Introduction
La colite ulcéreuse (CU) est une sous-catégorie de maladie inflammatoire de l’intestin (MII) qui provoque des saignements rectaux, de la diarrhée, des douleurs abdominales, du ténesme et de la fièvre1,2. Elle touche le plus souvent les personnes âgées de 15 à 30 ans, mais peut survenir dans n’importe quel groupe d’âge et chez les deux sexes.3 L’étiologie et la physiopathologie de la RCH ne sont pas encore claires et dépendent d’un certain nombre de facteurs tels que les facteurs environnementaux, la génétique, les espèces réactives de l’oxygène et les infections gastro-intestinales4.
Les formulations de mésalazine (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) sont le médicament de choix pour l’induction et le maintien de la rémission dans la colite ulcéreuse5. Le traitement actuel de la RCH avec des formulations de mésalazine à libération retardée comprend des polymères sensibles au pH qui se dissolvent à un pH spécifique.6 Asacol est une formulation de mésalazine sans sulfate, à libération retardée, constituée d’un noyau d’acide 5-aminosalicylique (5-ASA) dans une enveloppe de résine acrylique (Eudragit-S). La dissolution de l’enrobage se produit à un pH de 7 ou plus, généralement dans l’intestin grêle distal et le côlon.7
Le pH intracolique chez les patients atteints de RCH active peut être abaissé à des valeurs de pH acides, ce qui soulève la possibilité d’une dissolution incomplète des comprimés à libération pH-dépendante et réduit leur efficacité.2,8 Une faible absorption et une résistance à la mésalamine chez les patients atteints de RCH sont associées à une multiplication par cinq du risque de cancer colorectal et à une diminution de la qualité de vie.4,9 Par conséquent, il est nécessaire de rechercher des cothérapies efficaces pour augmenter la libération de 5-ASA chez les patients atteints de RCH qui excrètent des comprimés d’Asacol intacts dans les fèces.
Il a été récemment rapporté qu’une combinaison de mésalamine et d’oméprazole en tant qu’inhibiteur de la pompe à protons (IPP) accélère la guérison de la muqueuse chez les patients atteints de RCH10. Le pantoprazole appartient également à la famille des inhibiteurs de la pompe à protons qui inhibent l’activité de l’enzyme H + – K + – ATP pour bloquer la sécrétion d’acide gastrique et augmenter significativement le pH de l’acide gastrique. Il est approuvé par la FDA comme médicament sur ordonnance et est largement utilisé pour traiter le reflux gastro-œsophagien et l’ulcère gastroduodénal11.
Au vu de ce qui précède, l’objectif principal de notre étude pilote, réalisée pour la first fois, était d’évaluer l’efficacité éventuelle du pantoprazole associé à l’Asacol pour le traitement des symptômes chez les patients atteints de RCH qui excrètent des comprimés d’Asacol intacts dans les selles.
Matériels et méthodes
Cette étude d’essai clinique a été réalisée chez des patients atteints de RCH légère à modérée adressés à l’hôpital Imam Reza (un centre de référence affilié à l’Université des sciences médicales de Kermanshah), à Kermanshah, dans l’ouest de l’Iran, de mars 2017 à décembre 2017. Les critères d’inclusion étaient un diagnostic définitif de RCH légère à modérée et, un score Mayo de 4 à 10 lors de l’inscription, la présence de comprimés d’Asacol intacts dans les selles et l’âge de 18 à 60 ans. Les critères d’exclusion étaient l’utilisation de médicaments pour la pression artérielle, les maladies systémiques sous-jacentes, la grossesse, les réactions indésirables à Asacol et les patients atteints de RCH sévère (score Mayo >10). Tous les participants ont donné leur consentement écrit avant l’étude et le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de l’Université des sciences médicales de Kermanshah (IRCT2017012227761N3).
Sur la base de l’étude précédente selon laquelle un PH élevé de 1 à 7 pouvait améliorer la libération du 5-ASA des comprimés d’Asacol de 70% à 100%,12 avec un niveau de confiance de 95%, et à une puissance de 90%, la taille minimale de l’échantillon requise était de 25 sujets, qui a été augmentée à 30 pour permettre les abandons.
Les participants à l’étude ont été diagnostiqués avec une colite ulcéreuse sur la base de critères cliniques, histologiques, radiologiques et coloscopiques. Les patients avaient des antécédents d’élimination de comprimés d’Asacol intacts dans leurs selles. Les participants ont reçu un traitement de deux semaines par Asacol oral (0,4-0,8 g/j) trois fois par jour plus pantoprazole 40 g/j une fois par jour. Les caractéristiques démographiques des patients ont été recueillies par le biais d’entretiens. En outre, l’indice de masse corporelle (IMC) a été calculé en divisant le poids corporel (en kilogrammes) par le carré de la taille (en mètres). On a demandé à tous les patients de noter la fréquence de leurs selles, la présence de sang visible et de comprimés d’Asacol intacts dans leurs selles.
L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SPSS v.16. Pour les variables continues, la moyenne et l’écart-type ont été calculés. Les variables catégorielles sont exprimées en fréquences et en pourcentages. Pour comparer les variables continues chez les patients avant et après le traitement par pantoprazole, le test de Wilcoxon a été utilisé et les comparaisons entre les variables catégorielles ont été effectuées à l’aide du test de McNemar. Une valeur P < 0,005 a été considérée comme statistiquement significative.
Résultats
Sur 30 patients, 11 (36,7%) étaient des hommes et 19 (63,3%) des femmes. Les participants étaient âgés de 18 à 59 ans avec un âge moyen de 40,9±11,04 ans. L’IMC des patients était compris entre 19,48 et 29,34 (moyenne ± écart-type : 25,46 ± 2,55). Alors qu’un IMC compris entre 18,5 et 24,9 et supérieur à 25 est considéré comme sain et obèse ou en surpoids, respectivement. Il y avait une différence significative dans la fréquence des selles avant et après le traitement par pantoprazole (moyenne ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5 ; P<0,001). L’administration simultanée de pantoprazole a réduit de façon significative le sang visible dans les selles (100 % ; P<0,001). Il y avait une différence significative dans la fréquence des selles (nombre de selles quotidiennes) avant et après le traitement par pantoprazole (moyenne ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5 ; P<0,001). L’administration de pantoprazole a également réduit statistiquement le sang visible dans les selles (100 % ; P<0,001). Il y avait une différence significative dans la fréquence des selles avant et après le traitement par le pantoprazole chez les patients atteints de RCH ayant un IMC normal ainsi que chez les sujets obèses ou en surpoids, moyenne ± sd, 6± 1,11 vs 1,66± 0,5 et 6,09± 1,04 vs 1,42± 0,5, respectivement. Aucun des patients n’a signalé la présence de comprimés d’Asacol intacts dans leurs selles après le traitement par pantoprazole. Les caractéristiques démographiques et cliniques de 30 patients atteints de RCH avant et après le traitement par pantoprazole sont résumées dans le tableau 1.
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Tableau 1 Caractéristiques démographiques et cliniques de 30 patients atteints de RCH après traitement par pantoprazole |
Discussion
Plus de 1,5 million et 2 millions de personnes souffrent de RCH en Amérique du Nord et en Europe, respectivement. Environ 4,98-7,71 nouveaux cas de RCH pour 100 000 habitants ont été détectés en Iran entre 1990 et 2016.13-15 Dans notre étude, concernant les caractéristiques cliniques des patients, l’administration de pantoprazole était liée à l’amélioration des saignements rectaux, de la fréquence des selles et du bien-être général. Ces résultats sont en faveur des effets protecteurs hypothétiques d’Asacol en association avec le pantoprazole, sur les symptômes des patients atteints de RCH. Des études in vivo ont montré que les IPP ont des activités anti-inflammatoires, anti-oxydantes, anti-mutagènes et un rôle préventif contre la cancérogenèse induite par la colite.16,17 Cependant, l’efficacité thérapeutique du pantoprazole pourrait ne pas être uniquement due à ses propriétés anti-inflammatoires.
Les préparations de mésalazine sont le médicament de choix pour le traitement de la RCH. Elles sont libérées à un pH alcalin pour délivrer l’acide 5-aminosalicylique dans le côlon.18 Les avantages des systèmes d’administration de médicaments ciblés sur le côlon sont leur pH quasi normal et un temps de transit plus long.19 Cependant, alors que le pH de la lumière colique varie de 6,8 à 7,2 (du côlon proximal au côlon distal), il peut varier de manière significative chez les patients atteints de RCH active, de pH 5,5 à 2,3.20 Raimundo et al ont rapporté des diminutions du pH luminal colique à moins de 4,7 chez des patients atteints de RCH.21 Dans une autre étude récente, Fallingborg et al ont signalé un pH luminal colique plus faible (variant entre pH 2,3 et 3,4) chez trois des six patients atteints de colite ulcéreuse active22.
Dans une étude d’Abinusawa et al, alors qu’aucun 5-ASA n’a été libéré par les formulations d’Asacol à un pH de 6,0, la libération complète du 5-ASA des formulations Asacol MR et Asacol HD a été observée à un pH de 6,8 après 4 et 2 heures, respectivement.23 Par conséquent, les changements de pH peuvent affecter la libération des composés des enrobages à libération dépendante du pH, ce qui peut entraîner le passage d’Asacol intact dans les selles. L’acidification du côlon dans la RCH est en partie due à une diminution de la sécrétion de bicarbonate par la muqueuse, à une augmentation de la production de lactate par la muqueuse et les bactéries, à une altération de l’absorption et du métabolisme des acides gras à chaîne courte8. Par conséquent, en raison de la diminution du pH luminal colique chez les patients atteints de RCH, il est nécessaire de rechercher des cothérapies efficaces pour augmenter la libération de 5-ASA chez les patients qui excrètent des comprimés d’Asacol intacts dans les fèces.
Le pantoprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons, est le suppresseur d’acide gastrique le plus puissant en raison de sa capacité à inhiber la pompe à protons H+-K+- ATPase11. Par conséquent, un mécanisme important du pantoprazole dans le traitement de la RCH est probablement lié à la suppression de l’acide conduisant à une augmentation significative du pH gastrique et à la libération du 5-ASA à partir de formulations pH-dépendantes dans l’environnement alcalin de l’estomac.
Une étude clinique récente a révélé que l’administration conjointe de mésalazine et d’oméprazole dans le traitement de la colite ulcéreuse a non seulement augmenté de manière significative l’effet thérapeutique par rapport au groupe témoin, mais a également diminué le temps de disparition des symptômes de la colite et réduit la récurrence après le traitement.10 Les chercheurs ont suggéré que le mécanisme possible de l’oméprazole dans le traitement de la RCH pourrait être lié aux propriétés physico-chimiques de l’oméprazole, qui est similaire au métronidazole. Cependant, Wiltink et al ont étudié l’effet de la famotidine en tant qu’antagoniste H2 sur l’absorption de différentes formulations de mésalamine (Asacol, Salofalk et Pentasa) sur la base du dosage de l’acétylmésalazine dans l’urine et finalement les auteurs ont observé de manière inattendue une absorption plus faible de l’Asacol en association avec la famotidine24.
Cependant, le pantoprazole peut être plus efficace que l’oméprazole chez les patients atteints de RCH, en raison de sa biodisponibilité plus élevée et de sa demi-vie d’élimination plasmatique plus longue (heures).25 Les études pharmacodynamiques de l’oméprazole ont montré une tendance croissante à la réactivité avec certains médicaments. Ainsi, l’utilisation du pantoprazole, un IPP ayant un faible potentiel d’inhibition du CYP2C19, peut être considérée comme une option thérapeutique plus sûre.26 En outre, certaines études ont rapporté l’activité antimicrobienne des IPP contre plusieurs espèces de pathogènes cliniques tels que Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii en accélérant la réparation de la muqueuse.27,28
À notre connaissance, il s’agit de la première étude sur l’utilisation du pantoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, pour le traitement de la RCH. Malgré ses points forts, notre étude présentait des limites. Le nombre de patients atteints de RCH était trop faible et il n’y avait pas de groupe témoin. En outre, la durée du suivi n’était pas assez longue pour évaluer les effets et les complications à long terme. En outre, des études de plus grande envergure prenant en compte davantage de paramètres sont nécessaires pour clarifier l’efficacité du pantoprazole chez les patients atteints de RCH. Les présents résultats suggèrent que le pantoprazole en association avec Asacol pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique susceptible de prévenir la progression de la RCH chez les patients qui excrètent des comprimés d’Asacol intacts dans les fèces.