En raison de la grande sensibilité aux infections, les antibiotiques sont les médicaments les plus utilisés chez les nouveau-nés. Le résultat de l’utilisation des antibiotiques peut toutefois être fortement influencé par la physiologie particulière du nouveau-né, caractérisée par le délicat processus d’adaptation de la vie intra-utérine à la vie extra-utérine. D’autres facteurs importants qui peuvent affecter l’antibiothérapie sont l’âge gestationnel, le poids de naissance, le retard de croissance intra-utérin, l’âge chronologique et, surtout, l’immaturité des fonctions rénales et hépatiques. La posologie, le moment et la voie d’administration doivent donc tenir compte de la variabilité néonatale de la biodisponibilité, de la distribution, du métabolisme, de la biotransformation et de l’excrétion. L’ajustement fin de la posologie et de la durée du traitement doit être basé sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Malgré les variations importantes de l’étiologie de la septicémie, le meilleur traitement empirique initial d’une infection systémique présumée reste, comme il y a plusieurs années, l’association d’ampicilline et de gentamicine. D’autres antibiotiques très efficaces et utiles, comme les céphalosporines, les carbanepems ou les glycopeptides doivent être administrés judicieusement aux nourrissons, en suivant les recommandations d’un usage restreint, pour obtenir une efficacité maximale et une toxicité minimale. Enfin, en raison de leurs caractéristiques particulières, les antibiotiques macrolides ont récemment été proposés pour des indications autres que l’activité antibactérienne. L’utilisation de l’érythromycine orale pour le traitement de la dysmotilité gastro-intestinale chez les prématurés pourrait réduire de près de 50% l’incidence de la cholestase associée à la nutrition parentérale, tandis que l’azithromycine, en raison de ses effets antibiotiques et anti-inflammatoires combinés, a été utilisée avec succès dans une étude pilote chez le nourrisson de poids de naissance extrêmement faible pour la prévention de la dysplasie broncho-pulmonaire.