Guerre de Powhatan, (1622-44), lutte acharnée entre la confédération indienne Powhatan et les premiers colons anglais dans la section des eaux de marée de la Virginie et du sud du Maryland. Le conflit a abouti à la destruction de la puissance indienne. Les colons anglais qui s’étaient installés à Jamestown (1607) étaient d’abord fortement motivés par leur besoin de maïs indigène (maize) pour maintenir la paix avec les Powhatans, qui habitaient plus de 100 villages environnants. L’accent mis sur la coopération a été renforcé par les efforts du chef Powhatan et de sa fille Pocahontas.
Au moment de la mort de Powhatan (1618), les colons avaient découvert la culture très rentable du tabac et se pressaient de plus en plus en territoire indien pour trouver de nouvelles terres riches à cultiver. En résistance à cette incursion, le nouveau chef de la confédération, Opechancanough, le frère âgé de Powhatan, conduisit en 1622 son peuple dans une attaque soudaine contre les colons de toute la région, massacrant 347 personnes sur un total d’environ 1 200. Une guerre intermittente s’ensuivit pendant 14 ans ; un calme précaire fut rompu en 1644 par un ultime soulèvement indien au cours duquel 500 Blancs furent tués. Une opposition britannique déterminée, aidée par des Indiens christianisés, brisa le pouvoir de la confédération belligérante la même année, et Opechancanough fut tué.