Activité de la maladie dans la calcification annulaire mitrale

PERSPECTIVE CLINIQUE

La calcification annulaire mitrale (MAC) est associée à des événements cardiovasculaires et à un dysfonctionnement de la valve mitrale, mais sa physiopathologie est incomplètement comprise. Nous avons utilisé une approche d’imagerie multimodale comprenant la tomographie par émission de positons au 18F-fluorodéoxyglucose et au 18F-fluorure de sodium, l’évaluation calcique par tomodensitométrie et l’échocardiographie pour étudier la pathologie de la MAC et élucider les facteurs associés à sa prévalence, à l’activité de la maladie et à sa progression. Les patients atteints de MAC (34% des patients) présentaient une activité inflammatoire et calcifiante accrue par tomographie par émission de positons dans l’anneau mitral. En outre, l’activité calcifiante était plus étroitement associée au score calcique de la tomographie assistée par ordinateur (MAC), à l’inflammation, au sexe féminin et au dysfonctionnement rénal. De même, la progression de la MAC sur des tomographies répétées après 2 ans était étroitement associée à la MAC de base, le taux de progression le plus rapide étant observé chez les personnes ayant un score de base élevé à la tomographie informatisée-MAC et une activité de calcification la plus élevée. En revanche, les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et l’activité de calcification dans les os ou les zones athérosclérotiques éloignées n’étaient pas associés à l’activité de la maladie ni à sa progression. Cela suggère que l’activité et la progression de la MAC sont caractérisées par un cercle vicieux de calcium établi, de blessure et d’inflammation dans la valve qui incite à une activité de calcification supplémentaire. Ces résultats soutiennent le concept selon lequel les stratégies thérapeutiques ciblant la MAC devront se concentrer sur la rupture de ce cycle vicieux de calcification.

Facteurs associés à la prévalence du MAC

Le score calcique médian de base du MAC-CT était de 0 (IQR, 0-316) UA et était plus élevé chez les femmes (283 UA) que chez les hommes (0 UA ; P=0,001). Dans l’ensemble, 35 (33,7 %) patients présentaient une MAC sur CT (CT+ ; 837 UA), qui étaient plus âgés, deux fois plus susceptibles d’être des femmes, avaient plus d’AVC, une DMO plus faible et un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) réduit par rapport aux patients sans MAC (CT-). Les deux groupes présentaient une charge importante de facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (tableau 1). Dans un modèle de régression logistique multiple, le sexe féminin et le score calcique AVC étaient associés de manière statistiquement significative à la prévalence de l’AMC (tableau 3).

Activité inflammatoire de l’annulaire mitral (TEP au 18F-FDG)

Trente-trois patients (32%) répondaient aux critères d’échec de la suppression myocardique de la captation physiologique du 18F-FDG et ont été exclus de l’analyse ultérieure des données FDG uniquement. Chez les patients restants, le TBRmax 18F-FDG médian de l’annulaire mitral était de 1,21 (IQR, 1,14-1,39), plus élevé chez les patients avec CT-MAC (CT+ 1,44 ) par rapport à ceux sans CT- 1,17 ; P<0,001) ou aux contrôles (1,06 ; P<0,001). Une corrélation modérée a été observée entre le 18F-FDG TBRmax de l’annulaire mitral et les scores CT-MAC (r=0,50, P<0,001 ; tableau 4).

La captation annulaire mitrale du 18F-FDG TBRmax était négativement corrélée au cholestérol total et aux lipoprotéines de basse densité (r=-0,30 ; P=0,014) et était plus élevée chez les femmes (1.33 ) que chez les hommes (1,19 ; P=0,037) ; il n’y avait pas de corrélation avec d’autres biomarqueurs sériques ni avec l’activité 18F-FDG mesurée dans des zones éloignées (valve aortique, r=-0,05, P=0,658 ; aorte, r=-0,23, P=0.060 ; Tableau 4).

Activité MAC (TEP au fluorure de 18F)

La captation TBRmax médiane de l’annulaire mitral au fluorure de 18F dans l’ensemble de la cohorte d’étude (104 patients) était de 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Les patients présentant un CT-MAC avaient une absorption de fluorure de 18F plus élevée (CT+ 2,32 ) que les autres (CT- 1,30 ; P<0,001). L’activité du fluorure 18F dans l’anneau mitral est apparue plus étroitement liée aux marqueurs locaux de la charge de la maladie. Une forte corrélation a été observée entre l’activité du fluorure 18F dans l’annulaire mitral et le score CT-MAC de base (r=0,79, P<0,001 ; Figure 1A) tandis qu’une corrélation modérée a été observée avec la captation du 18F-FDG (r=0,32, P=0,001 ; Figure 1B). Par comparaison, des corrélations modestes ou inexistantes ont été observées entre la captation du fluorure 18F dans l’annulaire mitral et la captation dans d’autres zones (aorte, r=0,23, P=0,025 ; valve aortique, r=0,19, P=0,053 ; artères coronaires, r=0,14, P=0,159 ; et os, r=0,02, P=0,861) ou biomarqueurs sériques, notamment le calcium, la phosphatase alcaline et les marqueurs lipidiques (tableau 3). La captation du fluorure 18F dans l’annulaire mitral était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (2,01 contre 1,36 ; P=0,002), et chez les patients dont la fonction rénale était altérée (DFGe<60 ml/min/1,73m2) par rapport à ceux dont la fonction rénale était préservée (1,39 contre 1,26 ; P=0,046).

Parmi la cohorte de contrôle, la valeur la plus élevée de 18F-fluorure TBRmax était de 1,64. Ce seuil a été utilisé pour catégoriser les patients de la cohorte d’étude comme ayant une captation accrue du fluorure de 18F (>1,64, TEP+) ou non (≤1,64, TEP-). Dans l’ensemble, 36 (35,6 %) patients présentaient une augmentation de la captation du fluorure de 18F (médiane du TBRmax, 2,30 ). Les patients PET+ avaient un score calcique CT-MAC médian de 834 (139-2107), tandis que les patients PET- n’avaient pas de MAC (Figure 1C). Par rapport aux patients TEP-, les patients TEP+ étaient plus âgés, plus susceptibles d’être des femmes, avaient plus d’AVC, une DMO et un DFGe inférieurs (Tableau 1). Dans un modèle de régression linéaire multiple, les scores calciques CT-MAC et AVC, le sexe féminin et le DFGe ont démontré une association statistiquement significative avec l’activité de la maladie MAC. Lorsque le TBRmax du 18F-FDG a été ajouté au modèle, les prédicteurs significatifs de l’activité du fluorure de 18F MAC étaient le CT-MAC de base et le TBRmax du 18F-FDG dans le sous-ensemble de patients ayant réussi à supprimer le myocarde (tableau 5).

Progression de la maladie dans la calcification annulaire mitrale

Sixante patients de la cohorte d’étude ont subi une échocardiographie et une CT répétées après une médiane de 741 (IQR, 726-751) jours (la figure 2 comprend des exemples de 3 patients). Le taux de progression annuel du score calcique CT-MAC était de 2 (0-166) UA par an. Les associations les plus fortes de la progression du MAC ont été observées avec le CT-MAC de base (r=0,82, P<0,001 ; Figure 3A), le 18F-fluorure (r=0,75, P<0,001 ; Figure 3B) et l’activité 18F-FDG (r=0,48 ; P<0,002). Les femmes avaient tendance à avoir un taux de progression du MAC plus élevé (34 UA/an) que les hommes (0 UA/an ; P=0,083). Il n’y avait pas d’association entre le DFGe de base et la progression de l’AMC (r=-0,13 ; P=0,308), ni de différences dans le taux de progression de l’AMC entre les personnes atteintes ou non d’une maladie rénale chronique avancée (P=0,933). Il n’y avait aucune association avec la progression du MAC pour les lipoprotéines de basse densité (r=-0,10 ; P=0,444), les HDL (lipoprotéines de haute densité ; r=-0,08, P=0,524) ou les lipoprotéines(a) (r=0,07, P=0,629).

L’ensemble des 22 (36,7%) patients avec un CT-MAC de base (CT+) ont démontré une progression de leur score CT-MAC (taux de progression médian 199 UA/an). Huit (21,1%) des 38 patients sans CT-MAC de base (CT-) ont développé un nouveau MAC (score CT-MAC au second examen 135 UA). Aucune régression du MAC n’a été observée. Dans un modèle de régression linéaire multiple, le score calcique CT-MAC de base (β=0,048 par 100 UA ; P=0,013) était un prédicteur indépendant de la progression du MAC transformé en logarithme après ajustement pour l’âge (β=0,008 par an ; P=0,847), le sexe (β=-0,580 ; P=0.368) et du DFGe (β=-0,063 par 10 mL/min ; P=0,718).

Les patients présentant une augmentation de la captation TEP du fluorure de 18F dans l’annulaire mitral ont montré une progression plus rapide que les patients qui n’en présentaient pas (progression de la MAC : TEP+ 200 contre TEP- 0 UA/an ; P<0,001). Dans les modèles de régression logistique multinomiale ajustés sur l’âge et le sexe, il y avait une association plus forte entre une captation TEP positive au fluorure de 18F (TEP+) et un taux de progression du MAC supérieur à la médiane (OR, 100,03 ; IC 95 % 10,88-919,62 ; P<0,001) qu’inférieur à la médiane (OR, 17,25 ; IC 95 % 2,76-107,92 ; P=0,002). Des résultats similaires ont été obtenus avec la captation du fluorure de 18F comme variable continue (progression du MAC au-dessus de la médiane : OR, 1,95 par incrément de 0,1 du TBRmax ; IC à 95% 1,38-2,75, P<0,001 ; progression du MAC au-dessous de la médiane : OR, 1,71 ; IC à 95% 1,23-2,37 ; P=0,001).

Lorsque l’on considère les données TEP et TDM ensemble, les patients TEP-TDM ne présentaient pas de progression de la MAC (progression médiane de la MAC, 0 UA/an, n=32), tandis que la progression de la MAC était la plus élevée chez les patients TEP+TDM+ (270 UA/an, n=18). Une progression intermédiaire a été observée chez les patients PET+CT- (47 UA/an, n=5) et PET-CT+ (102 UA/an, n=4 ; Figure 3C).

Discussion

Nous avons utilisé une imagerie multimodale de pointe pour étudier la MAC, fournissant de nouvelles perspectives sur la physiopathologie de cette affection commune et les facteurs associés à sa prévalence, son activité et sa progression. Nous avons confirmé que l’AMC est caractérisée par une calcification et une activité inflammatoire qui augmentent proportionnellement à la charge initiale de l’AMC. Il est important de noter que si le sexe féminin, le dysfonctionnement rénal et l’activité inflammatoire locale sont associés à l’activité de la maladie, la corrélation la plus forte est la charge locale de calcium déjà présente dans l’anneau de la valve. Des observations similaires ont été faites en ce qui concerne la progression, la progression la plus rapide étant observée chez les patients présentant la plus grande charge initiale de MAC. Nous suggérons donc qu’une fois établie, l’activité et la progression de l’AMC sont caractérisées par un cercle vicieux de calcium établi, de blessure et d’inflammation dans la valve qui incite à une plus grande activité de calcification. Ces résultats soutiennent le concept selon lequel les stratégies thérapeutiques ciblant la MAC devront se concentrer sur la rupture de ce cycle vicieux de calcification.

Malgré sa prévalence élevée, sa contribution à la dysfonction de la valve mitrale et son pronostic défavorable,4 la pathobiologie de la MAC reste incomplètement comprise. De plus, les options thérapeutiques sont limitées, car il n’existe pas de traitement médical efficace et l’intervention chirurgicale est compliquée par sa présence.24 Il est donc urgent de mettre en lumière la physiopathologie sous-jacente à la MAC et d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir ses séquelles cliniques.9 Nous décrivons une nouvelle approche d’imagerie multimodale pour répondre à ce besoin. Nous décrivons une nouvelle approche d’imagerie multimodale pour aider à répondre à ce besoin. Premièrement, nous avons appliqué le scoring calcique CT pour définir la présence de MAC et pour quantifier la prévalence, la charge et la progression de la maladie. Deuxièmement, nous avons utilisé le 18F-FDG pour mesurer l’activité inflammatoire. Bien que le 18F-FDG ne soit interprétable que chez deux tiers des patients, nos données démontrent clairement que le MAC est un état inflammatoire, le signal TEP au 18F-FDG augmentant proportionnellement à la gravité de la maladie au départ. Enfin, nous avons utilisé la TEP au fluorure de 18F comme marqueur de l’activité de calcification, démontrant une association étroite avec la progression ultérieure et s’appuyant sur un corpus croissant de littérature utilisant le fluorure de 18F pour imager les microcalcifications cardiovasculaires en développement. L’utilisation d’une cohorte de patients souffrant d’une valvulopathie aortique calcifiée a fourni une population de patients à haut risque de développer une MAC, comme le montre la prévalence particulièrement élevée. Cela nous a donné l’occasion d’évaluer l’activité et la progression de la maladie chez les patients présentant une MAC établie, mais aussi chez les patients qui ont développé une MAC au cours du suivi. Cela a également permis de comprendre pourquoi certains patients atteints de sténose aortique développent une MAC, alors que d’autres non, le sexe féminin, l’insuffisance rénale et l’AVC avancé semblant avoir une importance particulière dans cette population.

Facteurs associés à l’activité de la maladie dans la MAC

En utilisant la TEP au fluorure de 18F, nous avons démontré que l’activité de calcification dans l’anneau mitral est étroitement liée au signal inflammatoire local fourni par l’imagerie au 18F-FDG. Ceci est cohérent avec les études histologiques de valves mitrales excisées démontrant une expression accrue de cellules et de médiateurs pro-calcifiques adjacents aux infiltrats de lymphocytes T et suggère que le dépôt de calcium est étroitement lié à l’activité inflammatoire.5,6 Cependant, l’activité MAC était, en fait, plus étroitement associée au score calcique CT-MAC de base. Des résultats similaires ont été observés pour la progression : les patients présentant une progression rapide de la maladie et une activité de la maladie la plus élevée étaient ceux dont le score calcique CT de départ était le plus élevé. En effet, la MAC de base était le facteur prédictif le plus fort de la progression de la MAC, reproduisant ici les résultats de l’étude multiethnique sur l’athérosclérose.7

Nous pensons que nos données concordantes sur l’activité et la progression de la maladie MAC ont des implications thérapeutiques importantes. Les résultats sont remarquablement similaires aux observations faites dans la sténose aortique, où il a été suggéré que le calcium à l’intérieur de la valve augmente le stress mécanique et les lésions conduisant à l’inflammation et à l’augmentation de l’activité de calcification.25 Un cycle auto-entretenu similaire de calcification induisant une autre calcification pourrait également sous-tendre la MAC. Le développement d’un traitement médical efficace pour ces deux pathologies nécessitera probablement des stratégies qui interrompent ce cycle sans avoir d’impact sur la santé osseuse. Des études sont actuellement en cours pour tester de telles thérapies chez des patients souffrant de sténose aortique (SALTIRE2, NCT02132026) offrant une opportunité d’étudier leur impact sur le MAC de proximité.

Limites de l’étude

Notre cohorte d’étude comprenait des participants atteints de valvulopathie aortique calcifiante. Bien que cela ait assuré des proportions élevées de MAC prévalentes et incidentes, nos résultats peuvent ne pas s’appliquer directement aux patients atteints de maladie valvulaire mitrale isolée ou d’autres conditions connues pour être associées à la MAC. De plus, la taille de notre échantillon était modeste, ce qui a empêché un examen plus détaillé des déterminants et des conséquences de la microcalcification et de l’inflammation. En outre, un tiers des patients répondaient aux critères d’échec de la suppression du FDG myocardique et ont été exclus de l’analyse des données FDG. D’autres études explorant le rôle de la TEP-TDM dans des échantillons plus importants et des populations de patients différentes sont justifiées. Ces études pourraient bénéficier de l’utilisation de la tomographie par contraste pour mieux étudier la distribution spatiale de la captation TEP dans l’anneau mitral et pour améliorer la reproductibilité inter-observateur. En outre, les technologies avancées de traitement de l’imagerie, telles que le seuillage adaptatif, peuvent améliorer la délimitation de la captation, et l’ECG-gating de l’acquisition TEP peut réduire le flou de l’image en raison du mouvement cardiaque.

Conclusions

Dans cette cohorte, bien que le sexe féminin, le dysfonctionnement rénal et l’activité inflammatoire locale soient apparus comme des déterminants importants de l’activité de la maladie dans le MAC, le déterminant le plus fort était le score calcique CT-MAC de base. De plus, plus la charge initiale de MAC est élevée, plus l’activité de la maladie est importante et plus le taux de progression est rapide. Cela pourrait refléter un cercle vicieux de calcium établi engendrant une calcification supplémentaire au sein de l’anneau mitral qui pourrait être une cible appropriée pour les thérapies futures.

Notes de bas de page

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