de mentionner que la plupart des participants ne présentant pas le phénotype Child Behavior Checklist-Bipolar n’ont pas manifesté de trouble bipolaire, de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH), de trouble de la personnalité de type B ou de multiples comorbidités psychiatriques lors de l’évaluation de suivi chez le jeune adulte (valeurs prédictives négatives de 86 % à 95 %) (78). Une version abrégée de l’Inventaire du comportement général, le Seven Up Seven Down, a également été proposée, mais elle n’a pas réussi à prédire l’apparition d’un trouble bipolaire (79).
Néanmoins, la combinaison d’auto-évaluations et d’entretiens cliniques semi-structurés pourrait constituer une approche plus précise pour la prise de décision clinique que l’utilisation d’une seule échelle. De plus, l’évaluation des symptômes maniaques subsyndromiques nécessite des professionnels qualifiés, car les symptômes subsyndromiques sont difficiles à déterminer lorsqu’on évalue des enfants ou si des troubles comorbides sont présents. En ce qui concerne les mesures d’auto-évaluation, de nombreuses discussions ont eu lieu sur l’informateur idéal (c’est-à-dire les parents, la progéniture ou les deux), parents, progéniture, ou les deux), mais les résultats montrent systématiquement la plus grande validité du rapport des parents, que le parent ait ou non un diagnostic de trouble de l’humeur – une raison étant que le degré de conscience de ses propres symptômes peut influencer l’autodéclaration des jeunes (80).
En plus de ces tests de dépistage proposés, il existe un ensemble de critères de risque très élevé pour le trouble bipolaire : les critères bipolaires à risque développés par Bechdolf et al. (81). Ils comprennent des critères généraux, comme le fait d’être dans la tranche d’âge maximale pour l’apparition du trouble, ainsi que des données cliniques et comportementales infraliminaires et un risque génétique. Dans un échantillon de jeunes cherchant de l’aide, les individus répondant aux critères de bipolarité à risque passaient significativement plus souvent à un premier épisode (hypo)maniaque que le groupe dont le dépistage était négatif pour ces critères (81). Cependant, d’importantes caractéristiques potentiellement différenciatrices, comme la signature bipolaire de Mitchell, comprenant des caractéristiques telles que la mélancolie à retardement psychomoteur et la dépression atypique, ne sont pas explorées dans de nombreux indices de risque (82). Les critères de l’inventaire de la phase précoce des troubles bipolaires (83) et l’échelle des symptômes du prodrome bipolaire, basée sur les critères du syndrome de risque de manie (84), sont des outils de dépistage prometteurs, mais ils doivent encore être testés prospectivement.
Similaire aux calculateurs de risque existants en médecine, l’étude Pittsburgh Bipolar Offspring Study a développé un calculateur de risque pour prédire le risque à 5 ans de développer un trouble bipolaire chez les descendants de parents atteints de troubles bipolaires (85). En incluant des mesures dimensionnelles de la manie, de la dépression, de l’anxiété et de la labilité de l’humeur, le fonctionnement psychosocial et l’ancienneté du trouble de l’humeur chez les parents, le modèle a prédit l’apparition d’un trouble bipolaire avec une aire sous la courbe de 0,76. S’il est reproduit, à l’avenir, le calculateur de risque sera utile pour le développement de traitements préventifs ainsi que pour les études biologiques.
Aide à la prédiction de l’apparition du trouble bipolaire grâce aux biomarqueurs
Les biomarqueurs biologiques et comportementaux sont prometteurs en tant qu’outils objectifs et utiles pour identifier les patients présentant un risque plus élevé de développer un trouble bipolaire (86). Bien que les biomarqueurs et la stadification n’aient pas encore eu d’impact sur les systèmes de classification officiels des troubles mentaux, c’est un objectif déclaré de la série DSM (87).
Biomarqueurs en neuroimagerie
Dans un échantillon de 98 jeunes individus non affectés à haut risque familial de trouble bipolaire et 58 sujets témoins sains, la présence d’une activation accrue maintenue de l’insula pendant une tâche impliquant le traitement exécutif et du langage pourrait différencier les individus à haut risque de trouble bipolaire qui développent plus tard une dépression des sujets témoins sains et de ceux à haut risque familial qui n’ont pas développé de trouble psychiatrique (88). Mourão-Miranda et al. (89) ont montré que la combinaison de techniques d’apprentissage automatique et de données d’IRM fonctionnelle collectées au cours d’une tâche d’étiquetage du sexe d’un visage émotionnel pouvait non seulement distinguer les adolescents témoins des enfants bipolaires, mais aussi être utile pour prédire quels adolescents à risque finiraient par développer des troubles psychiatriques. En ce qui concerne les différences entre la progéniture de parents atteints de schizophrénie et la progéniture de parents atteints de troubles bipolaires, Sugranyes et al. (90) ont constaté, par des mesures répétées de neuro-imagerie, que la progéniture de schizophrènes présentait des réductions transversales de surface sur le lobe occipital par rapport à la progéniture bipolaire et aux sujets témoins de la communauté.
Biomarqueurs périphériques
La positivité des anticorps anti-peroxydase antithyroïdienne (91), les niveaux de cortisol salivaire (92) et les concentrations de métabolites cérébraux mesurés par spectroscopie de résonance magnétique protonique (93) n’ont pas pu différencier la progéniture à haut risque de la progéniture témoin ou prédire la conversion en trouble bipolaire. Cependant, les résultats préliminaires de l’étude néerlandaise sur la progéniture bipolaire indiquent que les monocytes d’une grande partie des patients bipolaires et de leur progéniture, en particulier ceux qui développent ultérieurement un trouble de l’humeur, expriment de manière aberrante les ARN messagers de gènes inflammatoires, de trafic, de survie et de la voie de la protéine kinase activée par l’agent mitogène, par rapport aux sujets témoins sains (94). Cet état neuro-immunitaire aberrant chez les descendants de bipolaires s’est avéré indépendant des troubles de l’humeur au cours de la vie ou à venir ; il pourrait donc révéler une vulnérabilité aux troubles de l’humeur plutôt que d’être un prédicteur direct (95, 96). Dans une étude prospective de la population générale du Royaume-Uni sur l’enfance, des niveaux plus élevés du marqueur inflammatoire systémique IL-6 dans l’enfance ont été associés à des symptômes hypomaniaques au début de l’âge adulte, même après ajustement des variables sociodémographiques, des problèmes psychologiques et comportementaux passés, de l’indice de masse corporelle et de la dépression postnatale maternelle (97).
Néanmoins, la plupart des altérations identifiées dans le sang périphérique des populations à ultra-haut risque sont partagées entre différents troubles psychiatriques, permettant potentiellement de prédire l’apparition d’un trouble bipolaire, d’une dépression ou d’une schizophrénie, mais à elles seules, elles ne sont pas en mesure de prédire de manière fiable la survenue d’un trouble bipolaire par rapport à un autre trouble. Une étude a proposé un panel de biomarqueurs sanguins pour diagnostiquer le trouble bipolaire, en utilisant plusieurs biomarqueurs différents. Ce panel, composé principalement de biomarqueurs liés au système immunitaire, a permis de distinguer le trouble bipolaire récemment diagnostiqué (moins de 30 jours) de la schizophrénie récemment diagnostiquée et des sujets témoins sains (60). Cela suggère qu’un seul biomarqueur sanguin ne sera probablement pas utile pour établir un diagnostic, mais qu’un composite de plusieurs biomarqueurs, et probablement d’autres sources d’information, sera nécessaire pour obtenir des propriétés diagnostiques suffisantes pour une utilité clinique.
Biomarqueurs comportementaux
Un nouveau biomarqueur émergent sous la forme d’une évaluation écologique momentanée découle de la capacité à suivre les données comportementales par le biais de dispositifs mobiles (98, 99). Par conséquent, les big data, telles que la géolocalisation, l’activité, l’utilisation d’Internet, les appels et les paiements, peuvent être analysées et fournir des algorithmes qui pourraient être utilisés par des techniques d’apprentissage automatique (100) comme sources de surveillance des risques et donc d’interventions personnalisées précoces (101).
Exploration des stratégies de traitement précoce dans le trouble bipolaire
Le principe sous-jacent du diagnostic précoce est de mettre en œuvre un traitement précoce afin de prévenir ou de retarder la progression vers des stades plus avancés de la maladie associés à un plus grand handicap (102). Cependant, les interventions préventives chez les personnes à risque soulèvent des questions éthiques cruciales. Les avantages potentiels doivent être mis en balance avec les risques des interventions préventives. Les considérations clés incluent la connaissance, l’autonomie et le droit de choisir de l’individu, idéalement dans un environnement de traitement sans stigmatisation (103).
Les interventions psychothérapeutiques efficaces, généralement mieux reçues par les patients et avec un profil bénéfices-risques plus favorable, peuvent être une première étape intéressante dans l’intervention précoce, bien que leur efficacité à ces stades précoces doive être déterminée (83). L’analyse post hoc de nombreuses interventions psychosociales pour le trouble bipolaire suggère une plus grande efficacité si elles sont utilisées plus tôt dans l’évolution de la maladie (104). Les programmes de psychoéducation se sont avérés efficaces pour prévenir les rechutes chez les patients atteints d’un trouble bipolaire établi et pourraient être plus utiles à un stade précoce de la maladie (105, 106), mais ils n’ont pas été évalués dans les populations à risque ou dans le trouble bipolaire pédiatrique. Par conséquent, la psychoéducation de groupe peut être particulièrement indiquée chez les patients dont le diagnostic de trouble bipolaire est établi mais qui présentent un nombre limité de récidives (107). La thérapie centrée sur la famille, qui combine des séances de psychoéducation et une formation aux techniques de communication et de résolution de problèmes, est la seule intervention psychologique testée dans ces populations. Les résultats de cette thérapie sont encore controversés, bien qu’ils suggèrent qu’elle est liée à une plus grande stabilité affective et à des symptômes plus légers au cours du suivi (108, 109) lorsqu’elle est évaluée chez des jeunes présentant un risque familial élevé de trouble bipolaire et un diagnostic de trouble bipolaire non spécifié autrement, de trouble dépressif majeur ou de trouble cyclothymique, ou chez des adolescents présentant un trouble bipolaire I ou II. D’autres interventions, telles que la psychothérapie psychoéducative multifamiliale (110) ou la thérapie des rythmes interpersonnels et sociaux (111), ont montré des résultats préliminaires mais prometteurs dans la réduction des taux de conversion et de la gravité des symptômes chez les adolescents à haut risque ayant une histoire familiale positive de trouble bipolaire. Les psychothérapies ne sont pas exemptes d’effets secondaires (112) ; aux premiers stades, lorsque le diagnostic n’est pas établi, il convient d’éviter de mettre l’accent sur les diagnostics et il est plus utile de cibler les symptômes identifiés et les stratégies utiles (113). Un certain nombre d’interventions psychosociales en ligne qui sont de plus en plus disponibles ont des données provisoires concernant leur efficacité (114, 115).
Le choix de traitements pharmacologiques préventifs chez les personnes à risque est particulièrement complexe. Au stade à risque, nous pouvons traiter une population qui pourrait ne pas se transformer en trouble bipolaire, et le traitement des symptômes prodromiques ou des conditions comorbides peut impliquer des médicaments avec un risque potentiel de précipiter un épisode maniaque, comme les psychostimulants ou notamment les antidépresseurs. Par conséquent, même si l’on sait que certains traitements pharmacologiques, comme le lithium, sont plus efficaces lorsqu’ils sont instaurés tôt dans l’évolution de la maladie (116), la tolérance à long et à court terme de chaque traitement et son potentiel de prévention du trouble bipolaire doivent être soigneusement évalués par rapport au risque individuel de développer un trouble bipolaire. Certaines études pilotes ont évalué les propriétés protectrices du valproate de sodium et de la quétiapine contre l’apparition de la manie, avec des résultats mitigés (117-119). De plus, le traitement par des stabilisateurs de l’humeur ou des antipsychotiques a des effets indésirables connus à court et à long terme (120), de sorte que leur utilisation comme traitement de première intention chez les jeunes à risque pourrait ne pas être recommandable (121). Par exemple, le valproate de sodium a été associé à des anomalies reproductives et endocriniennes et doit être utilisé avec prudence chez les femmes en âge de procréer (122, 123). Un autre scénario se présente lorsqu’il s’agit de jeunes atteints de troubles bipolaires non spécifiés autrement. Ces jeunes présentent autant de déficiences psychosociales, autant de troubles comorbides et autant de risques de suicide et d’abus de substances que ceux atteints de trouble bipolaire I, et ils ont un risque élevé de se transformer en trouble bipolaire I ou II (62, 124). Ainsi, jusqu’à ce que d’autres recherches soient disponibles, nous recommandons de les traiter avec les traitements psychologiques et pharmacologiques existants pour les jeunes atteints de trouble bipolaire, en fonction de facteurs tels que l’impact des symptômes sur le fonctionnement et le bien-être du jeune et le risque individuel de conversion vers un trouble bipolaire I ou II.
Considérant la faisabilité de l’utilisation de suppléments nutritionnels pour la prévention primaire et le lien rapporté entre la carence en folates ou les acides gras oméga-3 et les symptômes de l’humeur, ces composés ont été proposés comme traitement possible dans les échantillons à risque (121, 125). Cependant, dans le cadre d’un essai contrôlé par placebo en double aveugle et en groupe parallèle, Sharpley et al. (125) n’ont trouvé aucun impact de la supplémentation en acide folique sur l’incidence des troubles de l’humeur dans un échantillon de jeunes présentant un risque familial accru de troubles de l’humeur. Une analyse post hoc a toutefois suggéré que l’acide folique pourrait contribuer à retarder le moment de l’apparition des troubles de l’humeur (125). Une étude récente a rapporté que les acides gras oméga-3 n’ont pas réussi à prévenir la conversion d’un état mental à risque en une psychose seuil (126), mais les résultats sont limités par le faible taux de conversion dans le groupe placebo. L’efficacité des acides gras oméga-3 dans les populations à haut risque doit donc être étudiée plus avant (127). Les stratégies anti-inflammatoires telles que l’aspirine ont démontré leur potentiel à réduire le risque de dépression dans les études épidémiologiques. L’aspirine est actuellement étudiée en tant que stratégie potentielle de prévention de la dépression dans le cadre d’un très vaste essai clinique portant sur plus de 19 000 personnes (128). Par conséquent, l’examen des effets protecteurs potentiels des suppléments nutritionnels et pharmacologiques tolérables reste un axe de recherche prometteur (121). Des traitements potentiels pour le dysfonctionnement cognitif (améliorateurs cognitifs) pourraient voir le jour dans un avenir proche et poser de nouvelles questions éthiques quant à savoir quand et chez qui les utiliser (129).
En ce qui concerne les prédicteurs de la réponse au traitement, il n’y a pas encore de résultats solides (130, 131), mais les résultats rapportés suggèrent un certain nombre de régions qui méritent une étude plus approfondie, comme le gène codant pour une sous-unité du récepteur ionotrope du glutamate, GluR2/GLURB (131). Une étude récente à l’échelle du génome menée par le Consortium international sur la génétique du lithium auprès de 2 563 patients a révélé un locus unique de quatre polymorphismes mononucléotidiques liés sur le chromosome 21 qui répondait aux critères de signification à l’échelle du génome pour l’association avec la réponse au lithium (132). De plus, dans une étude prospective indépendante portant sur 73 patients traités par lithium en monothérapie pendant une période allant jusqu’à 2 ans, le fait de porter les allèles associés à la réponse était associé à un taux de rechute significativement plus faible (132). La pharmacogénétique des voies pharmacodynamiques, telles que les enzymes P450 et les polymorphismes de la barrière hémato-encéphalique, est en cours d’exploration en tant que prédicteur de la réponse aux antidépresseurs (133), mais pas encore pour les stabilisateurs de l’humeur. Cependant, les limites de sensibilité et de spécificité signifient que ces résultats génétiques ne sont pas encore assez robustes pour guider les décisions de traitement.
Résumé et orientations futures
Les résultats de cette revue soutiennent la notion d’un état prodromique et d’une évolution progressive dans le trouble bipolaire. Cette évolution dynamique s’inscrit dans le modèle de stades cliniques proposé par plusieurs auteurs (14, 134-137), qui suppose que les maladies progressent d’un stade à risque à un stade tardif et résistant.
Une histoire familiale positive de trouble bipolaire, en particulier si les parents présentent un trouble bipolaire à début précoce, est le facteur de risque le plus significatif de développer un trouble du spectre bipolaire. En ce qui concerne les symptômes prodromiques, le résultat le plus robuste est que les symptômes (hypo)maniaques sous le seuil sont le facteur prédictif le plus fort de la conversion bipolaire, tant dans les études axées sur la progéniture bipolaire que chez les jeunes de la communauté. Par conséquent, cela se traduit par la nécessité de dépister les symptômes maniaques atténués lors de l’évaluation des jeunes patients cherchant de l’aide pour une labilité de l’humeur, une anxiété, une dépression ou des troubles du comportement, en particulier chez les descendants de bipolaires (138). De plus, des résultats préliminaires indiquent que la progéniture bipolaire présentant un état inflammatoire aberrant ou des changements dans le volume ou l’activité de l’amygdale peut être plus vulnérable au développement d’un trouble de l’humeur, ce qui suggère un rôle potentiel pour ces altérations en tant que biomarqueurs putatifs pour la prédiction de la maladie chez les individus à risque génétique (121, 139).
Cependant, même s’il existe un ensemble émergent prometteur de symptômes prodromiques putatifs, de biomarqueurs et de facteurs de risque environnementaux, les possibles associations additives ou synergiques entre tous ces facteurs restent un mystère (121). Par conséquent, d’autres études sont nécessaires pour dresser un tableau clair des états bipolaires à haut risque qui puisse aider les cliniciens à différencier les personnes véritablement à risque des personnes présentant des états bénins et autolimités (140, 141). De plus, les symptômes prodromiques étant très hétérogènes et particuliers à chaque individu, une évaluation individualisée du risque est nécessaire. Les nouvelles techniques bioinformatiques, telles que les approches d’apprentissage automatique, constituent un allié précieux dans le domaine de l’intervention précoce pour surmonter ces limitations (142, 143).
L’intervention précoce est un terrain idéal pour de nouveaux essais cliniques randomisés à la recherche de la stratégie de traitement la plus efficace pour les stades précoces. Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pour les jeunes symptomatiques qui ne remplissent pas les critères diagnostiques du trouble bipolaire non spécifié autrement, mais qui présentent un risque très élevé de développer un trouble bipolaire parce que l’un de leurs parents, ou les deux, ont reçu un diagnostic de trouble bipolaire, en particulier de trouble bipolaire à début précoce. Étant donné que ces enfants présentent déjà une psychopathologie sous la forme de symptômes de dépression, d’anxiété, de labilité de l’humeur ou de manie subsyndromique, ils ont besoin des traitements existants pour cibler ces symptômes – soit la pharmacothérapie, soit les thérapies psychologiques telles que les thérapies cognitives et comportementales, la thérapie axée sur la famille, les programmes d’entraide ou les premiers soins en santé mentale. Ce que nous ne savons pas encore, c’est si ces traitements permettent également de prévenir l’apparition du trouble bipolaire. Ainsi, la nécessité de réaliser des études pour prévenir ou au moins retarder l’apparition du trouble bipolaire devrait être considérée comme une priorité en psychiatrie, en particulier dans les pays où la prévalence du trouble bipolaire pédiatrique est plus élevée (144). En outre, comme l’ont souligné Lambert et al. (145), une fois que la thérapie la plus efficace est identifiée, des efforts supplémentaires doivent être faits pour s’assurer que les populations à risque ont accès à ces interventions. Il peut être préférable d’offrir des soins spécialisés dans les services cliniques de santé mentale pour les jeunes plutôt que des soins ambulatoires standard, car les preuves suggèrent que le traitement spécialisé est plus efficace sur le plan clinique et plus rentable (146, 147). L’augmentation très progressive de la posologie et l’utilisation prudente de la pharmacothérapie, potentiellement augmentée par la pharmacogénétique si des données positives émergent, peuvent aider au choix du traitement lorsque le traitement pharmacologique devient nécessaire. Au cours des premiers stades, la prévention des effets secondaires potentiels est primordiale, car une première expérience indésirable fait naître des croyances sur les médicaments et influence fortement l’adhésion et l’engagement futurs (148). Dans le cas du trouble bipolaire, il semble que les facteurs critiques de l’issue de la maladie, tels que les troubles cognitifs, soient fortement influencés par l’évolution de la maladie et la morbidité (149, 150). Par conséquent, la mise en œuvre précoce de stratégies de prévention appropriées en fonction du stade de la maladie et du phénotype clinique peut déjà contribuer à prévenir la déficience fonctionnelle. Pour les stades très précoces, la promotion et l’amélioration de la réserve cognitive peuvent être une solution (151-154).
Les stratégies d’intervention précoce dans le trouble bipolaire sont confrontées au manque de spécificité des symptômes prodromiques, car les preuves émergeant des études réalisées dans des populations à très haut risque de psychose indiquent qu’il pourrait y avoir un syndrome de risque commun pour diverses maladies psychiatriques majeures avant le développement de symptômes complets plus caractéristiques d’une maladie particulière (141). Fernandes et Berk (142) ont émis l’hypothèse que cela pourrait également être vrai pour les biomarqueurs, les biomarqueurs utiles pour la mise en scène étant communs à différents troubles psychiatriques. En effet, bon nombre des biomarqueurs trouvés dans les populations à risque pour le trouble bipolaire sont prédictifs de troubles psychiatriques majeurs en général et sont communs à des troubles médicaux non transmissibles couramment comorbides, tels que le diabète et les troubles cardiovasculaires. Cela soulève la question de savoir s’il ne faudrait pas privilégier des interventions plus générales visant à améliorer les stratégies de gestion du stress ou à réduire l’état pro-inflammatoire identifié chez les personnes à risque. Les résultats concernant le développement neurologique indiquent toutefois qu’il pourrait y avoir des différences potentielles subtiles entre certaines maladies psychiatriques dès les premiers stades (155). Quoi qu’il en soit, cela souligne l’urgence de réaliser des études pour vérifier si une intervention précoce donnée contribuerait à réduire la vulnérabilité aux maladies psychiatriques en général et pas seulement au trouble bipolaire, car les descendants de bipolaires présentent un risque élevé de développer un large éventail de maladies psychiatriques. Comme mentionné précédemment, tester le potentiel de protection de diverses interventions psychologiques telles que les thérapies cognitives et comportementales, les thérapies axées sur la famille, les programmes d’auto-assistance ou les premiers secours en matière de santé mentale, ou de composés tels que les acides gras oméga-3, la N-acétylcystéine ou la minocycline, pourrait constituer un axe de recherche réalisable. Les modifications du mode de vie, telles que l’arrêt du tabac, l’encouragement à l’activité physique et une alimentation saine, sont indiquées dans tout le spectre psychiatrique, ainsi que dans les troubles médicaux généralement comorbides (156).
Dans l’ensemble, cette revue soutient l’idée de l’existence d’un état à risque dans le trouble bipolaire, posant ainsi les bases pour donner vie à une intervention précoce. Cependant, nous ne pouvons nier que des efforts supplémentaires sont nécessaires pour avancer sur le chemin difficile de la prévention primaire. Étant donné que les troubles psychiatriques et les troubles médicaux généralement comorbides partagent des déterminants de risque et des voies biologiques communes, un cadre commun pour la prévention et le contrôle des maladies est justifié. Une approche interdisciplinaire et multicible est essentielle pour une mise en œuvre à grande échelle dans des contextes réels (156). La nécessité de nouvelles études prospectives avec un échantillon plus important et des critères de recrutement et des outils d’évaluation standardisés est incontestable. Ces études devraient évaluer la validité des facteurs prédictifs proposés afin de mieux déterminer quelles personnes présentent le plus grand risque de conversion et sont donc plus susceptibles de bénéficier d’interventions précoces. D’autres études sur les interventions psychologiques et pharmacologiques précoces, seules ou combinées, sont également justifiées.
En conclusion, considérant que l’apparition du trouble bipolaire survient généralement à l’adolescence – une période de développement personnel, social et professionnel souvent tronquée par la maladie – l’introduction d’interventions précoces en psychiatrie est impérative. Au moment où The American Journal of Psychiatry commémorera sa 200e année de publication, nous avons hâte de voir que l’intervention précoce en psychiatrie a été intégrée dans la pratique clinique courante.
Le Le Dr. Vieta a reçu le soutien de l’Instituto de Salud Carlos III, ministère de l’Économie et de la Compétitivité de l’Espagne (PI 12/00912), intégré dans le Plan Nacional de I+D+I et cofinancé par ISCIII-Subdirección General de Evaluación et Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) ; Centro para la Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Secretaria d’Universitats i Recerca del Departament d’Economia i Coneixement (2014_SGR_398), Septième programme-cadre européen (ENBREC), et le Stanley Medical Research Institute. Le Dr Grande est soutenu par l’Instituto de Salud Carlos III, le ministère espagnol de l’Économie et de la Compétitivité (contrat Juan Rodés) (JR15/00012) et une subvention (PI16/00187) intégrée au Plan Nacional de I+D+I et cofinancée par ISCIII-Subdirección General de Evaluación et FEDER. Le Dr Carvalho est soutenu par une bourse de recherche du Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq ; Brésil). Le Dr Fernandes est soutenu par une bourse postdoctorale de l’Université Deakin, en Australie, et par une bourse de recherche MCTI/CNPQ/Universal 14/2014461833/2014-0 du CNPq, au Brésil. Le Dr Berk est soutenu par une bourse de recherche principale senior du National Health and Medical Research Council (NHMRC) (subvention 1059660).
Dr. Vieta a reçu des subventions et des honoraires de AstraZeneca, Ferrer, Forest Research Institute, Gedeon Richter, GlaxoSmithKline, Janssen, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Sanofi-Aventis, Sunovion, et Takeda ainsi que du CIBERSAM, Grups Consolidats de Recerca 2014 (SGR 398), le septième programme-cadre européen (ENBREC), et le Stanley Medical Research Institute. Le Dr Grande a été consultant pour Ferrer et a été conférencier pour Ferrer et Janssen-Cilag. Dr. Berk a reçu des subventions/un soutien à la recherche de la Stanley Medical Research Foundation, de la CAM, du NHMRC, de la subvention 1059660 du NHMRC Senior Principal Research Fellowship, du Cooperative Research Centre, de la Simons Autism Foundation, du Cancer Council of Victoria, du Rotary Health, du Meat and Livestock Board, de Woolworths, de BeyondBlue, de la Geelong Medical Research Foundation, de Bristol-Myers Squibb, d’Eli Lilly, de GlaxoSmithKline, d’Organon, de Novartis, de Mayne Pharma et de Servier ; a été conférencier pour AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay et Wyeth ; a été consultant pour AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Bioadvantex, Merck, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Janssen-Cilag et Servier ; et est co-inventeur de deux brevets provisoires concernant l’utilisation de la NAC et de composés apparentés pour des indications psychiatriques, qui, bien qu’attribués au Mental Health Research Institute, pourraient donner lieu à une rémunération personnelle en cas de commercialisation. Le Dr Birmaher a reçu un soutien à la recherche du NIMH et des redevances de Random House, Lippincott Williams & Wilkins, et UpToDate. Dr. Tohen a été consultant pour AstraZeneca, Abbott, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Otsuka, Roche, Lundbeck, Elan, Allergan, Alkermes, Merck, Minerva, Neuroscience, Pamlab, Alexza, Forest, Teva, Sunovion, Gedeon Richter et Wyeth ; il a été employé à plein temps chez Eli Lilly (1997-2008) ; et son conjoint est un ancien employé de Lilly (1998-2013). Le Dr Suppes a reçu des subventions du NIMH, du VA Cooperative Studies Program, de Pathway Genomics, du Stanley Medical Research Institute, d’Elan Pharma International et de Sunovion ; des honoraires de consultant de Lundbeck, Sunovion et Merck ; des CME et des honoraires de Medscape Education, Global Medical Education et CMEology ; des redevances de Jones and Bartlett et UpToDate ; et des remboursements de frais de voyage de Lundbeck, Sunovion et Merck. Les autres auteurs ne signalent aucune relation financière avec des intérêts commerciaux.
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