Les mutations du gène APP sont la cause la plus fréquente de l’angiopathie amyloïde cérébrale héréditaire. Les mutations du gène APP sont à l’origine des types néerlandais, italien, arctique, Iowa, flamand et piémontais de cette affection. Des mutations du gène CST3 sont à l’origine du type islandais. Les démences familiales britanniques et danoises sont causées par des mutations du gène ITM2B.
Le gène APP fournit des instructions pour la fabrication d’une protéine appelée précurseur de la protéine amyloïde. Cette protéine est présente dans de nombreux tissus et organes, notamment le cerveau et la moelle épinière (système nerveux central). La fonction précise de cette protéine est inconnue, mais les chercheurs supposent qu’elle peut se fixer (se lier) à d’autres protéines à la surface des cellules ou aider les cellules à se fixer les unes aux autres. Dans le cerveau, la protéine précurseur de l’amyloïde joue un rôle dans le développement et le maintien des cellules nerveuses (neurones).
Le gène CST3 fournit des instructions pour la fabrication d’une protéine appelée cystatine C. Cette protéine inhibe l’activité d’enzymes appelées cathepsines qui découpent d’autres protéines afin de les décomposer. La cystatine C se trouve dans les fluides biologiques, comme le sang. Ses niveaux sont particulièrement élevés dans le liquide qui entoure et protège le cerveau et la moelle épinière (le liquide céphalo-rachidien ou LCR
).
Le gène ITM2B fournit des instructions pour produire une protéine qui se trouve dans tous les tissus. La fonction de la protéine ITM2B n’est pas claire. On pense qu’elle joue un rôle dans le déclenchement de l’autodestruction des cellules (apoptose) et qu’elle empêche les cellules de croître et de se diviser trop rapidement ou de manière incontrôlée. En outre, la protéine ITM2B peut être impliquée dans le traitement de la protéine précurseur de l’amyloïde.
Les mutations du gène APP, CST3 ou ITM2B entraînent la production de protéines moins stables que la normale et qui ont tendance à se regrouper (agrégats). Ces protéines agrégées forment des amas de protéines appelés dépôts amyloïdes qui s’accumulent dans certaines zones du cerveau et dans ses vaisseaux sanguins. Les dépôts amyloïdes, appelés plaques, endommagent les cellules cérébrales, provoquant finalement leur mort et altérant diverses parties du cerveau. La perte de cellules cérébrales chez les personnes atteintes d’angiopathie amyloïde cérébrale héréditaire peut entraîner des crises d’épilepsie, des anomalies du mouvement et d’autres problèmes neurologiques. Dans les vaisseaux sanguins, les plaques amyloïdes remplacent les fibres musculaires et les fibres élastiques qui donnent de la souplesse aux vaisseaux sanguins, ce qui les affaiblit et les rend susceptibles de se rompre. La rupture d’un vaisseau sanguin dans le cerveau provoque des saignements dans le cerveau (accident vasculaire cérébral hémorragique), ce qui peut entraîner des lésions cérébrales et une démence.