Désogestrel

PharmacodynamiqueEdit

Etonogestrel (3-ketodesogestrel), forme active du désogestrel.

Le désogestrel est un promédicament de l’étonogestrel (3-cétodésogestrel), et, via ce métabolite actif, il présente une activité progestative, des effets antigonadotropes, une très faible activité androgénique, une très faible activité glucocorticoïde, et aucune autre activité hormonale.

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Activité progestativeModifié

Le désogestrel est un progestatif, ou un agoniste du récepteur de la progestérone (RP). C’est un promédicament inactif de l’étonogestrel dont l’affinité pour le PR lui-même est essentiellement nulle (environ 1 % de celle du progestérone). L’étonogestrel est donc exclusivement responsable des effets du désogestrel. L’étonogestrel a environ 150 % de l’affinité du promegestone et 300 % de l’affinité de la progestérone pour le PR. Le désogestrel (via l’étonogestrel) est un progestatif très puissant et inhibe l’ovulation à des doses très faibles, de l’ordre du microgramme. La dose minimale efficace pour l’inhibition de l’ovulation est de 60 μg/jour de désogestrel (seul, pas en association avec un estrogène). Cependant, certaines études en association avec l’estradiol oral ont suggéré que des doses plus élevées pourraient être nécessaires. Le désogestrel et l’étonogestrel font partie des progestatifs les plus puissants disponibles, avec le gestodène et le lévonorgestrel (dont les doses efficaces pour inhiber l’ovulation sont respectivement de 40 μg/jour et 60 μg/jour). Le désogestrel oral est cliniquement de l’ordre de 5 000 fois plus puissant que la progestérone micronisée orale (qui a une posologie efficace d’inhibition de l’ovulation de plus de 300 mg/jour) chez l’homme.

Du fait de son activité progestative, le désogestrel a des effets anti-œstrogènes fonctionnels puissants dans certains tissus. Il antagonise de manière dose-dépendante les effets de l’éthinylestradiol sur l’épithélium vaginal, le mucus cervical et l’endomètre, avec des effets progestatifs marqués à une posologie de 60 μg/jour. On observe une augmentation de la température corporelle chez certaines femmes à la dose de 30 μg/jour et chez toutes les femmes à la dose de 60 μg/jour. Le désogestrel a également des effets antigonadotropes, qui sont dus de la même manière à son activité progestative. Les effets contraceptifs du désogestrel chez la femme sont médiés non seulement par la prévention de l’ovulation via ses effets antigonadotropes, mais également par ses effets progestatifs et antioestrogéniques marqués sur la glaire cervicale et l’endomètre.

En dehors de son activité progestative, le désogestrel présente également une certaine activité hormonale hors cible au niveau d’autres récepteurs d’hormones stéroïdes (voir ci-dessous). Cependant, ces activités sont relativement faibles, et le désogestrel serait l’un des progestatifs les plus sélectifs et les plus purs utilisés dans les contraceptifs oraux.

Effets antigonadotropesModifié

Le désogestrel a des effets antigonadotropes via son activité progestative, de la même manière que les autres progestatifs. Il a été constaté qu’il réduisait les taux de testostérone de 15 % chez les femmes à une posologie de 125 μg/jour. En outre, le désogestrel a fait l’objet d’études approfondies en tant qu’antigonadotrophine à des doses de 150 à 300 μg/jour en association avec la testostérone dans les régimes de contraception masculine. Une étude a révélé que 150 μg/jour et 300 μg/jour de désogestrel seul chez de jeunes hommes en bonne santé supprimaient les taux d’hormone lutéinisante (LH) d’environ 35 % et 42 %, respectivement ; les taux d’hormone folliculo-stimulante (FSH) d’environ 47 % et 55 %, respectivement ; et les taux de testostérone d’environ 59 % et 68 %, respectivement. Les taux de LH ont été supprimés au maximum par le désogestrel en 3 jours, alors que 14 jours ont été nécessaires pour une suppression maximale des taux de FSH et de testostérone. Une étude précédente menée par les mêmes auteurs a montré que l’augmentation de la dose de désogestrel de 300 μg/jour à 450 μg/jour n’entraînait pas de suppression supplémentaire des concentrations de gonadotrophines. L’ajout d’une faible dose d’énanthate de testostérone intramusculaire de 50 ou 100 mg/semaine après 3 semaines a augmenté les taux de testostérone et supprimé davantage les taux de LH et de FSH, jusqu’aux limites de détection du dosage (c’est-à-dire jusqu’à des taux indétectables ou quasi indétectables), dans les groupes désogestrel 150 μg/jour et 300 μg/jour. A l’arrêt du traitement, les taux de LH, de FSH et de testostérone ont tous retrouvé les valeurs de base en 4 semaines.

Activité androgéniqueEdit

Le désogestrel a environ 20 % de l’affinité de la métribolone et 50 % de l’affinité du lévonorgestrel pour le récepteur des androgènes (RA) alors que le désogestrel n’a aucune affinité pour ce récepteur. Le métabolite 5α-réduit de l’étonogestrel, le 5α-dihydroétonogestrel (3-céto-5α-dihydrodésogestrel), présente également une certaine affinité pour le RA (environ 17 % de celle de la métribolone). Le désogestrel (via l’étonogestrel) a une très faible puissance androgénique, environ 1,9 à 7,4 % de celle de la méthyltestostérone dans les essais sur les animaux, et est donc considéré comme un androgène très faible. Bien que l’étonogestrel ait à peu près la même affinité pour l’AR que la noréthistérone, en raison du pouvoir progestatif relativement accru et de l’activité androgénique réduite de l’étonogestrel, ce médicament présente une sélectivité nettement plus élevée pour le PR que pour l’AR que les anciens progestatifs à base de 19-nortestostérone comme la noréthistérone et le lévonorgestrel. Inversement, sa sélectivité pour la PR par rapport à l’AR est similaire à celle d’autres progestatifs à 19-nortestostérone plus récents comme le gestodène et le norgestimate. Il a été estimé que 150 μg/jour de désogestrel ont moins d’un sixième de l’effet androgénique de 1 mg/jour de noréthistérone (ces dosages étant les dosages courants des médicaments utilisés dans les contraceptifs oraux combinés). Les études cliniques avec la noréthistérone, même à des doses très élevées (par exemple, 10 à 60 mg/jour), n’ont observé que des effets androgéniques légers chez une minorité de femmes, notamment de l’acné, une augmentation de la production de sébum, de l’hirsutisme et une légère virilisation des ftus féminins.

Conformément à sa très faible activité androgénique, le désogestrel a des effets minimes sur le métabolisme des lipides et le profil lipidique sanguin, bien qu’il puisse tout de même y avoir quelques changements significatifs. Le désogestrel réduit également les taux de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) de 50 % lorsqu’il est administré seul aux femmes, mais lorsqu’il est associé à 30 μg/jour d’éthinylestradiol, qui en revanche active fortement la production de SHBG, on observe une augmentation de 200 % des concentrations de SHBG. Le désogestrel peut réduire légèrement les augmentations des concentrations de SHBG induites par l’éthinylestradiol. Cependant, aux doses utilisées dans les contraceptifs oraux et en association avec l’éthinylestradiol, qui a des effets antiandrogènes fonctionnels puissants principalement dus à l’augmentation des taux de SHBG, l’activité androgénique du désogestrel serait essentiellement sans pertinence clinique. En effet, il a été constaté que les contraceptifs oraux combinés contenant de l’éthinylestradiol et du désogestrel diminuent significativement les concentrations libres de testostérone et possèdent des effets antiandrogènes globaux, réduisant significativement les symptômes d’acné et d’hirsutisme chez les femmes présentant une hyperandrogénie.

Activité glucocorticoïdeEdit

Le désogestrel n’a aucune affinité pour le récepteur des glucocorticoïdes, mais l’étonogestrel a environ 14% de l’affinité de la dexaméthasone pour ce récepteur. Par conséquent, le désogestrel et l’étonogestrel ont une faible activité glucocorticoïde. Aux doses cliniques habituelles, l’activité glucocorticoïde du désogestrel est considérée comme négligeable ou très faible et n’est donc pas cliniquement pertinente. Elle peut néanmoins influencer la fonction vasculaire, une certaine régulation à la hausse du récepteur de la thrombine étant observée avec l’étonogestrel dans les cellules musculaires lisses vasculaires in vitro. Cela pourrait, en théorie, augmenter la coagulation et contribuer à un risque accru de thromboembolie veineuse et d’athérosclérose. L’affinité de l’étonogestrel pour le récepteur des glucocorticoïdes est un produit de sa substitution méthylène en C11, car les substitutions en position C11 sont une caractéristique commune des corticostéroïdes et comme le lévonorgestrel, qui est l’étonogestrel sans le groupe méthylène en C11 (17α-éthynyl-18-méthyl-19-nortestostérone), n’a que 1% de l’affinité de la dexaméthasone pour le récepteur et est donc considéré comme ayant une activité glucocorticoïde négligeable.

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Autres activitésModification

Le désogestrel et l’étonogestrel n’ont pas d’affinité pour le récepteur des estrogènes, et n’ont donc pas d’activité estrogénique. Cependant, le métabolite 3β-hydroxydesogestrel a une faible affinité pour le récepteur des estrogènes (environ 2% de celle de l’estradiol), bien que la signification de ceci soit incertaine.

Desogestrel et etonogestrel n’ont pas d’affinité pour le récepteur des minéralocorticoïdes, et n’ont donc pas d’activité minéralocorticoïde ou antiminéralocorticoïde.

Le désogestrel et l’étonogestrel présentent une certaine inhibition, bien que faible, de la 5α-réductase (inhibition de 5,7 % à 0,1 μM, inhibition de 34,9 % à 1 μM) et des enzymes du cytochrome P450 (par ex, CYP3A4) (CI50 = 5 μM) in vitro.

Le désogestrel stimule la prolifération des cellules cancéreuses mammaires MCF-7 in vitro, une action qui est indépendante des PR classiques et qui est plutôt médiée par le composant membranaire du récepteur de la progestérone-1 (PGRMC1). Certains autres progestatifs agissent de manière similaire dans ce test, tandis que la progestérone agit de manière neutre. Il n’est pas clair si ces résultats peuvent expliquer les différents risques de cancer du sein observés avec la progestérone et les progestatifs dans les études cliniques.

PharmacocinétiqueEdit

La biodisponibilité du désogestrel s’est avérée varier de 40 à 100%, avec une moyenne de 76%. Cette importante variabilité interindividuelle est comparable à celle observée avec la noréthistérone et le lévonorgestrel. Les concentrations maximales d’étonogestrel sont atteintes environ 1,5 heure après l’administration de la dose, tandis que les concentrations de désogestrel sont très faibles et ont disparu 3 heures après l’administration de la dose. Les concentrations d’étonogestrel à l’état d’équilibre sont atteintes après environ 8 à 10 jours d’administration quotidienne. L’accumulation de l’étonogestrel serait liée à l’inhibition progressive de la 5α-réductase et des monooxygénases du cytochrome P450 (par exemple, CYP3A4). La liaison du désogestrel aux protéines plasmatiques est de 99 % et il se lie exclusivement à l’albumine. L’étonogestrel se lie à 95 à 98 % aux protéines plasmatiques. Il est lié à environ 65 à 66 % à l’albumine et à 30 à 32 % à la SHBG, 2 à 5 % étant libres dans la circulation. Alors que le désogestrel n’est pas lié à la SHBG, l’étonogestrel a une affinité relativement élevée pour cette protéine plasmatique, de 3 à 15 % de celle de la dihydrotestostérone, bien que cette affinité soit considérablement inférieure à celle des progestatifs apparentés, le lévonorgestrel et le gestodène. Ni le désogestrel ni l’étonogestrel ne sont liés par la globuline liant les corticostéroïdes.

Le désogestrel est un promédicament de l’étonogestrel (3-cétodésogestrel) et, après ingestion, il est rapidement et complètement transformé en ce métabolite dans les intestins et le foie. L’hydroxylation de la position C3 du désogestrel catalysée par des enzymes dépendantes du cytochrome P450, avec le 3α-hydroxydésogestrel et le 3β-hydroxydésogestrel comme intermédiaires, suivie de l’oxydation du groupe hydroxyle C3, est responsable de la transformation. Un petit pourcentage de désogestrel est métabolisé en lévonorgestrel, ce qui implique l’élimination du groupe méthylène en C11. Après un métabolisme supplémentaire de l’étonogestrel, qui se produit principalement par réduction du groupe Δ4-3-céto (par les 5α- et 5β-réductases) et hydroxylation (par les monooxygénases), le principal métabolite du désogestrel est le 3α,5α-tétrahydroétonogestrel. Le désogestrel a une demi-vie terminale très courte d’environ 1,5 heure alors que l’étonogestrel a une demi-vie d’élimination relativement longue d’environ 21 à 38 heures, reflétant la nature du désogestrel en tant que prodrogue. Le désogestrel et l’étonogestrel sont éliminés exclusivement sous forme de métabolites 50% dans l’urine et 35% dans les fèces.