En tant que partie du système immunitaire, les anticorps reconnaissent et neutralisent les agents pathogènes envahissants. Les différentes classes d’anticorps sont définies par les différentes chaînes lourdes qu’ils portent dans leur structure d’anticorps, où chaque classe d’anticorps exerce des fonctions effectrices distinctes qui leur permettent de pénétrer dans différents tissus de l’organisme et de recruter un ensemble diversifié particulier de cellules effectrices du système immunitaire.
Les cellules B productrices d’anticorps peuvent changer la classe d’immunoglobuline qu’elles produisent par un processus de réarrangement génomique inductible appelé recombinaison de changement de classe. Cette recombinaison génétique peut se produire dans deux orientations : si le réarrangement est correct, il en résulte un gène productif codant pour une nouvelle classe d’immunoglobuline, l’autre orientation empêche la production d’immunoglobuline. Théoriquement, ces deux événements ont une probabilité égale de se produire, ce qui donne un taux d’échec de 50 %, ce qui limiterait l’efficacité des réponses en anticorps. Cependant, de nouvelles recherches montrent que le système immunitaire est bien plus efficace que le simple hasard, avec un taux de réussite de 90% en faveur des réarrangements fonctionnels dans le changement de classe.
La première classe d’immunoglobuline produite dans le cadre d’une réponse immunitaire est l’IgM. La chaîne lourde μ au sein de ces molécules est ce qui les désigne comme IgM. Au fur et à mesure de la progression de la réponse immunitaire, les immunoglobulines produites par les cellules B passent de la prédominance des IgM aux classes IgG, IgE ou IgA, selon le type d’infection. Chacune des IgG, IgE et IgA est constituée de son propre type de chaîne lourde, γ, ε ou α respectivement, dénotant sa classe et chaque classe est associée à une fonction différente ; les immunoglobulines IgG sont efficaces contre les infections bactériennes ou virales, les immunoglobulines IgA sont les principaux effecteurs du système immunitaire muqueux et les immunoglobulines IgE sont efficaces contre certains parasites et souvent associées aux allergies et à l’asthme.
Les gènes codant pour les régions constantes de chaque classe d’immunoglobuline à chaîne lourde sont tous précédés d’une séquence de commutation répétitive distincte- Sμ, Sγ, Sε et Sα. Au cours du changement de classe, l’enzyme désaminase induite par l’activation crée des ruptures de brins d’ADN au niveau de la région Sμ et d’une autre région S. Ces brins d’ADN sont ensuite réparés. Ces brins d’ADN sont ensuite réparés par jonction terminale non homologue pour donner une orientation qui, dans 90% des cas, donne naissance à une nouvelle région constante à la place de la classe d’immunoglobuline IgM tandis que la séquence intervenante est circularisée et excisée, ou dans seulement 10% des cas, inactive le gène de l’anticorps par son incorporation dans une orientation inversée.
Les cellules knockout pour le facteur de réparation de l’ADN ATM kinase, qui coordonne la réponse aux cassures de l’ADN par désaminase induites par l’activation, ont montré un biais d’orientation réduit dans le changement de classe des immunoglobulines. En outre, il a été démontré que l’expression des protéines de liaison à l’ADN H2AX, Rif-1 et 53BP-1, qui empêchent les brins d’ADN cassés d’être réséqués, favorisant ainsi la jonction terminale non homologue, influençait positivement le biais d’orientation dans le changement de classe des immunoglobulines. Les auteurs de l’étude proposent que l’inhibition de la résection terminale accentue une prédisposition intrinsèque de la recombinaison par commutation de classe à procéder dans une orientation spécifique. L’orientation préférée de ces événements de recombinaison est dictée par la topologie des éléments génétiques de la chaîne lourde et permet à la jonction terminale non homologue de réparer les cassures qui ne sont pas correctement appariées et qui pourraient se joindre dans l’une ou l’autre orientation.
Le seul autre exemple connu de recombinaison de l’ADN basée sur l’orientation est la recombinaison VDJ, qui fonctionne également au sein des cellules B pour faire varier la séquence de l’anticorps afin d’obtenir la reconnaissance de l’antigène. Les mécanismes qui sous-tendent ces processus sont mal compris, mais il semble qu’ils aient tous deux évolué pour être aussi efficaces que possible afin d’assurer la production d’anticorps et de fournir une réponse immunitaire efficace.