Introduction
La thalassémie est le trouble sanguin héréditaire le plus courant en Asie du Sud-Est et est causée par une synthèse réduite ou absente des chaînes de globine de l’hémoglobine (Hb) entraînant un déséquilibre des chaînes de globine.1,2 La bêta-thalassémie est l’un des principaux types de thalassémie et est causée par une mutation du gène de la bêta-globine (HBB) sur le chromosome 11. Le spectre clinique et hématologique de la bêta-thalassémie va du porteur silencieux à des conditions cliniquement manifestes, y compris la bêta-thalassémie majeure et la bêta-thalassémie intermédiaire (TI) sévères et dépendantes des transfusions.3,4 En Thaïlande, la bêta-thalassémie et l’hémoglobine E (HbE) représentent l’une des formes les plus courantes distribuées dans toutes les régions, en particulier dans le nord-est du pays. La plupart des bêta-thalassémies graves résultent de l’interaction entre la bêta-thalassémie et l’HbE.5,6
La base moléculaire de la thalassémie a été étudiée dans le monde entier. Plus de 300 mutations différentes du gène de la bêta-globine ont été caractérisées. La plupart des mutations de la bêta-thalassémie sont causées par des mutations ponctuelles, de petites délétions ou insertions dans les régions codantes et les jonctions exon-intron. Les types de mutations sont généralement spécifiques à chaque ethnie.7-9 En Thaïlande, la prévalence des porteurs de bêta-thalassémie varie de 3 % à 9 %.10 A ce jour, plus de 30 mutations différentes ont été identifiées.11-13 L’hétérogénéité des mutations rend difficile l’identification de la mutation chez certains patients atteints de bêta-thalassémie. Diverses techniques d’analyse de l’ADN, telles que l’analyse par dot blot, le reverse dot blot, l’amplification spécifique de l’allèle à l’aide du système de mutation réfractaire à l’amplification (ARMS) ou le séquençage direct de l’ADN, ont été largement utilisées pour identifier les mutations du gène de la bêta-globine14.-17
Cette étude visait à caractériser les mutations du gène de la bêta-globine chez 80 patients pédiatriques porteurs de mutations de la bêta-thalassémie et suivis à l’hôpital Phramongkutklao, un centre de soins tertiaires pour les patients atteints de thalassémie de toutes les régions, notamment du centre de la Thaïlande.
Patients et méthodes
Sélection des patients
Huitante patients non apparentés atteints de bêta-thalassémie qui ont fréquenté la clinique d’hématologie du département de pédiatrie de l’hôpital Phramongkutklao, à Bangkok, en Thaïlande, de janvier 2013 à décembre 2013 ont été inscrits dans notre étude. Le protocole de l’étude a été approuvé par le conseil d’examen institutionnel de l’hôpital Phramongkutklao, collège de médecine Phramongkutklao, Thaïlande. Soixante-cinq patients présentaient une bêta-thalassémie cliniquement manifeste, dont 57 avec une bêta-thalassémie/HbE et huit avec une bêta-thalassémie homozygote ou hétérozygote composée. Quinze patients présentaient une bêta-thalassémie hétérozygote. Tous les patients ont été diagnostiqués à l’âge de 18 ans ou moins. Les patients atteints de bêta-thalassémie homozygote et de bêta-thalassémie/HbE ont été cliniquement classés en thalassémie majeure sévère dépendante des transfusions et TI légère sur la base de critères tels que l’âge à la présentation, le niveau moyen d’Hb à l’état d’équilibre et l’historique de la fréquence des transfusions, comme décrit précédemment.18
Analyse de mutation
Après obtention du consentement éclairé, un total de 80 échantillons de sang périphérique d’acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA) de tous les individus a été collecté. L’ADN génomique a été extrait des lymphocytes du sang périphérique à l’aide d’un kit de minipréparation d’ADN génomique sanguin AxyPrep™, conformément au protocole du fabricant. Les mutations du gène de la bêta-globine ont d’abord été caractérisées à l’aide de deux séries de réactions en chaîne par polymérase (PCR) spécifiques des allèles ou du système de mutation réfractaire à l’amplification multiplex (M-ARMS) afin de détecter sept mutations courantes dans les populations chinoises et d’Asie du Sud-Est, notamment le codon 41/42 (-TCTT), le codon 17 (A>T), le nucléotide -28 (A>G), IVS-II-654 (C>T), le codon 71/72 (+A), IVS-I-1 (G>T) et IVS-I-5 (G>C) comme décrit précédemment.15,17 On a constaté que ces mutations étaient responsables de 80 à 90 % des allèles de bêta-thalassémie dans cette région19,20. Les gènes de bêta-thalassémie inconnus ont été caractérisés par un séquençage direct de l’ADN de toutes les régions codantes et des limites exon-intron afin de détecter les mutations ponctuelles peu courantes et les petits réarrangements du gène de la bêta-globine selon des protocoles précédemment décrits ailleurs16. Les allèles de bêta-thalassémie qui sont restés non caractérisés par les méthodes de M-ARMS et de séquençage de l’ADN ci-dessus ont ensuite été criblés par gap-PCR pour détecter une délétion de 3,4 kb de l’ensemble du gène de la bêta-globine, précédemment signalée dans les populations thaïlandaises21.
Résultats
Un total de 88 allèles de bêta-thalassémie provenant de huit patients bêta-thalassémiques homozygotes ou hétérozygotes composés, 57 patients bêta-thalassémiques/HbE et 15 individus bêta-thalassémiques hétérozygotes ont été inclus dans notre étude. Les 80 sujets étaient issus de familles non apparentées et 93,8 % (75/80) des sujets vivaient à Bangkok et dans d’autres provinces du centre de la Thaïlande. Parmi ces 65 patients qui présentaient une bêta-thalassémie cliniquement manifeste, 92,3 % (60/65) et 7,7 % (5/65) des patients présentaient respectivement une bêta-thalassémie majeure et une TI. Chez les 60 patients atteints de bêta-thalassémie majeure, 86,7 % (52/60) des patients présentaient une bêta-thalassémie/HbE alors que seulement 13,3 % (8/60) des patients présentaient une bêta-thalassémie homozygote ou hétérozygote composée. Par ailleurs, tous les patients atteints de bêta-thalassémie homozygote ou hétérozygote composée et 91,2 % (52/57) des patients atteints de bêta-thalassémie/HbE dans cette étude présentaient une bêta-thalassémie majeure sévèrement dépendante des transfusions. En ce qui concerne le génotype des patients atteints de bêta-thalassémie majeure, le génotype le plus fréquent était le codon 41/42 (-TCTT)/codon 26 (G>A) ou bêtaE, soit 40 %, et le deuxième plus fréquent était le codon 17 (A>T)/bêtaE, soit 18.3% de tous les génotypes majeurs de la bêta-thalassémie (tableau 1 et figure 1).
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Tableau 1 Génotype de 65 patients atteints de bêta-thalassémie cliniquement manifestée |
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Figure 1 Type de génotype chez les patients atteints de bêta-thalassémie. |
Pour élucider la base moléculaire de ces 88 allèles de bêta-thalassémie, nous avons d’abord caractérisé l’ADN de chaque patient par deux séries de M-ARMS. Soixante-quinze allèles (85,2%) ont été identifiés par cette méthode, dont 33 allèles (37,5%) du codon 41/42 (-TCTT), 23 allèles (26.1%) du codon 17 (A>T), sept allèles (8%) de IVS-I-5 (G>C), six allèles (6,8%) de IVS-II-654 (C>T), quatre allèles (4,5%) de IVS-I-1 (G>T) et deux allèles (2,3%) du codon 71/72 (+A) (Tableau 2). Fait intéressant, le nucléotide -28 (A>G) n’a pas été identifié dans notre étude. Dans 13 allèles (14,8 %), aucun ensemble n’a révélé de mutation bêta-thalassémique. Ainsi, le séquençage direct de l’ADN des trois exons codants et des jonctions exon-intron flanquantes dans le gène de la bêta-globine était la prochaine étape pour caractériser ces 13 allèles. Six mutations peu communes ont été détectées dans neuf allèles (10,2 %), dont quatre allèles (4,5 %) du codon 35 (C>A) et un allèle (1,1 %) pour la mutation du codon d’initiation (ATG>AGG), le codon 15 (G>A), le codon 19 (A>G), le codon 27/28 (+C) et le codon 123/124/125 (-ACCCCACC), respectivement (figure 2). Les allèles restants, non caractérisés par le M-ARMS et le séquençage de l’ADN, ont ensuite été identifiés par gap-PCR pour détecter une délétion de 3,4 kb et cette délétion a été trouvée dans les quatre allèles restants (4,5 %).
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Tableau 2 La fréquence des mutations de la bêta-thalassémie dans 88 allèles |
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Figure 2 Six mutations peu communes identifiées par séquençage direct de l’ADN. |
En tout, 100 % de nos 88 allèles de bêta-thalassémie ont été caractérisés par une combinaison de ces techniques, notamment deux ensembles de M-ARMS, le séquençage direct de l’ADN et la gap-PCR de détection de délétion de 3,4 kb. À l’exclusion du gène de la bêta-E-globine, 13 mutations différentes de la bêta-thalassémie ont été rencontrées dans la présente étude. La délétion de 4 pb (-TCTT) dans les codons 41/42 était la mutation la plus courante identifiée dans notre étude et représentait 37,5 % des allèles. La mutation du codon 17 (A>T) était la deuxième plus fréquente et représentait 26,1 % des allèles. Ensemble, ces deux mutations courantes représentaient plus de la moitié (63,6 %) des allèles affectés. Toutes les autres mutations communes, à l’exception du nucléotide -28 (A>G), représentaient 21,6% des allèles.
Discussion
Cette étude a fourni des informations utiles concernant la distribution de fréquence des mutations de la bêta-thalassémie chez les patients pédiatriques, en particulier dans le centre de la Thaïlande, puisque plus de 90% des patients vivaient à Bangkok et dans d’autres provinces de cette région. Au total, 92 % des enfants dont la bêta-thalassémie se manifestait cliniquement présentaient le phénotype de la bêta-thalassémie majeure et plus de 85 % des patients pédiatriques atteints de bêta-thalassémie majeure présentaient une bêta-thalassémie hétérozygote composée et une HbE, ce qui est très répandu en Thaïlande5,6,8,10. La fréquence du gène de la bêtaE-globine n’a pas été incluse dans l’analyse de la fréquence des mutations de la bêta-thalassémie puisque l’HbE peut être facilement détectée par l’électrophorèse de l’Hb.
Plusieurs méthodes permettent de déterminer les mutations de la bêta-thalassémie14.-17 Cette étude a révélé que la M-ARMS a détecté sept mutations courantes dans les populations chinoises et d’Asie du Sud-Est et a pu détecter 85,2 % des allèles comme dans les rapports précédents.19,20 Comme la M-ARMS ne peut détecter qu’un ensemble donné de mutations spécifiques aux amorces employées, le séquençage direct de l’ADN est l’étape suivante pour identifier diverses mutations ponctuelles et de petits réarrangements dans le gène de la bêta-globine. Six mutations moins fréquentes ont été identifiées dans 10,2 % des allèles. L’inconvénient du séquençage de l’ADN est que les grandes délétions du gène sont indétectables. Ainsi, la gap-PCR est l’étape finale pour détecter la délétion de 3,4 kb, précédemment rapportée dans les populations thaïlandaises.21 Une combinaison de ces techniques a pu identifier les mutations de la bêta-thalassémie dans les 88 allèles (100 %) des patients pédiatriques de notre étude.
En excluant le gène de la bêtaE-globine, 13 mutations différentes de la bêta-thalassémie ont été détectées chez 80 patients non apparentés. Les deux mutations les plus courantes détectées étaient le codon 41/42 (-TCTT) et le codon 17 (A>T), représentant respectivement 37,5 % et 26,1 % des allèles affectés. Toutes les autres mutations communes détectées par le M-ARMS représentaient 21,6 % des allèles. En comparaison avec l’étude précédente sur les mutations de la bêta-thalassémie en Thaïlande, cela a révélé que la fréquence des mutations du gène de la bêta-globine identifiées dans notre étude était différente. Premièrement, le nucléotide -28 (A>G) n’a pas été identifié dans notre étude. Le nucléotide -28 (A>G) est une mutation bêta+-thalassémie causant le phénotype léger de la bêta-thalassémie ; ainsi, cette mutation a été observée uniquement chez les patients TI.22 La présente étude a démontré que le TI était le groupe minoritaire (moins de 10 %) parmi les patients pédiatriques présentant une bêta-thalassémie symptomatique. Cela peut expliquer pourquoi cette mutation n’a pas été observée dans notre étude. Deuxièmement, la fréquence d’autres mutations courantes, notamment le codon 41/42 (-TCTT), le codon 17 (A>T), IVS-II-654 (C>T), le codon 71/72 (+A), IVS-I-1 (G>T) et IVS-I-5 (G>C), dans notre étude était similaire à celle d’autres études menées dans le centre de la Thaïlande.8,10 Cependant, la fréquence des allèles de la présente étude était différente de celle d’études menées dans d’autres régions de la Thaïlande. Le codon 41/42 (-TCTT) était la mutation la plus fréquente identifiée dans notre population, qui vivait principalement dans le centre de la Thaïlande. Cette mutation par décalage de cadre est également la mutation la plus fréquente dans les autres régions de Thaïlande, en République populaire de Chine et en Asie du Sud-Est.20 Alors que le codon 17 (A>T) était le deuxième allèle muté le plus fréquent dans le centre, le nord et le nord-est de la Thaïlande, l’IVS-I-5 (G>C) était le deuxième plus fréquent dans le sud de la Thaïlande.23 L’IVS-I-5 (G>C) a déjà été signalé comme la mutation la plus fréquente chez les patients musulmans thaïlandais dans le sud de la Thaïlande.24 De plus, le codon 71/72 (+A) représentait 2,3 % dans la présente étude alors que cette mutation représentait 6 % dans le nord16 et 13,1 % dans le nord-est13 de la Thaïlande, ce qui indique une fréquence plus élevée de cette mutation dans cette région.
Six mutations peu communes, notamment le codon 35 (C>A), le codon 15 (G>A), le codon 19 (A>G) ou Hb Malay, le codon 27/28 (+C), la mutation du codon d’initiation (ATG>AGG) et le codon 123/124/125 (-ACCCCACC) ont été identifiées par séquençage direct de l’ADN. Bien qu’aucune nouvelle mutation n’ait été détectée, deux mutations rares en Thaïlande, la mutation du codon d’initiation et la délétion de 8 pb dans l’exon 3, ont été trouvées dans notre étude. La mutation du codon d’initiation (ATG>AGG) a été décrite pour la première fois chez un patient chinois atteint de bêta-thalassémie en 1990.25 En Thaïlande, cette mutation a été signalée une fois en 2005 chez deux frères et sœurs atteints de bêta-thalassémie/HbE.26 Bien que cette mutation affecte gravement la synthèse de la chaîne de bêta-globine et soit très probablement à l’origine du phénotype de la bêta0-thalassémie, les trois patients signalés présentaient un phénotype léger, qui peut s’expliquer par la co-inhérence avec le génotype alpha-thal-2 à délétion hétérozygote de 3,7 kb chez le patient chinois et l’association avec le polymorphisme C>T au niveau du gène de la gamma-globine -158(G) chez les deux frères et sœurs thaïlandais. Le phénotype de notre patient était une bêta-thalassémie majeure dépendante des transfusions, diagnostiquée à l’âge de 9 mois, alors que le génotype était hétérozygote composé entre la mutation du codon 41/42 (-TCTT) et du codon d’initiation. Les deux allèles mutés provoquent le phénotype de la bêta0-thalassémie. Une délétion de huit bases dans l’exon 3 ou le codon 123/124/125 (-ACCCCACC) a été caractérisée pour la première fois chez des enfants du nord-est de la Thaïlande présentant le phénotype sévère de la bêta-thalassémie/HbE.27 Cette délétion entraîne la synthèse de 135 acides aminés de la chaîne bêtaX (bêta-Khon Kaen), qui sont très instables et dégradés peu après la traduction. Une altération étendue des acides aminés au codon 123 à 131 a provoqué des traits dominants de bêta-thalassémie à corps d’inclusion comme chez notre patient.
La bêta-thalassémie/HbE est un problème majeur de thalassémie en Thaïlande et peut être associée à divers phénotypes cliniques allant de la thalassémie intermédiaire légère à la thalassémie majeure sévère dépendante des transfusions.5,6,8,10 Comme dans notre étude, 85 % des patients atteints de bêta-thalassémie majeure et 100 % des patients atteints de TI présentaient une bêta-thalassémie et une HbE hétérozygotes composées. Dans la bêta-thalassémie majeure, le génotype le plus fréquemment rencontré était le codon 41/42 (-TCTT)/bêtaE (40 %), suivi du codon 17 (A>T)/bêtaE (18,3 %), IVS-I-5 (G>C)/bêtaE (8,3 %) et IVS-II-654 (C>T)/bêtaE (8,3 %), qui représentaient 75 % de tous les génotypes détectés. À l’exclusion de la mutation bêtaE-thalassémie, toutes les mutations bêta-thalassémie chez nos patients symptomatiques ont été classées comme des mutations bêta0, à l’exception du codon 19 (A>G) ou Hb Malay, classé comme une mutation bêta+ et identifié seulement chez un patient.28
Il est intéressant de noter que notre patient avec le codon 19 (A>G)/bêtaE avait une manifestation de thalassémie majeure dépendante des transfusions au lieu d’une TI légère. D’autre part, les hétérozygotes composés parmi quatre mutations bêta0, dont le codon 41/42 (-TCTT), le codon 17 (A>T), la délétion de 3,4 kb, l’IVSI-1 (G>T) et le génotype bêtaE, se sont manifestés par une TI au lieu d’un phénotype de bêta-thalassémie majeure. Ce phénomène peut être expliqué par plusieurs facteurs génétiques et non génétiques, qui peuvent jouer des rôles dans la détermination de la variabilité de la maladie.5,22,29,30 Cependant, l’analyse génétique supplémentaire (modificateurs génétiques) n’a pas été réalisée dans notre étude.
Le concept du diagnostic génétique préimplantatoire est de permettre le transfert des embryons dans l’utérus dans les procédures de reproduction assistée. Cette technique est rapide et adaptée en tant qu’outil clinique non invasif pour identifier les troubles génétiques dans le but de réduire les fausses couches sélectives telles que la thalassémie majeure.31,32 Notre étude a révélé différentes mutations de bêta-thalassémie peut-être cliniquement appliquées au protocole génétique préimplantatoire, permettant une analyse génétique moléculaire pour amplifier une région spécifique sur le gène de la bêta-globine pour un couple.
En conclusion, la présente étude démontre l’hétérogénéité des défauts moléculaires causant la bêta-thalassémie chez les enfants thaïlandais. Tous les allèles de bêta-thalassémie ont été caractérisés par une combinaison de techniques comprenant le M-ARMS, le séquençage direct de l’ADN et la gap-PCR pour la détection de la délétion de 3,4 kb. Treize mutations représentaient 100 % des gènes de la bêta-thalassémie dans notre étude. La fréquence obtenue devrait représenter la fréquence des mutations du gène de la bêta-globine chez les patients pédiatriques, qui vivaient principalement dans le centre de la Thaïlande.
Reconnaissance
Cette étude a été approuvée par le Collège de médecine Phramongkutklao et a reçu un financement de celui-ci.
Divulgation
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt dans ce travail.
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