Biol Res 41 : 197-204, 2008
ARTICLE
Différences dans la lipogenèse et la lipolyse dans les adipocytes humains adultes obèses et non obèses
MARIANA CIFUENTES, CECILIA ALBALA et CECILIA V ROJAS
Institut de nutrition et de technologie alimentaire (INTA), Université du Chili, Santiago, Chili.
Direction de la correspondance
ABSTRACT
Il a été proposé que les différences dans la fonction et/ou le métabolisme des adipocytes entre les individus obèses et maigres puissent se manifester par des anomalies fonctionnelles du tissu adipeux qui conduisent à des troubles métaboliques dans l’obésité. Nous avons étudié la lipogenèse et la lipolyse des adipocytes omentaux d’humains obèses (OB) et non obèses (NOB). L’activité spécifique de l’enzyme G3PDH, marqueur de la lipogenèse, était 50 % plus faible dans les adipocytes totaux de sujets OB que dans ceux de sujets NOB. Les adipocytes de l’épiploon des sujets OB présentaient également un levé lipolytique basal plus faible, et une réponse lipolytique plus faible au stimulus p-adrénergique. La déplétion en cholestérol de la membrane plasmique des adipocytes à l’aide de méthyl β-cyclodextrine a provoqué un effet lipolytique sur les adipocytes des deux groupes ensemble, mais lorsque les sujets obèses et maigres ont été analysés séparément, la réponse n’était significative que chez les obèses. Nous présentons des preuves d’un profil lipogénique et lipolytique différent dans les adipocytes omentaux des individus obèses, et proposons un rôle pertinent du cholestérol de la membrane plasmique, où l’impact de son élimination dans la lipolyse des adipocytes OB et NOB diffère.
Termes clés : adipocyte, cholestérol, lipogenèse, lipolyse, obésité, métabolisme des triglycérides.
INTRODUCTION
L’excès de tissu adipeux viscéral est lié à de nombreux problèmes de santé. Une adiposité accrue est associée à une augmentation du volume des cellules graisseuses. Ainsi, les individus obèses ont une quantité relativement importante d’adipocytes hypertrophiques par rapport aux sujets maigres. Des études sur des cellules adipeuses animales et humaines ont établi que plusieurs fonctions métaboliques des adipocytes sont altérées avec une plus grande taille des cellules, comme la sensibilité à l’insuline et le métabolisme du glucose, en plus de la sécrétion d’adipokines et des profils d’expression génétique (Bluher et al., 2004 ; Salans et Doherty, 1971 ; Salans et al., 1974 ; Smith, 1971 ; Yang et al., 2004). Cela a conduit à la suggestion que la prédominance fonctionnelle de cellules hypertrophiques et/ou métaboliquement déficientes dans le tissu adipeux est un effet causal important pour une faible réponse du tissu aux signáis homéostatiques, perpétuant ou exacerbant ainsi l’état obèse. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons entrepris d’étudier in vitro la lipogenèse et la lipolyse dans des adipocytes omentaux isolés d’adultes OB et NOB. Étant donné que la signalisation de la lipolyse dépend de protéines situées dans les cavéoles, et que la perturbation de l’organisation de ces structures riches en cholestérol a été associée à des altérations métaboliques dans les adipocytes obèses (Le Lay et al., 2004), nous avons également évalué l’impact de l’élimination du cholestérol de la membrane plasmique en utilisant la méthyl (β-cyclodextrine (M(βCD)) dans la lipolyse des adipocytes OB et NOB.
Les présents résultats soulignent un profil lipogénique et lipolytique différent entre les sujets maigres et obèses. Nos données mettent en évidence la pertinence métabolique de la plus faible teneur en cholestérol de la membrane plasmique dans les adipocytes des sujets obèses, affectant la régulation physiologique de la lipolyse.
MATERIELS ET METHODES
Isolation des adipocytes
La graisse omentale humaine a été obtenue à partir de 25 sujets obèses (OB) et non obèses (NOB) subissant une chirurgie abdominale élective (soit un pontage gastrique, gynécologique ou gastro-intestinal). Les sujets étaient âgés de 29 à 79 ans et leur indice de masse corporelle (IMC) était compris entre 18 et 54 kg/m2. Le point de coupure pour définir l’obésité a été considéré selon la définition du NIH de BMI > 30 kg/m2. Douze sujets (9 hommes, 3 femmes) étaient NOB (IMC 23,3 ±3,4 kg/m2), tandis que 13 étaient OB (IMC 38,2 ± 4,3 kg/m2 ; 4 hommes, 9 femmes). Nous n’avons pas observé d’influence du sexe sur les paramètres étudiés. Le protocole a été approuvé par le comité d’examen institutionnel de l’INTA, Université du Chili, et un consentement éclairé a été signé par les donneurs. Le tissu adipeux prélevé lors de l’intervention chirurgicale a été immergé dans une solution saline et transporté au laboratoire pour être traité dans l’heure. À l’arrivée, le tissu a été lavé plusieurs fois avec la solution saline équilibrée de Hanks (HBSS), en éliminant tout tissu conjonctif visible, les caillots sanguins et les vaisseaux, puis il a été haché en petits morceaux (2 à 3 mm2) et cultivé dans du médium MI99 (Invitrogen, Carlsbad, CA), complété par des antibiotiques (pénicilline-streptomycine) à 37°C dans un incubateur à atmosphère contrôlée. La période d’incubation du tissu a duré 2 jours afin de minimiser la variabilité interindividuelle causée par des facteurs liés au sujet tels que le milieu hormonal, l’état de santé actuel ou les médicaments. Les adipocytes ont été isolés en utilisant une méthode basée sur les travaux de Rodbell (1964). En bref, le tissu adipeux haché a été incubé avec lg/1 de collagénase de type I (Worthington Biochemical Corp. Lakewood, NJ) à 37°C pendant 60 minutes avec un mélange continu. La suspension cellulaire obtenue a été filtrée à travers un tampon de gaze stérile, et comme les adipocytes se séparent spontanément de la phase aqueuse, ils ont été récupérés en aspirant doucement la couche flottante avec une pipette plastique, et lavés deux fois avec 5 volumes de HBSS. Les adipocytes isolés ont été soit immédiatement utilisés pour les études de lipolyse, soit congelés pour une détermination ultérieure de la glycérol-β-phosphate déshydrogénase (G3PDH).
La réactivité lipolytique au stimulus β-adrénergique et la détection de l’activité lipogénique (voir ci-dessous) ont mis en évidence la présence d’adipocytes viables après la digestión du tissu.
Lipogenèse et lipolyse
La synthèse des triglycérides dans l’adipocyte utilise à la fois des acides gras pré-fabriqués et des acides gras fabriqués de novo, tandis que le squelette de glycérol provient du glycérol-β-phosphate dérivé du glucose. La capacité lipogénique a été évaluée par l’activité spécifique de l’enzyme G3PDH, qui catalyse la formation du squelette glycérol des triglycérides à partir du phosphate de dihydroxyacétone fourni par la glycolyse. Cette enzyme est considérée comme limitant la vitesse de synthèse des triglycérides dans le tissu adipeux, étant donné que dans ce tissu elle est la source solé de glycérol-β-phosphate. Son utilisation comme marqueur lipogénique dans les adipocytes matures est soutenue par la régulation à la hausse de son ARNm et de son activité par l’insuline (Moustaid et al., 1996 ; Rumberger et al., 2003). Brièvement, les adipocytes isolés ont été homogénéisés (10 coups à 1800 rpm avec un système d’homogénéisation Glas-Col, Glas-Col, IN) à l’aide d’un tube de verre équipé d’un pilon en téflon, à 4°C dans un tampon contenant 0,25M de saccharose, lmM d’EDTA, 50mM de triéthanolamine et lmM de dithiotreithol. L’homogénat a été centrifugé à 14 000 x g, à 4°C pendant 30 minutes. L’activité de la G3PDH a été déterminée dans le surnageant selon la méthode de Kozak et Jensen (1974), en mesurant l’oxydation du NADH (évolution temporelle de la variation de l’absorbance à 340 nm à 37°C) sur un lecteur de microplaques (EL-808, BioTek Instruments Inc, Winooski, VT), en utilisant le phosphate de dihydroxyacétone comme substrat de l’enzyme. La réaction était linéaire par rapport au temps pendant toute la durée de l’essai. Une unité d’activité enzymatique correspond à l’oxydation de 1 nmol de NADH par minute dans les conditions indiquées ci-dessus. La concentration en protéines dans l’extrait soluble a été mesurée par la méthode de Bradford (Bradford, 1976).
La lipolyse a été évaluée pendant les 48 heures de culture adipeuse par la mesure du glycérol cumulé libéré dans le milieu de culture MI99 (Réactif de détermination du glycérol libre, Sigma, St Louis MO). De plus, la réponse lipolytique aiguë au (stimulus β-adrénergique, avec ou sans déplétion du cholestérol de la membrane plasmique (60 min de pré-incubation avec 10 mM de MβCD ), a été évaluée en mesurant le glycérol total libéré pendant une incubation de 90 min de suspensions d’adipocytes à 10% à 37°C avec un léger tourbillonnement continu et l’ajout de 10μM d’isoprotérénol (Sigma) ou de véhicule. Pour l’évaluation de la lipolyse pendant la culture du tissu adipeux, les valus de glycérol sont exprimés par mg de tissu, tandis que pour le dosage de la lipolyse dans les suspensions d’adipocytes, les valus sont normalisés par rapport aux lipides cellulaires totaux, comme décrit par Carpéné (2001) ou, dans les expériences avec des agents lipolytiques, par rapport au contrôle basal (non stimulé) respectif. Les lipides cellulaires totaux ont été extraits selon la méthode de Dolé et Meinertz (1960), et déterminés par gravimétrie. À la lumière d’une relation indépendante rapportée entre la taille des cellules et la lipolyse qui peut agir comme un facteur de confusion, en particulier dans nos études comparant les sujets OB et NOB, l’expression par mg de lipides a été considérée comme la plus adéquate. Comme l’ont montré Large et al. (1999), la glycérol réléase exprimée par contenu lipidique est fortement corrélée avec l’activité de la lipase hormono-sensible dans les études de sujets humains obèses et maigres, et plus pertinente pour la capacité lipolytique que par nombre de cellules en raison de l’augmentation du volume des cellules graisseuses chez les obèses.
Statistiques
Les différences entre les moyennes ont été analysées à l’aide du test t de Student et ont été considérées comme significatives à p≤0,05. Le coefficient de corrélation de Pearson a été utilisé pour évaluer les associations pour les variables continues. Les données sont exprimées en moyennes ± SEM.
RESULTATS
Lipogenèse
L’activité spécifique de l’enzyme lipogénique G3PDH était presque de moitié chez les sujets OB par rapport à celle des adipocytes de NOB (p<0,05, Fig. 1). En accord avec cela, il y avait une corrélation inverse significative entre le marqueur de lipogenèse et l’IMC des sujets (Fig. 1, encart, r2=0,31, p=0,01). Il convient de noter qu’il n’y avait pas de différences dans la concentration de protéines (utilisées pour normaliser l’activité G3PDH) entre les sujets OB et NOB qui auraient pu biaiser ces résultats.
Lipolyse
La reléase de glycérol au milieu d’incubation pendant la culture de tissu adipeux omental entier ou d’adipocytes isolés a été utilisée comme indicateur de l’activité lipolytique. La lipolyse basale et celle stimulée par l’isoprotérénol étaient toutes deux inférieures dans les adipocytes isolés des sujets OB (p<0,05 et p<0,01, respectivement, Fig. 2). Conformément à ces observations, il y avait une corrélation inverse hautement significative entre la lipolyse et l’IMC du sujet pour le tissu entier (r2=0,46, p<0,0005, encart, Fig. 2) et les adipocytes isolés (basal : r2=0,28, p<0,01 ; β-adrénergique-stimulé : r2=0,17, p<0,05, n=20). Les adipocytes des sujets obèses ont montré une réponse plus faible au (stimulus β-adrénergique par rapport à ceux de leurs homologues maigres (figure 3, p<0,05).
L’exposition des adipocytes à 10 mM de MβCD dans un sous-ensemble de 11 échantillons a provoqué une augmentation significative de la lipolyse basale. Cette augmentation était directement proportionnelle à l’IMC du sujet (r2=0,5, p<0,05, Fig. 4). La réponse lipolytique à la stimulation β-adrénergique était significativement réduite lorsque les adipocytes étaient exposés au M(βCD (345 ± 50 % vs 199 ± 33 %, respectivement, p< 0,05). Il est intéressant de noter qu’en comparant l’effet du M(βCD par rapport au véhicule, une réduction significative de la réponse lipolytique à l’isoprotérénol a été observée dans les adipocytes de sujets ayant un IMC>40 kg/ m2 (obésité morbide, selon la définition du NIH), alors que les sujets maigres ne présentaient pas de différence significative (Fig. 5). Conformément à cela, une corrélation significative a été trouvée entre l’IMC et le rapport de la réponse lipolytique à 10μM d’isoprotérénol en présence et en l’absence de 10 mM de M(βCD (r2=0,46, p<0,05).
DISCUSSION
Dans le présent travail, nous avons étudié la lipogenèse et la lipolyse dans des adipocytes isolés du tissu adipeux omental d’adultes OB et NOB dans une large gamme d’IMC (18-54 kg/m2). Nos observations montrent que l’activité spécifique du marqueur de la lipogenèse G3PDH dans l’OB était moitié moindre que dans les adipocytes de leurs homologues NOB. D’autre part, un IMC plus élevé était associé à une lipolyse basale et (β-adrénergique-stimulée plus faible et à une plus grande sensibilité à l’altération de la signalisation de la membrane plasmique due à l’élimination du cholestérol. Une plus grande accumulation de triglycérides dans l’adipocyte OB peut être liée à la plus faible activité lipolytique que nous avons observée dans ce groupe, comme d’autres l’ont également proposé (Langin et al., 2005). En outre, la plus faible activité spécifique de la G3PDH que nous avons trouvée dans l’OB, qui peut résulter contre-intuitive, pourrait représenter une capacité réduite de stocker l’excès de triglycérides circulants, susceptible d’entraîner une hypertriglycéridémie et une accumulation de graisse dans d’autres régions du corps, avec les effets néfastes connus associés au syndrome métabolique.
En utilisant une approche in vivo chez l’homme, Dodt et al. (2003) ont observé une réponse lipolytique émoussée à la stimulation intraneurale chez les femmes obèses, ce qui est cohérent avec nos résultats in vitro et soutient la notion que l’obésité peut être au moins en partie associée à une faible réponse lipolytique à l’activation sympathique. Conformément, Gómez-Ambrosi et al. (2004) ont étudié le modèle d’expression génétique du tissu adipeux omental et ont montré que les sujets obèses avaient une expression abaissée et augmentée des gènes inducteurs et répresseurs de la lipolyse, respectivement.
Il existe une divergence considérable dans la littérature concernant la normalisation des données de lipolyse. Étant donné la relation directe rapportée entre la taille des cellules adipocytaires et la lipolyse (Large et al., 1999), et la plus grande abondance relative d’adipocytes plus gros chez les obèses (Large et al., 1999), on s’attend à ce que le tissu adipeux présente une lipolyse non ajustée plus importante chez les obèses que chez les individus NOB. Ainsi, pour éviter un facteur de confusion dû à une distribution différente de la taille des cellules chez les OB par rapport aux NOB, nos valeurs de glycérol réléase ont été normalisées en les exprimant par mg de lipide total, évaluant ainsi l’activité lipolytique pour une masse lipidique donnée. A l’appui, des études sur des humains obèses et maigres ont observé une forte corrélation entre l’activité de l’enzyme lipolytique clé HSL (hormone sensitive Upase) et la glycérol reléase adipocytaire exprimée par le contenu lipidique (Large et al., 1999). Les auteurs ont déclaré que la teneur en lipides est plus pertinente pour la capacité lipolytique que la normalisation par le nombre de cellules, en raison de l’augmentation du volume des adipocytes chez les obèses. Il est intéressant de noter que la stimulation β-adrénergique par rapport aux conditions basales s’est également avérée plus faible chez les sujets OB, et cette évaluation est indépendante de la taille ou du nombre de cellules, étant donné qu’elle est normalisée par rapport au contrôle correspondant (chaque valué basale).
Le rôle du contenu en cholestérol de la membrane pour l’intégrité des cavéoles, la transduction de signaux spécifiques et le bon fonctionnement des cellules a déjà été reconnu (Le Lay et al. 2001). Il a été montré que les adipocytes hypertrophiques ont un métabolisme altéré, ainsi qu’un contenu en cholestérol de la membrane plasmique plus faible (Le Lay et al. 2001). Nos observations élargissent celles de Le Lay et al. (2001, 2004) qui ont montré que la déplétion en cholestérol dans les adipocytes induit une résistance à l’insuline et des changements dans l’expression d’un certain nombre de gènes pertinents pour le métabolisme adipeux. Ces résultats ont été fournis comme preuve de la réduction du cholestérol dans la membrane plasmique comme lien entre l’hypertrophie des adipocytes et la déficience métabolique, ce qui est confirmé par nos résultats actuels. Nos expériences d’exposition des adipocytes au M(βCD ont provoqué une augmentation significative de la lipolyse basale (attendue après l’altération de l’intégrité des cavéoles de la membrane plasmique, entraînant une diminution de l’activité de la phosphodiestérase 3B) et, par conséquent, une réponse lipolytique réduite au stimulus β-adrénergique. De manière intéressante, nous avons observé une association significative entre l’impact du M(βCD sur la lipolyse basale et l’IMC. De plus, la corrélation significative entre l’IMC et le rapport entre l’isoprotérénol et la lipolyse basale en présence et en l’absence de M(βCD soutiennent une plus grande susceptibilité des adipocytes des sujets obèses à la signalisation altérée de la membrane plasmique induite par la déplétion en cholestérol.
Les adipocytes hypertrophiés, connus pour être plus abondants lorsque l’IMC des sujets augmente (Julien et al., 1989 ; Salans et al., 1973 ; Van Harmelen et al, 2003) sont insulinorésistantes (Olefsky 1977) et présentent un profil de sécrétion distinct qui les a liées à des troubles associés à l’obésité (Imbeault et al., 1999 ; Van Harmelen et al., 2000).
Intéressant, les souris knockout du récepteur de l’insuline spécifique du tissu adipeux (Bluher et al., 2004) montrent une polarisation des adipocytes en deux sous-populations de petites (<50μm de diamètre) et grandes >1OOμm) cellules, qui s’accompagne de différences dans la synthèse des triglycérides et la lipolyse, entre autres paramètres. Les observations rapportées ici montrent des différences intrinsèques dans le métabolisme des triglycérides entre les adipocytes omentaux des sujets OB et NOB, et nous proposons que l’enrichissement en adipocytes hypertrophiés et privés de cholestérol membranaire puisse être à l’origine de ces altérations. Nous proposons que l’enrichissement en adipocytes hypertrophiés et dépourvus de cholestérol membranaire soit à l’origine de ces altérations. La capacité réduite à stocker des triglycérides supplémentaires, entraînerait une augmentation de la quantité de lipides circulants, élevant les risques associés au syndrome métabolique.
À notre connaissance, aucune autre étude n’a évalué la lipogenèse et la lipolyse dans les adipocytes omentaux de sujets humains OB et NOB. Le présent travail montre des différences pertinentes dans le métabolisme des triglycérides des adipocytes omentaux chez les sujets obèses par rapport aux sujets non obèses et suggère que les adipocytes des individus obèses sont plus sensibles à la réduction du contenu en cholestérol de la membrane plasmique. Même si nous avions l’intention de minimiser les facteurs liés au sujet, nous ne pouvons pas exclure que les comorbidités présentes chez les sujets obèses puissent influencer le comportement différent des adipocytes. La comparaison du traitement des triglycérides entre ces groupes et dans un dépôt de graisse d’une telle pertinence pathogénique aide à comprendre les différences de métabolisme et de réactivité, qui peuvent être la cible d’une intervention pharmacologique et nécessitent des études supplémentaires.
ACKNOWLEDGMENTS
Nous tenons à remercier le Dr Miguel A. Celis de l’hôpital Tisné, le Dr Leonardo Rodríguez de l’hôpital DIPRECA et les Drs Cristian Cavalla, James Hamilton et Gonzalo Wiedmaier de l’hôpital Padre Hurtado pour leur aide précieuse dans l’obtention de tissu adipeux, ainsi que Mme. Marisol Blanco et M. Rodrigo Brücher pour leur assistance technique.
Soutien financier
Soutenu par des subventions du DI-U de Chili (N°s Mult 04/06-2 à C. Rojas et 1-04/01-2 à M. Cifuentes), et de FONDECYT (N° 1070632 à C. Rojas, N°1080232 à M. Cifuentes).
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