Hypothyroïdie médicamenteuse

En bref

La glande thyroïde produit deux hormones apparentées, la thyroxine (T4) et la triiodothyronine (T3), qui jouent un rôle essentiel dans l’homéostasie thermogénique et métabolique. La T3 et la T4 sont normalement synthétisées et libérées en réponse à un signal combiné hypothalamo-hypophysaire médié par la thyréostimuline (TSH) de l’hypophyse et la thyrotropine de l’hypothalamus. Il existe une rétroaction négative de la concentration d’hormones thyroïdiennes, principalement la T3, à la production de TSH, ce qui fait que les concentrations de T4 totale, T3 totale, T4 libre et T3 libre évoluent en opposition à la concentration de TSH.

L’hypothyroïdie est une condition dans laquelle la glande thyroïde est fonctionnellement inadéquate. Les causes de l’hypothyroïdie comprennent les troubles auto-immuns, tels que la thyroïdite de Hashimoto, la thyroïdite atrophique et la thyroïdite post-partum ; la carence en iode, la cause la plus fréquente de l’hypothyroïdie dans les régions sous-développées ; les anomalies congénitales ; les médicaments ou traitements pouvant entraîner une hypothyroïdie ; l’hypothyroïdie centrale dans laquelle la thyroïde n’est pas stimulée par l’hypophyse ou l’hypothalamus ; et les processus d’infiltration qui endommagent la thyroïde, l’hypophyse ou l’hypothalamus. Ces différentes causes d’hypothyroïdie sont souvent liées entre elles. Habituellement, la cause exacte de l’hypothyroïdie ne peut être déterminée de façon définitive.

L’hypothyroïdie d’origine médicamenteuse est une glande thyroïde sous-active causée par certains médicaments. Les médicaments qui peuvent provoquer une hypothyroïdie peuvent être des médicaments normalement utilisés pour traiter l’hyperthyroïdie ou qui sont liés à la fonction thyroïdienne et un groupe de médicaments non liés à la thyroïde. Les médicaments utilisés pour traiter l’hyperthyroïdie ou liés à la fonction thyroïdienne qui peuvent entraîner une hypothyroïdie d’origine médicamenteuse sont le propylthiouracile, l’iode radioactif, l’iodure de potassium et le méthimazole. Les iodures, en général, altèrent la fonction thyroïdienne. La T3 totale et la T4 totale sont des tyrosines 3 et 4 iodées. Même les solutions contenant de l’iodure utilisées pour la stérilisation ou les iodures utilisés dans les colorants et les produits de contraste peuvent provoquer une hypothyroïdie. L’iodure peut également provoquer une hyperthyroïdie.

Le groupe de médicaments non utilisés pour traiter le dysfonctionnement de la thyroïde, qui peuvent entraîner une hypothyroïdie d’origine médicamenteuse comprend l’amiodarone, le nitroprussiate, les sulfonylurées, la thalidomide, l’interleukine, le lithium, le perchlorate et le traitement par interféron-alpha.

L’hypothyroïdie médicamenteuse se présente avec les mêmes signes et symptômes que ceux observés dans d’autres pathologies hypothyroïdiennes (ex, fatigue, intolérance au froid, prise de poids, dépression et peau sèche).

Quels tests dois-je demander pour confirmer mon Dx clinique ? En outre, quels tests de suivi pourraient être utiles?

L’HTS et la T4 libre sont les outils habituels de diagnostic de laboratoire dans le diagnostic de l’hypothyroïdie. Dans l’hypothyroïdie due à un médicament, la T4 libre sera diminuée et la TSH sera augmentée dans le but de fournir à l’organisme des hormones thyroïdiennes adéquates. La T3 n’est pas aussi fiable dans le diagnostic de l’hypothyroïdie. Cependant, la mesure de la TSH, de la T4 libre ou d’autres analytes ne permettra pas d’identifier la cause de l’hypothyroïdie comme étant d’origine médicamenteuse.

Chez un patient dont le statut thyroïdien est stable, la TSH est le test le plus sensible dans le diagnostic de l’hypothyroïdie, puisque la relation entre la TSH et la T4 libre est log/linéaire. La variation intra-individuelle pour la T4 libre est assez faible, donc toute petite déficience en T4 libre sera détectée par l’antéhypophyse par rapport au point de consigne de l’individu et provoquera une réponse amplifiée et inverse de la TSH.

Chez un patient dont le statut thyroïdien est instable, la T4 libre est l’indicateur le plus fiable.

Y a-t-il des facteurs qui pourraient affecter les résultats de laboratoire ? En particulier, votre patient prend-il des médicaments – médicaments en vente libre ou plantes médicinales – qui pourraient affecter les résultats de laboratoire ?

Des interférences peuvent obscurcir le diagnostic d’hypothyroïdie médicamenteuse ou compliquer le suivi de l’efficacité du traitement de substitution thyroïdien.

La plupart des tests thyroïdiens sont aujourd’hui réalisés soit par des tests immunologiques dans lesquels des ligands marqués et non marqués sont en compétition pour un nombre limité de sites d’anticorps, soit par des tests immunométriques dans lesquels un anticorps est lié à une surface solide plutôt qu’à un anticorps. La réactivité croisée des auto-anticorps ou des anticorps hétérophiles peut affecter la précision diagnostique des tests basés sur la liaison compétitive. Le terme d’anticorps hétérophiles est souvent appliqué de manière large aux anticorps relativement faibles avec des sites d’activité multiples, connus sous le nom d’auto-anticorps, observés dans les troubles auto-immuns ; aux anticorps largement réactifs induits par des infections ou l’exposition à une thérapie contenant des anticorps monoclonaux de souris (HAMA) ; ou aux immunoglobulines humaines anti-animales produites contre des antigènes spécifiques bien définis suite à l’exposition à des agents thérapeutiques contenant des antigènes animaux ou par une immunisation coïncidente par l’exposition à des antigènes animaux.

Ces dernières, les anticorps humains anti-animaux (HAAA), sont des réacteurs puissants. Les HAMA et les HAAA affectent les dosages immunométriques plus que les simples dosages immunologiques compétitifs. Dans les tests immunométriques, les HAMA et les HAAA peuvent former un pont entre les anticorps de capture et de signal. Les auto-anticorps et les interférences d’anticorps hétérophiles peuvent parfois être détectés en utilisant simplement une méthode d’un autre fabricant employant un anticorps légèrement différent. Les tests dans lesquels les dilutions sont acceptables, comme la T4 totale, la T3 totale ou la TSH, mais pas la T4 libre ou la T3 libre, peuvent être vérifiés pour la linéarité de la réponse afin d’aider à identifier l’interférence des anticorps hétérophiles.

La plupart des hormones thyroïdiennes circulantes sont liées aux protéines. Seule l’hormone qui est libre est biologiquement active. Les variations de la protéine de liaison entraîneront des variations des concentrations des hormones totales. En général, la TSH sérique est moins affectée par les problèmes de liaison que la T3 et la T4, et la T4 est liée plus étroitement que la T3. La T3 et la T4 circulent dans l’organisme en se liant à la globuline liant la thyroïde (TBG), à la transthyrétine, officiellement connue sous le nom de préalbumine liant la thyroïne, et à l’albumine sérique. L’évolution physiologique vers une plus grande fixation de l’hormone totale diminuera l’hormone libre disponible. Théoriquement, la T3 et la T4 libres ne sont pas affectées analytiquement par la fixation. En réalité, toutes les méthodes libres sont dépendantes de la liaison à des degrés divers.

La phénytoïne, la carbamazépine, l’aspirine et le furosimide entrent en compétition avec l’hormone thyroïdienne pour les sites de liaison aux protéines et, par conséquent, augmentent de façon aiguë l’hormone libre et réduisent les hormones totales. Finalement, un équilibre normal est rétabli où les niveaux libres se normalisent aux dépens des niveaux totaux.

L’héparine stimule la lipoprotéine lipase, libérant des acides gras libres, qui inhibent la liaison de la protéine T4 totale et élèvent la T4 libre.

Les acides gras libres sont connus pour affecter certaines méthodes.

Les estrogènes augmentent la TBG augmentant les hormones thyroïdiennes totales.

Quels résultats de laboratoire sont absolument confirmatoires ?

Il n’y a pas de tests de confirmation pour l’hypothyroïdie médicamenteuse, car l’hypothyroïdie médicamenteuse ne peut pas être différenciée des autres hypothyroïdies, autrement que par implication. Si un médicament connu pour provoquer une hypothyroïdie d’origine médicamenteuse est présent et/ou si l’hypothyroïdie est corrigée par l’élimination du médicament impliqué, alors l’hypothyroïdie est présumée d’origine médicamenteuse.

D’autre part, il a été suggéré que la meilleure confirmation de l’hypothyroïdie, en général, est une évaluation de la réponse à une administration d’essai de supplément de thyroxine chez les patients présentant des symptômes d’hypothyroïdie.

Quels tests devrais-je demander pour confirmer mon Dx clinique ? En outre, quels tests de suivi pourraient être utiles ?

Les patients ayant des anticorps antithyroperoxydase (TPOAbs) positifs ont un risque accru de développer une hypothyroïdie médicamenteuse avec plusieurs des médicaments non liés à la thyroïde. Les patients présentant des anticorps anti-TPO positifs sont particulièrement exposés en cas de thyroïdite de Hashimoto préexistante ou de prise d’amiodarone. L’amiodarone est un antiarythmique contenant de l’iode.

La National Academy of Clinical Biochemistry a des directives spécifiques pour les patients prenant de l’amiodarone. Ces directives recommandent :

• si la TSH est anormale, un examen physique complet avec TSH de base, TPOAb, T4 libre et T3 libre doit être entrepris avant l’initiation du traitement par amiodarone

• le statut thyroïdien doit être surveillé tous les 6 mois par TSH après l’initiation de l’amiodarone.

• TPOAb est un facteur de risque de développer une hypothyroïdie médicamenteuse à tout moment pendant le traitement par amiodarone

Une hyperthyroïdie induite par l’amiodarone (AIH) peut également survenir.

Les symptômes de l’hypothyroïdie peuvent inclure des ongles cassants, des cheveux grossiers et clairsemés, des yeux gonflés, une faiblesse et une constipation. Les symptômes s’exprimant plus tard dans l’évolution de la maladie sont l’enrouement, les troubles menstruels, les mains, le visage et les pieds bouffis, l’épaississement de la peau, l’amincissement des sourcils, l’augmentation du taux de cholestérol, les douleurs et les raideurs musculaires et/ou articulaires, le ralentissement de la parole et la diminution de l’audition.

Y a-t-il des facteurs qui pourraient affecter les résultats de laboratoire ? En particulier, votre patient prend-il des médicaments – médicaments en vente libre ou plantes médicinales – qui pourraient affecter les résultats de laboratoire ?

Une combinaison de T4 libre élevée et de TSH élevée peut être une indication de non-conformité thérapeutique. L’ingestion aiguë de lévothyroxine (L-T4) manquée juste avant une visite en clinique augmentera la T4 libre mais ne parviendra pas à normaliser la TSH en raison d’un « effet retard ». La T4 libre est l’indicateur à court terme, tandis que la TSH est un indicateur à long terme. Comme la TSH est l’indicateur à long terme, elle n’est pas influencée par le moment de l’ingestion de L-T4.

Lorsque l’on teste la T4 libre, la dose quotidienne de L-T4 doit être retenue jusqu’après l’échantillonnage, car la T4 libre est significativement augmentée au-dessus de la ligne de base jusqu’à 9 heures après l’ingestion de L-T4. Idéalement, la L-T4 doit être prise avant de manger, à la même heure chaque jour, et à au moins 4 heures d’intervalle des autres médicaments. De nombreux médicaments, et même des vitamines et des minéraux, peuvent influencer l’absorption du L-T4. Le L-T4 ne doit pas être pris avec des suppléments de fer. Les patients ne doivent pas passer d’une marque de L-T4 à une autre, et les ordonnances ne doivent pas être rédigées de manière générique, car cela permettrait de passer d’une marque à une autre. Bien que les concentrations déclarées de L-T4 puissent être les mêmes, de légères variations existent entre les fabricants pharmaceutiques en termes de biodisponibilité.

Les recommandations de stockage des médicaments doivent être scrupuleusement suivies. Les médicaments doivent être conservés à l’abri de l’humidité, de la lumière et de l’augmentation des températures. Lors de la commande de médicaments, il est préférable d’éviter l’été pour l’expédition.

Les taux de TSH ou de T4 libre peuvent induire en erreur sur le plan diagnostique pendant les périodes de transition où la fonction thyroïdienne est instable. Souvent, ces périodes de transition surviennent dans la phase initiale du traitement de l’hyper- ou de l’hypothyroïdie ou de la modification de la dose de L-T4. Il faut 6 à 12 semaines pour que la sécrétion hypophysaire de TSH se rééquilibre en fonction du nouveau statut hormonal thyroïdien. Des périodes similaires d’instabilité du statut thyroïdien peuvent survenir après un épisode de thyroïdite.

Les taux de TSH ou de T4 libre peuvent induire en erreur sur le plan diagnostique en cas d’anomalies de la fonction hypothalamique ou hypophysaire dans lesquelles le rétrocontrôle négatif habituel n’est pas observé et la TSH peut rester dans les limites de la normale.

La T4 libre et la TSH ont une spécificité réduite chez les patients hospitalisés présentant une maladie non thyroïdienne. La plupart des patients hospitalisés ont une T3 totale et une T3 libre sériques basses. Ces anomalies sont observées lors de maladies non thyroïdiennes aiguës et chroniques et on pense qu’il s’agit du dysfonctionnement de l’inhibition centrale de l’hormone de libération hypothalamique.

Les directives de la National Academy of Clinical Biochemistry pour les tests des patients hospitalisés atteints de maladies non thyroïdiennes indiquent :

• Les maladies non thyroïdiennes aiguës ou chroniques ont des effets complexes sur les tests de la fonction thyroïdienne. Dans la mesure du possible, les tests diagnostiques doivent être reportés jusqu’à ce que la maladie soit résolue, sauf dans les cas où il y a une suggestion de présence d’un dysfonctionnement thyroïdien.

• Les médecins doivent être conscients que certains tests thyroïdiens sont intrinsèquement non interprétables chez les patients gravement malades ou recevant plusieurs médicaments.

• L’HTS en l’absence de dopamine ou de glucocorticothérapie est le test le plus fiable.

• Le test de la TSH chez le patient hospitalisé doit avoir une sensibilité fonctionnelle inférieure à 0,02 mIU/L ; sinon, les patients malades, hyperthyroïdiens avec une TSH profondément basse ne peuvent pas être différenciés des patients avec une légère suppression transitoire de la TSH causée par une maladie non thyroïdienne.

• Une T4 libre anormale en présence d’une maladie somatique grave n’est pas fiable. Chez les patients hospitalisés, un test anormal de la T4 libre doit avoir pour réflexe la T4 totale. Si la T4 libre et la T4 totale sont toutes deux anormales dans le même sens, il peut exister une pathologie thyroïdienne. Des anomalies discordantes de la T4 libre et de la T4 totale sont plus probablement le résultat d’une maladie, d’un médicament ou d’un artefact de test.

• Les anomalies de la T4 totale doivent être considérées conjointement avec la gravité de la maladie du patient. Une T4 basse chez des patients qui ne sont pas en soins intensifs est suspecte d’hypothyroïdie, car des taux de T4 totale bas dans une maladie non thyroïdienne chez des patients hospitalisés sont le plus souvent observés en cas de septicémie. Si une T4 totale basse n’est pas associée à une TSH élevée et que le patient n’est pas profondément malade, une hypothyroïdie secondaire à une déficience hypophysaire ou hypothalamique doit être envisagée.

• La T3 inversée formée par la perte d’un groupe iode à partir de T4 où la position des atomes d’iode sur le cycle aromatique est inversée est rarement utile en milieu hospitalier, car des valeurs paradoxalement normales ou basses peuvent résulter d’une altération de la fonction rénale et de faibles concentrations de protéines de liaison.

Pendant la grossesse, les œstrogènes augmentent la TBG à des niveaux 2 ou 3 fois supérieurs à ceux d’avant la grossesse. Cela déplace la liaison de telle sorte que la T3 totale et la T4 totale sont environ 1,5 fois les niveaux de non-grossesse à 16 semaines de gestation.

La TSH est également modifiée pendant la grossesse. La TSH est diminuée au cours du premier trimestre en raison de l’activité thyréostimulante de la gonadotrophine chorionique humaine (HCG). La baisse de la TSH est associée à une modeste augmentation de la T4 libre due à l’augmentation de la TBG. Dans environ 2 % des grossesses, l’augmentation de la T4 libre entraîne un état connu sous le nom de thyrotoxicose transitoire gestationnelle. Cet état peut être associé à une hyperémèse.

Au cours des deuxième et troisième trimestres, les taux d’hormones libres diminuent de 20 à 40 % en dessous des plages de référence.

Les patientes enceintes recevant une substitution de L-T4 peuvent nécessiter une augmentation de la dose pour maintenir une TSH et une T4 libre normales.

La TSH a une demi-vie très courte de 60 minutes et est sujette à des variations circadiennes et diurnes atteignant un pic la nuit et un nadir entre 10 heures et 16 heures. La T4 a une demi-vie beaucoup plus longue de 7 jours.

Il faut noter qu’il y a une diminution continue du rapport TSH/T4 libre du milieu de la gestation jusqu’à la fin de la puberté. A l’âge adulte, la TSH augmente chez les personnes âgées. Des plages de référence liées à l’âge, ou au moins des plages de référence ajustées au ratio, doivent être utilisées pour ces analytes.

Pour qu’un changement de valeur ait une signification clinique, la différence doit prendre en compte les variabilités analytiques et biologiques. L’ampleur de la différence des valeurs des tests thyroïdiens reflétant une signification clinique lors de la surveillance de la réponse d’un patient au traitement sont :

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• T4 libre 6 pmol/L (0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• T3 libre 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L

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