Anatomie et physiologie II

Cette section porte sur la façon dont le système immunitaire se dérègle. Lorsqu’il se dérègle, et devient trop faible ou trop fort, il conduit à un état de maladie. Les facteurs qui maintiennent l’homéostasie immunologique sont complexes et incomplètement compris.

Déficiences immunitaires

Comme vous l’avez vu, le système immunitaire est assez complexe. Il comporte de nombreuses voies utilisant de nombreux types de cellules et de signaux. Parce qu’il est si complexe, il y a de nombreuses façons pour lui de mal tourner. Les immunodéficiences héréditaires résultent de mutations génétiques qui affectent des composants spécifiques de la réponse immunitaire. Il existe également des immunodéficiences acquises aux effets potentiellement dévastateurs sur le système immunitaire, comme le VIH.

Immunodéficiences héréditaires

Une liste de toutes les immunodéficiences héréditaires dépasse largement le cadre de cet ouvrage. La liste est presque aussi longue que celle des cellules, des protéines et des molécules de signalisation du système immunitaire lui-même. Certains déficits, comme ceux du complément, n’entraînent qu’une plus grande sensibilité à certaines bactéries Gram-négatives. D’autres ont des conséquences plus graves. La plus grave des immunodéficiences héréditaires est certainement l’immunodéficience combinée sévère (SCID). Cette maladie est complexe car elle est causée par de nombreux défauts génétiques différents. Ce qui les regroupe est le fait que les bras des cellules B et T de la réponse immunitaire adaptative sont affectés.

Les enfants atteints de cette maladie meurent généralement d’infections opportunistes au cours de leur première année de vie, à moins qu’ils ne reçoivent une greffe de moelle osseuse. Une telle procédure n’avait pas encore été mise au point pour David Vetter, le « garçon dans la bulle », qui a été traité pour le SCID en devant vivre presque toute sa vie dans un cocon de plastique stérile pendant les 12 années qui ont précédé sa mort par infection en 1984. L’une des caractéristiques qui permettent aux greffes de moelle osseuse de fonctionner aussi bien est la capacité de prolifération des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Seule une petite quantité de moelle osseuse provenant d’un donneur sain est administrée par voie intraveineuse au receveur. Elle trouve son propre chemin jusqu’à l’os où elle le peuple, reconstituant finalement le système immunitaire du patient, généralement détruit au préalable par un traitement par radiothérapie ou chimiothérapie.

Les nouveaux traitements du SCID par thérapie génique, consistant à insérer des gènes non défectueux dans des cellules prélevées sur le patient et à les lui redonner, ont l’avantage de ne pas nécessiter la compatibilité tissulaire requise pour les greffes classiques. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un traitement standard, cette approche est prometteuse, en particulier pour les personnes chez qui la greffe de moelle osseuse standard a échoué.

Virus de l’immunodéficience humaine/SIDA

Bien que de nombreux virus provoquent la suppression du système immunitaire, un seul l’anéantit complètement, et c’est le VIH mentionné précédemment. Il est intéressant de discuter de la biologie de ce virus, qui peut conduire au fameux SIDA, afin de comprendre tous ses effets sur le système immunitaire. Le virus se transmet par le sperme, les fluides vaginaux et le sang, et peut être attrapé par des comportements sexuels à risque et par le partage d’aiguilles par les utilisateurs de drogues par voie intraveineuse. On observe parfois, mais pas toujours, des symptômes de type grippal au cours des 1 à 2 premières semaines suivant l’infection. Ils sont ensuite suivis d’une séroconversion. Les anticorps anti-VIH formés pendant la séroconversion constituent la base de la plupart des dépistages initiaux du VIH effectués aux États-Unis. Comme la séroconversion prend plus ou moins de temps selon les individus, plusieurs tests de dépistage du sida sont effectués à plusieurs mois d’intervalle pour confirmer ou éliminer la possibilité d’une infection.

Après la séroconversion, la quantité de virus circulant dans le sang diminue et reste à un faible niveau pendant plusieurs années. Pendant ce temps, les niveaux de cellules CD4+, en particulier les cellules T auxiliaires, diminuent régulièrement, jusqu’à ce qu’à un moment donné, la réponse immunitaire soit si faible qu’il en résulte une maladie opportuniste et finalement la mort. Le CD4 est le récepteur que le VIH utilise pour pénétrer dans les lymphocytes T et se reproduire. Étant donné que les cellules T auxiliaires CD4+ jouent un rôle important dans les autres réponses immunitaires des cellules T et les réponses des anticorps, il n’est pas surprenant que ces deux types de réponses immunitaires finissent par être sérieusement compromis.

Le traitement de la maladie consiste en des médicaments qui ciblent les protéines codées par le virus qui sont nécessaires à la réplication virale mais qui sont absentes des cellules humaines normales. En ciblant le virus lui-même et en épargnant les cellules, cette approche a permis de prolonger considérablement la vie des personnes séropositives. En revanche, un vaccin contre le VIH est en cours de développement depuis 30 ans et il faudra encore attendre des années. Comme le virus mute rapidement pour échapper au système immunitaire, les scientifiques ont cherché des parties du virus qui ne changent pas et qui seraient donc de bonnes cibles pour un candidat vaccin.

Hypersensibilités

Le mot « hypersensibilité » signifie simplement sensible au-delà des niveaux normaux d’activation. Les allergies et les réponses inflammatoires à des substances environnementales non pathogènes ont été observées depuis l’aube de l’histoire. L’hypersensibilité est un terme médical décrivant des symptômes dont on sait aujourd’hui qu’ils sont causés par des mécanismes d’immunité non liés. Néanmoins, il est utile pour cette discussion d’utiliser les quatre types d’hypersensibilités comme guide pour comprendre ces mécanismes. La figure 1 et le tableau 1 donnent un aperçu des quatre types d’hypersensibilité:

Tableau 1. Les composants du système immunitaire provoquent quatre types d’hypersensibilité.
Type I : hypersensibilité à médiation IgE	Type II : hypersensibilité cytotoxique à médiation IgG	Type III : Hypersensibilité à médiation par complexe immunitaire	Type IV : Hypersensibilité à médiation cellulaire
L’IgE se lie aux mastocytes via sa partie Fc. Lorsqu’un allergène se lie à ces anticorps, la réticulation des IgE induit une dégranulation.	Les cellules sont détruites par l’anticorps lié, soit par l’activation du complément, soit par une cellule T cytotoxique possédant un récepteur Fc pour l’anticorps (ADCC).	Les complexes antigène-anticorps se déposent dans les tissus, provoquant l’activation du complément, qui attire les neutrophiles sur le site.	Les cellules Th1 sécrètent des cytokines, qui activent les macrophages et les cellules T cytotoxiques et peuvent provoquer une accumulation de macrophages sur le site.
Cause l’anaphylaxie localisée et systémique, les allergies saisonnières, y compris le rhume des foins, les allergies alimentaires telles que celles aux crustacés et aux arachides, l’urticaire et l’eczéma.	Globules rouges détruits par le complément et les anticorps lors d’une transfusion de groupes sanguins dépareillés ou lors d’une érythroblastose fœtale	Les formes les plus courantes de maladie immunitaire complexe sont observées dans la glomérulonéphrite, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux systémique.	Les formes les plus courantes sont la dermatite de contact, la réaction à la tuberculine et les maladies auto-immunes telles que le diabète sucré de type I, la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde.

À noter que les types I à III sont médiés par les cellules B, alors que l’hypersensibilité de type IV est exclusivement un phénomène de cellules T.

Hypersensibilité immédiate (type I)

Les antigènes qui provoquent des réponses allergiques sont souvent appelés allergènes. La spécificité de la réponse d’hypersensibilité immédiate repose sur la liaison des IgE spécifiques des allergènes à la surface des mastocytes. Le processus de production d’IgE spécifiques de l’allergène est appelé sensibilisation et constitue une condition préalable nécessaire à l’apparition des symptômes d’hypersensibilité immédiate. Les allergies et l’asthme allergique sont médiés par la dégranulation des mastocytes, provoquée par la réticulation des molécules IgE spécifiques de l’antigène à la surface des mastocytes. Les médiateurs libérés ont divers effets vasoactifs déjà évoqués, mais les principaux symptômes des allergènes inhalés sont l’œdème nasal et l’écoulement nasal causés par l’augmentation de la perméabilité vasculaire et du débit sanguin des vaisseaux sanguins nasaux. Comme ces médiateurs sont libérés avec la dégranulation des mastocytes, les réactions d’hypersensibilité de type I sont généralement rapides et se produisent en quelques minutes seulement, d’où le terme d’hypersensibilité immédiate.

La plupart des allergènes sont en eux-mêmes non pathogènes et donc inoffensifs. Certains individus développent des allergies légères, qui sont généralement traitées par des antihistaminiques. D’autres développent des allergies sévères qui peuvent provoquer un choc anaphylactique, potentiellement mortel en 20 à 30 minutes s’il n’est pas traité. Cette chute de la pression sanguine (choc), accompagnée de contractions du muscle lisse des bronches, est provoquée par la dégranulation systémique des mastocytes lorsqu’un allergène est ingéré (par exemple, crustacés et arachides), injecté (par une piqûre d’abeille ou l’administration de pénicilline) ou inhalé (asthme). Comme l’épinéphrine augmente la pression sanguine et détend le muscle lisse des bronches, elle est couramment utilisée pour contrer les effets de l’anaphylaxie et peut sauver des vies. Les patients souffrant d’allergies graves connues sont encouragés à garder des injecteurs automatiques d’épinéphrine sur eux en permanence, en particulier lorsqu’ils ne sont pas facilement accessibles aux hôpitaux.

Les allergologues utilisent des tests cutanés pour identifier les allergènes dans l’hypersensibilité de type I. Dans les tests cutanés, des extraits d’allergènes sont injectés dans l’épiderme, et un résultat positif d’un gonflement mou et pâle au site entouré d’une zone rouge (appelé la réponse wheal et flare), causé par la libération d’histamine et des médiateurs granuleux, se produit généralement dans les 30 minutes. Le centre mou est dû à la fuite de liquide des vaisseaux sanguins et la rougeur est causée par l’augmentation du flux sanguin dans la zone qui résulte de la dilatation des vaisseaux sanguins locaux sur le site.

Hypersensibilités de type II et de type III

L’hypersensibilité de type II, qui implique une lyse des cellules médiée par les IgG par les protéines du complément, se produit lors de transfusions sanguines mal assorties et de maladies de compatibilité sanguine telles que l’érythroblastose fœtale (voir section sur la transplantation). L’hypersensibilité de type III se manifeste dans des maladies telles que le lupus érythémateux disséminé, où des antigènes solubles, principalement de l’ADN et d’autres éléments du noyau, et des anticorps s’accumulent dans le sang au point que l’antigène et l’anticorps précipitent le long des parois des vaisseaux sanguins. Ces complexes immuns se logent souvent dans les reins, les articulations et d’autres organes où ils peuvent activer les protéines du complément et provoquer une inflammation.

Hypersensibilité retardée (type IV)

L’hypersensibilité retardée, ou hypersensibilité de type IV, est essentiellement une réponse immunitaire cellulaire standard. Dans l’hypersensibilité retardée, la première exposition à un antigène est appelée sensibilisation, de sorte que lors d’une nouvelle exposition, une réponse cellulaire secondaire en résulte, sécrétant des cytokines qui recrutent des macrophages et d’autres phagocytes sur le site. Ces cellules T sensibilisées, de la classe Th1, vont également activer les cellules T cytotoxiques. Le temps nécessaire pour que cette réaction se produise explique le délai de développement de 24 à 72 heures.

Le test classique de l’hypersensibilité retardée est le test tuberculinique pour la tuberculose, où des protéines bactériennes de M. tuberculosis sont injectées dans la peau. Quelques jours plus tard, un test positif est indiqué par une zone rouge en relief, dure au toucher, appelée induration, qui est la conséquence de l’infiltration cellulaire, une accumulation de macrophages activés. Un test tuberculinique positif signifie que le patient a été exposé à la bactérie et qu’il présente une réponse immunitaire cellulaire à celle-ci.

Un autre type d’hypersensibilité retardée est la sensibilité de contact, où des substances telles que le nickel métallique provoquent une zone rouge et gonflée au contact de la peau. L’individu doit avoir été préalablement sensibilisé à ce métal. Un cas beaucoup plus grave de sensibilité de contact est le sumac vénéneux, mais beaucoup des symptômes les plus durs de la réaction sont associés à la toxicité de ses huiles et ne sont pas médiés par les cellules T.

Réactions auto-immunes

Les pires cas de réaction excessive du système immunitaire sont les maladies auto-immunes. D’une manière ou d’une autre, la tolérance se rompt et le système immunitaire des personnes atteintes de ces maladies commence à attaquer leur propre corps, causant des dommages importants. Le déclencheur de ces maladies est, le plus souvent, inconnu et les traitements sont généralement basés sur la résolution des symptômes à l’aide de médicaments immunosuppresseurs et anti-inflammatoires tels que les stéroïdes. Ces maladies peuvent être localisées et invalidantes, comme dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, ou diffuses dans l’organisme avec de multiples symptômes qui diffèrent selon les individus, comme c’est le cas du lupus érythémateux systémique.

Les déclencheurs environnementaux semblent jouer un grand rôle dans les réponses auto-immunes. Une explication de la rupture de la tolérance est que, après certaines infections bactériennes, une réponse immunitaire à un composant de la bactérie présente une réaction croisée avec un auto-antigène. Ce mécanisme est observé dans le rhumatisme articulaire aigu, résultat d’une infection par la bactérie Streptococcus, responsable de l’angine streptococcique. Les anticorps dirigés contre la protéine M de cet agent pathogène présentent une réaction croisée avec un composant antigénique de la myosine cardiaque, une protéine contractile majeure du cœur qui est essentielle à son fonctionnement normal. L’anticorps se lie à ces molécules et active les protéines du complément, causant des dommages au cœur, notamment aux valves cardiaques. D’autre part, certaines théories proposent que le fait d’avoir plusieurs maladies infectieuses communes prévient en fait les réponses auto-immunes. Le fait que les maladies auto-immunes soient rares dans les pays qui ont une incidence élevée de maladies infectieuses soutient cette idée, un autre exemple de l’hypothèse de l’hygiène discutée plus tôt dans ce chapitre.

Il existe également des facteurs génétiques dans les maladies auto-immunes. Certaines maladies sont associées aux gènes du CMH qu’un individu exprime. La raison de cette association est probablement que si les molécules du CMH d’une personne ne sont pas capables de présenter un certain auto-antigène, alors cette maladie auto-immune particulière ne peut pas se produire. Globalement, il existe plus de 80 maladies auto-immunes différentes, qui constituent un problème de santé important chez les personnes âgées. Le tableau ci-dessous énumère plusieurs des maladies auto-immunes les plus courantes, les antigènes qui sont ciblés et le segment de la réponse immunitaire adaptative qui cause les dommages.

.

Tableau 2. Maladies auto-immunes
Maladie	Autoantigène	Symptômes
Maladie cœliaque	Tissue. transglutaminase	Dommages à l’intestin grêle
Diabète sucré de type I	Cellules bêta du pancréas	Faible production d’insuline ; incapacité à réguler le glucose sérique
Maladie de Graves	Récepteur de l’hormone thyréostimulante (l’anticorps bloque le récepteur)	Hyperthyroïdie
Tyroïdite de Hashimoto	Thyroïde.stimulant l’hormone (anticorps mimant l’hormone et stimulant le récepteur)	Hypothyroïdie
Lupus érythémateux	A ADN et protéines nucléaires	Dommages à de nombreux systèmes de l’organisme
Myasthénie grave	Acétylcholine. dans les jonctions neuromusculaires	Faiblesse musculaire invalidante
Polyarthrite rhumatoïde	Antigènes de la capsule articulaire	Inflammation chronique des articulations

Revue de chapitre

La réponse immunitaire peut être sous-réactive ou sur-réactive. L’immunité supprimée peut résulter de défauts génétiques hérités ou de l’acquisition de virus. Les réponses immunitaires sur-réactives comprennent les hypersensibilités : Réponses immunitaires à médiation par les cellules B et T conçues pour lutter contre les agents pathogènes, mais qui entraînent des symptômes ou des complications médicales. Les pires cas de réponses immunitaires hyper-réactives sont les maladies auto-immunes, où le système immunitaire d’un individu attaque son propre corps en raison de la rupture de la tolérance immunologique. Ces maladies sont plus fréquentes chez les personnes âgées, de sorte que leur traitement sera un défi à l’avenir, à mesure que la population âgée dans le monde augmente.

Auto-contrôle

Réponds à la ou aux questions ci-dessous pour voir dans quelle mesure tu comprends les sujets abordés dans la section précédente.

Glossaire

hypersensibilité retardée : (type IV) Réponse immunitaire médiée par les cellules T contre les agents pathogènes infiltrant les tissus interstitiels, provoquant un infiltrat cellulaire

hypersensibilité immédiate : (type I) dégranulation mastocytaire médiée par les IgE, causée par la réticulation des IgE de surface par l’antigène

sensibilisation : première exposition à un antigène

maladie d’immunodéficience combinée sévère (SCID) : mutation génétique qui affecte à la fois les bras des cellules T et des cellules B de la réponse immunitaire

hypersensibilité de type I : réponse immédiate médiée par la dégranulation des mastocytes causée par la réticulation des molécules IgE spécifiques de l’antigène à la surface des mastocytes

hypersensibilité de type II : dommages cellulaires causés par la fixation d’anticorps et l’activation du complément, généralement contre les globules rouges

hypersensibilité de type III : dommages aux tissus causés par le dépôt de complexes (immuns) anticorps-antigène suivis de l’activation du complément

.