Les gènes impliqués dans la déficience en pyruvate déshydrogénase fournissent chacun des instructions pour fabriquer une protéine qui est un composant d’un groupe de protéines appelé complexe pyruvate déshydrogénase. Ce complexe joue un rôle important dans les voies qui convertissent l’énergie des aliments en une forme utilisable par les cellules. Le complexe pyruvate déshydrogénase convertit une molécule appelée pyruvate, issue de la dégradation des glucides, en une autre molécule appelée acétyl-CoA. Cette conversion est essentielle pour commencer la série de réactions chimiques qui produisent de l’énergie pour les cellules.
Le complexe pyruvate déshydrogénase est composé de copies multiples de plusieurs enzymes appelées E1, E2 et E3, chacune d’entre elles effectuant une partie de la réaction chimique qui convertit le pyruvate en acétyl-CoA. En outre, d’autres protéines incluses dans le complexe assurent son bon fonctionnement. L’une de ces protéines, la protéine de liaison E3, fixe la E3 au complexe et fournit la structure correcte pour que le complexe puisse remplir sa fonction. D’autres protéines associées contrôlent l’activité du complexe : la pyruvate déshydrogénase phosphatase active (active) le complexe, tandis que la pyruvate déshydrogénase kinase désactive (inhibe) le complexe.
L’enzyme E1, également appelée pyruvate déshydrogénase, est composée de quatre parties (sous-unités) : deux sous-unités alpha (appelées E1 alpha) et deux sous-unités bêta (appelées E1 bêta). Les mutations du gène qui fournit les instructions pour la fabrication de E1 alpha, le gène PDHA1, sont la cause la plus fréquente de la déficience en pyruvate déshydrogénase, représentant environ 80 % des cas. Ces mutations entraînent une insuffisance de la protéine E1 alpha ou donnent lieu à une protéine anormale qui ne peut pas fonctionner correctement. Une diminution de la protéine E1 alpha fonctionnelle entraîne une activité réduite du complexe pyruvate déshydrogénase.
D’autres composants du complexe pyruvate déshydrogénase sont également impliqués dans le déficit en pyruvate déshydrogénase. Des mutations dans les gènes qui fournissent les instructions pour l’enzyme E1 bêta (le gène PDHB), l’enzyme E2 (le gène DLAT), la protéine de liaison E3 (le gène PDHX) et la phosphatase de la pyruvate déshydrogénase (le gène PDP1) ont été identifiées chez les personnes atteintes de cette affection. Bien que la manière dont les mutations de chacun de ces gènes affectent le complexe ne soit pas claire, le fonctionnement réduit d’un composant du complexe semble altérer l’activité de l’ensemble du complexe. Comme pour les mutations du gène PDHA1, les changements dans ces autres gènes entraînent une réduction de l’activité du complexe pyruvate déshydrogénase.
Avec une diminution de la fonction de ce complexe, le pyruvate s’accumule et est converti dans une autre réaction chimique en acide lactique. L’excès d’acide lactique provoque une acidose lactique chez les personnes atteintes. En outre, la production d’énergie cellulaire est diminuée. Le cerveau, qui a besoin de quantités particulièrement importantes d’énergie, est gravement affecté, ce qui entraîne les problèmes neurologiques associés à la déficience en pyruvate déshydrogénase.