PHARMACOLOGIE CLINIQUE
La GnRH induit la production et la libération de la luteinizinghormone (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) à partir des cellules gonadotrophes de l’hypophyse antérieure. En raison d’une rétroaction positive de l’estradiol (E2) au milieu du cycle, la libération de la GnRH est accrue, ce qui entraîne une poussée de LH. Cette poussée de LH induit l’ovulation du follicule dominant, la reprise de la méiose ovocytaire puis la lutéinisation comme l’indique l’augmentation des taux de progestérone.
Cetrotide® entre en compétition avec la GnRH naturelle pour la liaison aux récepteurs membranaires des cellules hypophysaires et contrôle ainsi la libération de LH et deFSH de manière dose-dépendante. Le début de la suppression de la LH est d’environ une heure avec la dose de 3 mg et de deux heures avec la dose de 0,25 mg. Cette suppression est maintenue par un traitement continu et l’effet est plus marqué sur la LH que sur la FSH. Une libération initiale des gonadotrophines endogènes n’a pas été détectée avec Cetrotide®, ce qui est cohérent avec un effet antagoniste.
Les effets de Cetrotide® sur la LH et la FSH sont réversibles après l’arrêt du traitement. Chez les femmes, Cetrotide® retarde la montée de LH, et par conséquent l’ovulation, de façon dose-dépendante. Les niveaux de FSH ne sont pas affectés aux doses utilisées pendant la stimulation ovarienne contrôlée. Après l’administration d’une dose unique de 3 mg de Cetrotide®, une durée d’action d’au moins 4 jours a été établie. Une dose de Cetrotide® de 0,25 mg toutes les 24 heures a permis de maintenir l’effet.
Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques de doses uniques et multiples de Cetrotide® (acétate de cetrorelix pour injection) chez des sujets féminins adultes en santé sont résumés au tableau 1.
Tableau 1 : Paramètres pharmacocinétiques du Cetrotide®suite à l’administration sous-cutanée (sc) de 3 mg en dose unique ou de 0,25 mg en doses uniques et multiples (quotidiennement pendant 14 jours).
| Dose unique 3 mg | Dose unique 0,25 mg | Dose multiple 0.25 mg | |
| Nombre de sujets | 12 | 12 | 12 |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2,4-48,8) | 20,6 (4,1-179,3) |
| Cmax | 28,5 (22,5-36,2) | 4,97 (4.17-5,92) | 6,42 (5,18-7,96) |
| AUC | 536 (451-636) | 31,4 (23,4-42,0) | 44.5 (36,7-54,2) |
| * CL | 1,28‡ | ||
| Vz | 1.16‡ | ||
| tmax Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée t½ Demi-vie d’élimination Cmax Concentration plasmatique maximale ; dose multiple Css, max AUC Surface sous la courbe ; AUC0-inf d’une dose unique, AUCt de doses multiples CL Clairance plasmatique totale Vz Volume de distribution Moyenne géométrique (IC 95 % ln), *moyenne arithmétique, † médiane (min-max) ‡ Basé sur l’administration iv (n=6, étude séparée 0013) |
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Absorption
Le Cetrotide® est rapidement absorbé après injection sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes environ une à deux heures après l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne du Cetrotide® après administration sous-cutanée à des sujets féminins sains est de 85%.
Distribution
Le volume de distribution du Cetrotide® après une dose intraveineuse unique de 3 mg est d’environ 1 l/kg. La liaison protéique in vitro au plasma humain est de 86 %.
Les concentrations de Cetrotide® dans le liquide folliculaire et le plasma étaient similaires le jour du prélèvement des ovocytes chez les patientes soumises à une stimulation ovarienne contrôlée. Après l’administration sous-cutanée de Cetrotide® 0,25 mg et 3 mg, les concentrations plasmatiques de cetrorelix étaient inférieures ou dans l’intervalle de la limite inférieure de quantification le jour du prélèvement des ovocytes et du transfert embryonnaire.
Métabolisme
Après l’administration sous-cutanée de 10 mg de Cetrotide® à des femmes et des hommes, Cetrotide® et de petites quantités de peptides (1-9), (1-7), (1-6) et (1-4) ont été retrouvés dans des échantillons de bile pendant 24 heures.
Dans les études in vitro, Cetrotide® était stable contre le métabolisme de phase I et de phase II. Le Cetrotide® a été transformé par les peptidases et le peptide(1-4) était le métabolite prédominant.
Excrétion
Après administration sous-cutanée de 10 mg de cetrorelixaux hommes et aux femmes, seul le cetrorelix inchangé a été détecté dans l’urine. En 24 heures, le cetrorelix et de petites quantités des peptides (1-9), (1-7), (1-6) et (1-4) ont été retrouvés dans les échantillons de bile. De 2 à 4 % de la dose a été éliminée dans la théurine sous forme de cetrorelix inchangé, tandis que de 5 à 10 % a été éliminé sous forme de cetrorelix et des quatre métabolites dans la bile. Par conséquent, seulement 7 à 14 % de la dose totale a été récupérée sous forme de cetrorelix inchangé et de métabolites dans l’urine et la bile jusqu’à 24 heures. La partie restante de la dose peut ne pas avoir été récupérée puisque la bile et l’urine n’ont pas été recueillies pendant une plus longue période.
Populations particulières
Les études pharmacocinétiques n’ont pas été effectuées ni chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique, ni chez les personnes âgées, ni chez les enfants (voir PRÉCAUTIONS).
Les différences pharmacocinétiques chez les différentes races n’ont pas été déterminées.
Il n’existe aucune preuve de différences dans les paramètres pharmacocinétiques du Cetrotide® entre les sujets sains et les patientes subissant une stimulation ovarienne contrôlée.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le Cetrotide® (voir PRÉCAUTIONS).
Études cliniques
Sept cent trente-deux (732) patients ont été traités avecCetrotide® (acétate de cetrorelix pour injection) dans le cadre de cinq études cliniques (deux études de phase 2 de détermination de la dose et trois de phase 3). La population des études cliniques était composée de Caucasiens (95,5 %) et de Noirs, d’Asiatiques, d’Arabes et autres (4,5 %). Les femmes étaient âgées de 19 à 40 ans (moyenne : 32). Les études excluaient les sujets atteints du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), les sujets à réserve ovarienne faible ou nulle et les sujets atteints d’endométriose de stade III-IV.
Deux schémas posologiques ont été étudiés dans ces essais cliniques, soit une dose unique par cycle de traitement, soit des doses multiples. Dans les études de phase 2, une dose unique de 3 mg a été établie comme la dose minimale efficace pour l’inhibition des poussées prématurées de LH avec une période de protection d’au moins 4 jours. Lorsque Cetrotide® est administré dans un schéma multidose, 0,25 mg a été établi comme étant la dose minimale efficace. L’étendue et la durée de la suppression de l’hormone de croissance dépendent de la dose.
Dans le programme de phase 3, l’efficacité du schéma posologique unique de 3 mg de Cetrotide® et du schéma posologique multiple de 0,25 mg de Cetrotide® a été établie séparément dans deux études cliniques adéquates et bien contrôlées utilisant des comparateurs actifs. Une troisième étude clinique non comparative n’a évalué que le schéma posologique multiple de 0,25 mg de Cetrotide®. Le traitement de stimulation ovarienne avec de la FSH recombinante ou de la gonadotrophine ménopausique humaine (hMG) a été initié au jour 2 ou 3 d’un cycle menstruel normal. La dose de gonadotrophines a été administrée en fonction de la disposition et de la réponse de chaque patiente.
Dans l’étude sur le schéma posologique unique, Cetrotide®3 mg a été administré le jour de la stimulation ovarienne contrôlée lorsque des taux d’œstradiol adéquats (400 pg/mL) ont été obtenus, généralement le jour 7 (intervalle jour5-12).Si la hCG n’a pas été administrée dans les 4 jours suivant l’administration de la dose de 3 mg de Cetrotide®, alors 0,25 mg de Cetrotide® a été administré quotidiennement en commençant 96 heures après l’injection de 3 m jusqu’au jour de l’administration de la hCG inclus.
Dans les deux études sur les schémas posologiques multiples, Cetrotide®0,25mg a été commencé le jour5 ou 6 de la COS. Les gonadotrophines et le Cetrotide® ont été poursuivis quotidiennement (schéma à doses multiples) jusqu’à l’injection de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
Un prélèvement d’ovocytes (OPU) suivi d’une fécondation in vitro (FIV) ou d’une injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) ainsi que d’un transfert d’embryons (TE) ont ensuite été réalisés. Les résultats pour Cetrotide® sont résumés ci-dessous dans le tableau 2.
Tableau 2 : Résultats des études cliniques de phase 3 avecCetrotide®(acétate de cetrorelix pour injection) 3 mg en dose unique (sd)et 0,25 mg en doses multiples (md)
| Paramètre | Cetrotide® 3 mg (sd, étude comparative active) | Cetrotide® 0.25 mg (md, étude comparative active) | Cetrotide® 0. 25 mg (md, étude non comparative) |
| No. de sujets | 115 | 159 | 303 |
| CGh administrée | 98,3 | 96,2 | 96,0 |
| Prélèvement des ovocytes | 98.3 | 94,3 | 93,1 |
| LH-surge (LH ≥ 10 U/L et P* ≥ 1 ng/mL) † | 0,0 | 1,9 | 1.0 |
| Sérum E2 au jour hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
| Sérum LH au jour hCG‡, § | 1.0(0,5-2,5) | 1,5 (0,5-7,6) | 1,1(0,5-3,5) |
| Nombre de follicules ≥ 11 mm au jour hCG¶ |
11.2 ± 5,5 | 10,8 ± 5,2 | 10,4 ± 4,5 |
| No. d’ovocytes : IVF¶ | 9,2 ± 5,2 | 7,6 ± 4,3 | 8,5 ± 5,1 |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4,2 | 10,1 ± 5,6 | 9,3 ± 5,9 |
| Taux de fécondation : IVF¶ | 0,48 ± 0,33 | 0,62 ± 0,26 | 0,60 ± 0,26 |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 |
| No. d’embryons transférés¶ | 2,6 ± 0,9 | 2,1 ± 0,6 | 2,7 ± 1,0 |
| Taux de grossesse clinique | |||
| par tentative | 22,6 | 20.8 | 19,8 |
| par sujet avec ET | 26,3 | 24,1 | 23.3 |
| * Progestérone † Après l’initiation du traitement par Cetrotide® ‡ Valeurs matinales § Médiane avec 5e – 95e percentiles Moyenne ± écart-type |
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En plus de la FIV et de l’ICSI, une grossesse a été obtenue après insémination intra-utérine. Dans les cinq essais cliniques de phase 2 et de phase 3, 184 grossesses ont été rapportées sur un total de 732 patientes (dont 21 grossesses suite au replacement d’embryons congelés-décongelés).
Dans le schéma thérapeutique de 3 mg, 9 patientes ont reçu une dose supplémentaire de 0,25 mg de Cetrotide® et deux autres patientes ont reçu deux doses supplémentaires de 0,25 mg de Cetrotide®. Le nombre médian de jours de traitement à doses multiples de Cetrotide® était de 5 (fourchette de 1 à 15) dans les deux études.
Aucune réaction allergique liée au médicament n’a été rapportée lors de ces études cliniques.