Avandia

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail ailleurs dans la notice :

• Faillite cardiaque
• Evénements cardiovasculaires indésirables majeurs
• Edème
• Gain de poids
• Effets hépatiques
• Odème maculaire

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• Fractures
• Effets hématologiques
• Ovul ati on

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Adulte

Dans les essais cliniques, environ 9 900 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par AVANDIA.

Essais à court terme d’AVANDIA en monothérapie et en combinaison avec d’autres agents hypoglycémiques : La fréquence et les types d’effets indésirables signalés dans les essais cliniques à court terme d’AVANDIA en monothérapie sont présentés au tableau 3.

Tableau 3 : Effets indésirables (≥5 % dans tout groupe de traitement) signalés par les patients lors d’essais cliniques à double insu de courte durée avec AVANDIA en monothérapie

Dans l’ensemble, les types d’effets indésirables sans égard à la causalité signalés lorsqu’AVANDIA a été utilisé en association avec une sulfonylurée ou la metformine étaient semblables à ceux observés lors de la monothérapie avec AVANDIA.

Dans les essais cliniques, l’œdème a été signalé chez 4,8 % des patients recevant AVANDIA en monothérapie comparativement à 1,3 % sous placebo, 1,0 % sous sulfonylurées et 2,2 % sous metformine. Le taux de déclaration d’œdème était plus élevé pour AVANDIA 8 mg en association avec une sulfonylurée (12,4 %) que pour les autres associations, à l’exception de l’insuline. L’œdème a été signalé chez 14,7 % des patients recevant AVANDIA dans les essais sur les associations d’insuline, comparativement à 5,4 % pour l’insuline seule. Des cas d’apparition ou d’exacerbation d’insuffisance cardiaque congestive ont été signalés à des taux de 1 % pour l’insuline seule, et de 2 % (4 mg) et 3 % (8 mg) pour l’insuline en association avec AVANDIA.

Dans les essais contrôlés sur le traitement d’association avec les sulfonylurées, des symptômes hypoglycémiques légers à modérés, qui semblent être liés à la dose, ont été signalés. Peu de patients ont été retirés pour cause d’hypoglycémie ( < 1%) et peu d’épisodes d’hypoglycémie ont été considérés comme graves ( < 1%).L’hypoglycémie a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les essais sur l’association insuline-dose fixe, bien que peu de patients aient été retirés pour cause d’hypoglycémie (4 sur 408 pour AVANDIA plus insuline et 1 sur 203 pour l’insuline seule). Les taux d’hypoglycémie, confirmés par une concentration de glucose dans le sang capillaire ≤ 50mg/dL, étaient de 6 % pour l’insuline seule et de 12 % (4 mg) et 14 % (8 mg) pour l’insuline en association avec AVANDIA.

Essai à long terme d’AVANDIA en monothérapie : Un essai d’une durée de 4 à 6 ans (ADOPT) a comparé l’utilisation d’AVANDIA (n = 1 456), du glyburide (n = 1 441) et de la metformine (n = 1 454) en monothérapie chez des patients chez qui on avait récemment diagnostiqué un diabète de type 2 et qui n’avaient pas été traités auparavant par un médicament antidiabétique. Le tableau 4 présente les effets indésirables sans égard à la causalité ; les taux sont exprimés pour 100 années-patients (AP) d’exposition afin de tenir compte des différences d’exposition au médicament à l’étude dans les trois groupes de traitement.

Dans l’étude ADOPT, des fractures ont été signalées chez un plus grand nombre de femmes traitées par AVANDIA (9,3 %, 2,7/100 années-patients) comparativement au glyburide (3,5 %, 1,3/100 années-patients) ou à la metformine (5,1 %, 1,5/100 années-patients). La majorité des fractures chez les femmes ayant reçu la rosiglitazone ont été signalées au niveau du bras supérieur, de la main et du pied. L’incidence observée des fractures chez les femmes était semblable dans les 3 groupes de traitement.

Tableau 4 : Effets indésirables survenus pendant le traitement dans n’importe quel groupe de traitement et signalés dans le cadre d’un essai clinique de 4 à 6 ans sur AVANDIA en monothérapie (ADOPT)

Essai de longue durée sur AVANDIA en association (RECORD) : RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) était un essai multicentrique, randomisé, ouvert, de non-infériorité chez des sujets atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés sur des doses maximales de metformine ou de sulfonylurée (glyburide, gliclazide ou glimépiride) afin de comparer le temps nécessaire pour atteindre le critère d’évaluation cardiovasculaire combiné de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation cardiovasculaire entre les patients randomisés pour l’ajout d’AVANDIA par rapport à la metformine ou à la sulfonylurée. L’essai comprenait des patients qui n’avaient pas répondu à la monothérapie par la metformine ou la sulfonylurée ; ceux qui n’avaient pas répondu à la metformine (n = 2 222) ont été randomisés pour recevoir soit AVANDIA comme traitement d’appoint (n = 1 117), soit une sulfonylurée d’appoint (n = 1 105), et ceux qui n’avaient pas répondu à la sulfonylurée (n = 2 225) ont été randomisés pour recevoir soit AVANDIA comme traitement d’appoint (n = 1 103), soit une metformine d’appoint (n = 1 122). Les patients ont été traités pour atteindre une HbA1c cible ≤ 7 % tout au long de l’essai.

L’âge moyen des patients de cet essai était de 58 ans, 52 % étaient des hommes et la durée moyenne du suivi était de 5,5 ans. AVANDIA a démontré sa non-infériorité par rapport au contrôle actif pour le critère primaire d’hospitalisation ou de décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC 95 % : 0,85-1,16). Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes pour les critères d’évaluation secondaires, à l’exception de l’insuffisance cardiaque congestive (voir tableau 5). L’incidence d’insuffisance cardiaque congestive était significativement plus élevée chez les patients randomisés avec AVANDIA.

Tableau 5 : Résultats cardiovasculaires de l’essai RECORDT

On a observé une incidence accrue de fractures osseuses chez les sujets randomisés avec AVANDIA en plus de la metformine ou de la sulfonylurée comparativement à ceux randomisés avec la metformine et la sulfonylurée (8,3 % contre 5,3 %). La majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et les membres inférieurs distaux. Le risque de fracture semblait être plus élevé chez les femmes par rapport au groupe témoin (11,5 % contre 6,3 %) que chez les hommes par rapport au groupe témoin (5,3 % contre 4,3 %). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s’il existe un risque accru de fracture chez les hommes après une période de suivi plus longue.

Pédiatrie

L’innocuité d’AVANDIA a été évaluée dans le cadre d’un seul essai contrôlé actif mené auprès d’enfants atteints de diabète de type 2, au cours duquel 99 ont été traités par AVANDIA et 101 par la metformine. Les effets indésirables les plus fréquents (>10 %) sans égard à la causalité, que ce soit pour AVANDIA ou la metformine, étaient les céphalées (17 % contre 14 %), les nausées (4 % contre 11 %), la rhinopharyngite (3 % contre 12 %) et la diarrhée (1 % contre 13 %). Dans cet essai, un cas d’acidocétose diabétique a été signalé dans le groupe metformine. De plus, trois patients du groupe rosiglitazone ont présenté un GFP d’environ 300 mg/dL, une cétonurie 2+ et un trou anionique élevé.

Anomalies de laboratoire

Hématologiques

Des diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite moyens sont survenues de façon adose chez les patients adultes traités par AVANDIA (diminutions moyennes dans les essais individuels atteignant 1,0 g/dL d’hémoglobine et jusqu’à 3,3 % d’hématocrite). Les changements sont survenus principalement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement par AVANDIA ou après une augmentation de la dose d’AVANDIA. L’évolution dans le temps et l’ampleur des diminutions étaient semblables chez les patients traités par une association d’AVANDIA et d’autres agents hypoglycémiques ou par une monothérapie par AVANDIA. Les taux d’hémoglobine et d’hématocrite avant le traitement étaient plus faibles chez les patients des essais sur l’association de metformine, ce qui peut avoir contribué au taux de déclaration d’anémie plus élevé. Dans un seul essai mené chez des patients pédiatriques, des diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite (diminutions moyennes de 0,29 g/dL et de 0,95 %, respectivement) ont été signalées. De petites diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite ont également été signalées chez des patients pédiatriques traités par AVANDIA. Le nombre de globules blancs a également diminué légèrement chez les patients adultes traités par AVANDIA. Les diminutions des paramètres hématologiques peuvent être liées à l’augmentation du volume plasmatique observée avec le traitement par AVANDIA.

Lipides

Des modifications des lipides sériques ont été observées après le traitement par AVANDIA chez les adultes . De petites modifications des paramètres lipidiques sériques ont été signalées chez des enfants traités par AVANDIA pendant 24 semaines.

Niveaux de transaminases sériques

Dans les essais cliniques préalables à l’approbation portant sur 4 598 patients traités par AVANDIA (3 600 années-patients d’exposition) et dans un essai à long terme de 4 à 6 ans portant sur 1 456 patients traités par AVANDIA (4 954 années-patients d’exposition), aucun signe d’hépatotoxicité induite par le médicament n’a été observé.

Dans les essais contrôlés préalables à l’approbation, 0,2 % des patients traités par AVANDIA ont présenté des élévations de l’ALT >3X la limite supérieure de la normalecontre 0,2 % sous placebo et 0,5 % sous comparateur actif. Les élévations du taux d’ALT chez les patients traités par AVANDIA étaient réversibles. Une hyperbilirubinémie a été observée chez 0,3 % des patients traités par AVANDIA comparativement à 0,9 % sous placebo et à 1 % chez les patients traités par les comparateurs actifs. Au cours des essais cliniques précédant l’approbation, il n’y a pas eu de cas de réactions médicamenteuses idiosyncrasiques entraînant une insuffisance hépatique.

Dans l’essai RECORD, les patients randomisés pour recevoir AVANDIA en plus de la metformine ou d’une sulfonylurée (10 849 patients-années d’exposition) et la tometformine plus une sulfonylurée (10 209 patients-années d’exposition) ont eu un taux d’augmentation des ALAT à ≥3X la limite supérieure de la normale d’environ 0.2 et 0,3 par100 années-patients d’exposition, respectivement.

Expérience de post-commercialisation

En plus des effets indésirables signalés lors des essais cliniques, les événements décrits ci-dessous ont été identifiés au cours de l’utilisation post-approbation d’AVANDIA. Comme ces événements sont signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou de toujours établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Chez les patients recevant un traitement par une thiazolidinedione, des événements indésirables graves avec ou sans issue fatale, potentiellement liés à l’expansion volumique (par ex,

Des cas d’hépatite, d’élévation des enzymes hépatiques à 3 fois ou plus la limite supérieure de la normale et d’insuffisance hépatique avec ou sans issue fatale ont été signalés après la commercialisation d’AVANDIA, bien que la causalité n’ait pas été établie.

Il existe des rapports de post-commercialisation avec AVANDIA d’éruption cutanée, de prurit, d’urticaire, d’œdème de Quincke, de réaction anaphylactique, de syndrome de Stevens-Johnsyndrome .

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Avandia (maléate de rosiglitazone)

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