[105] La cyclobenzaprine est-elle utile contre la douleur ?

La cyclobenzaprine est une molécule tricyclique découverte en 1956, structurellement apparentée à l’amitriptyline et à l’imipramine. Évaluée d’abord comme un tranquillisant possible, on a noté qu’elle avait des propriétés semblables à celles de l’atropine chez les animaux.1 Au Canada, les laboratoires de recherche Merck Frosst ont envisagé la cyclobenzaprine comme un relaxant des muscles squelettiques à action centrale2. Cependant, il est vite apparu que, malgré ses propriétés sédatives et anti-muscariniques, la cyclobenzaprine n’était pas utile pour traiter la spasticité3, ni la rigidité dans la maladie de Parkinson4.

Santé Canada a approuvé la cyclobenzaprine pour une utilisation de courte durée (< 3 semaines) en tant qu’adjuvant au repos et à la thérapie physique pour le soulagement des spasmes musculaires associés à des affections musculo-squelettiques aiguës et douloureuses.5 Elle a finalement trouvé un vaste marché en Amérique du Nord6, mais n’a pas été autorisée dans la plupart des pays européens. Cette Lettre passe en revue les preuves des avantages et des inconvénients de la cyclobenzaprine pour les indications courantes de la douleur, par rapport au placebo.

Utilisation en Colombie-Britannique

En 2016, plus de 118 000 Britanno-Colombiens ont rempli au moins une ordonnance de cyclobenzaprine. Plus de 71 000 d’entre eux en étaient à leur première utilisation (dans les 365 jours). Près de 300 000 ordonnances totales ont été remplies, à une dose moyenne de 17 mg/jour, et une durée initiale de 15 jours. Les renouvellements avaient une durée moyenne de 60 jours, et plus de 8 600 personnes l’ont pris de façon continue.7 Les dépenses annuelles pour la cyclobenzaprine en Colombie-Britannique en 2016 étaient de 3,9 millions de dollars, dont 1,5 million a été payé par PharmaCare. Le coût de l’ingrédient d’un comprimé de 10 mg est de 0,40 $.

Pharmacologie et pharmacocinétique

La demi-vie d’élimination terminale moyenne de la cyclobenzaprine chez les volontaires sains est d’au moins 18 heures (intervalle de 8 à 37 heures)8 mais peut atteindre 30 heures5. La concentration plasmatique peut être augmentée jusqu’à deux fois chez les personnes âgées ou chez les personnes souffrant d’une légère insuffisance hépatique, pour lesquelles la monographie recommande de réduire la dose5.

Données probantes tirées des ECR

Nous avons identifié 46 ECR contrôlés par placebo sur la cyclobenzaprine dans les spasmes musculaires/douleurs du cou ou du dos ou dans la fibromyalgie et nous avons pu récupérer et évaluer les données de 40 d’entre eux.9-28 À l’exception d’un essai d’une durée > de 18 jours, tous portaient sur des périodes de traitement de seulement 7 à 14 jours.9 Nous avons jugé que tous les ECR présentaient un risque élevé de biais, en raison de la perte possible de l’insu. La majorité des essais ont utilisé des évaluations subjectives, non validées, de la douleur et de la fonction, évaluées par les médecins. Tous les essais ont été financés par les fabricants de cyclobenzaprine. En raison de ce risque de biais, nous ne pouvons pas estimer avec confiance l’ampleur réelle de tout effet sur la douleur ou la fonction.

La plupart des patients ne bénéficient pas, mais certains éprouvent un soulagement rapide

Douleur aiguë (< 30 jours)

Huit des 46 ECR récupérables ont recruté des patients souffrant de spasme musculaire aigu et de douleur au cou et/ou au dos. Sur la base des preuves disponibles, notre estimation la plus optimiste des bénéfices est un nombre nécessaire à traiter (NNT) de 4-7 sur 10-14 jours pour obtenir une « amélioration modérée à marquée » évaluée par le médecin.10,13,17,19,21,24 L’effet de la cyclobenzaprine se manifeste au cours des quatre premiers jours du traitement, mais tout avantage par rapport au placebo diminue à la fin de la première semaine, ce qui concorde avec le rétablissement naturel.

Douleur non aiguë (> 30 jours)

Trois ECR ont recruté des patients souffrant de spasmes musculaires et de douleur au cou et/ou au dos qui avaient duré au moins 30 jours.6,9,12 20 essais (rapportés dans une publication) ont utilisé une population mixte avec une douleur d’une durée de 13 à 350 jours.18 Notre estimation la plus optimiste des bénéfices est un NNT de 3-4 sur 14 jours pour obtenir une « amélioration modérée à marquée » évaluée par le médecin. Les 23 ECR sur la douleur non aiguë n’ont traité les patients que pendant 2 semaines6,9,12,18 mais un seul ECR a signalé les effets du médicament avant la fin de l’essai. Par rapport au placebo, les avantages de la cyclobenzaprine ont été observés dès 7 jours pour les paramètres mesurés objectivement (par exemple, spasme musculaire, douleur locale, sensibilité à la palpation, limitation du mouvement), et ils ont été maintenus jusqu’à la fin de l’essai à 14 jours12.

Fibromyalgie

Six ECR contrôlés par placebo ont étudié la cyclobenzaprine pour la fibromyalgie, en utilisant différentes définitions de l’affection.11,14,15,20,22,23 Les durées des essais allaient de 4 semaines à 6 mois, évaluant les effets de la cyclobenzaprine au plus tôt à une semaine. Dans un essai de 3 mois, la cyclobenzaprine a semblé améliorer les symptômes plus que le placebo à une semaine pour plusieurs résultats, tels que l’auto-évaluation par les patients du sommeil, de la douleur et de la durée de la douleur et de la raideur le matin11. Notre estimation la plus optimiste des avantages de la cyclobenzaprine est un NNT de 7-8 pour obtenir une amélioration modérée à marquée ou « significative » évaluée par le médecin à 3 mois.

Réponse à la dose

Six ECR comparatifs de dose contrôlés par placebo chez des patients souffrant de douleur ont été identifiés.13,16,17,23 Dans deux ECR, la cyclobenzaprine 5 mg TID était aussi efficace que 10 mg TID, mais la dose la plus faible provoquait moins de sédation.13,16 Un essai croisé à double insu sur la fibromyalgie a comparé la cyclobenzaprine à 10 mg par jour au coucher et à 10 mg trois fois par jour.23 La dose et la fréquence plus élevées ont causé beaucoup plus d’effets indésirables sans analgésie supplémentaire.23 Un ECR a étudié quatre groupes : 15 mg à libération prolongée (LP) une fois par jour, 30 mg à LP une fois par jour, 10 mg trois fois par jour ou placebo.17 La proportion de patients rapportant des réponses « bonnes ou excellentes » pour l’utilité de la médication était similaire entre les groupes de traitement 15 mg ER, 30 mg ER et 10 mg trois fois par jour.17

Nuisances de la cyclobenzaprine

Les retraits dus à des effets indésirables étaient systématiquement plus élevés avec la cyclobenzaprine qu’avec le placebo. Les préjudices les plus fréquemment rapportés étaient les effets dépresseurs du SNC tels que la somnolence/fatigue et les vertiges, et les effets anti-muscariniques tels que la sécheresse buccale. Nous estimons le nombre nécessaire pour causer un préjudice (NNH) à 4-5 sur 14 jours pour provoquer au moins un événement indésirable, ce qui peut être attendu après la première dose. Cette estimation sous-estime probablement les préjudices réels, car les personnes présentant un risque plus élevé de subir des effets indésirables ont été exclues des ECR. Par conséquent, les effets anti-muscariniques, tels que les troubles de l’accommodation visuelle, l’augmentation des caries dentaires ou des maladies des gencives, les troubles de la vidange de la vessie ou la constipation, sont moins susceptibles d’avoir été pris en compte dans ces essais à court terme. L’expérience clinique, les études de bases de données et d’autres sources de données soulèvent des inquiétudes quant au fait que l’utilisation à long terme des médicaments anti-muscariniques peut causer des dommages permanents au cerveau, comme une incidence plus élevée de démence ultérieure.28,29,30

Cessation de la Cyclobenzaprine

En raison de sa longue demi-vie d’élimination, la diminution de la dose ne devrait pas être nécessaire après une utilisation à court terme.5,8 Nous n’avons identifié aucun rapport de cas d’effets de sevrage.

Conclusions

• En Colombie-Britannique, la cyclobenzaprine est prescrite pour la douleur aiguë à des doses plus élevées et pour des durées plus longues que nécessaire, et elle est fréquemment prescrite pour une utilisation à long terme non approuvée.
• Il n’y a pas de preuve convaincante que la cyclobenzaprine est un relaxant musculaire. Les effets sur la douleur ou la fonction globale sont probablement le résultat de la sédation.
• Si elle est prescrite, une dose de 5 mg au coucher doit être essayée en premier. Les données probantes suggèrent une titration en fonction de la réponse et de la tolérabilité jusqu’à une dose maximale de 15 mg/jour, pendant au plus une semaine.

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