Viime kuukausina on havaittu SARS-CoV-2:n variantteja, jotka ovat epätavallisia sikäli, että niissä on paljon enemmän genomimutaatioita kuin aiemmin on havaittu. Näitä on kutsuttu ”huolestuttaviksi muunnoksiksi” (VOC, variants of concern), koska on esitetty, että genomimutaatiot saattavat vaikuttaa tarttuvuuteen, immuunijärjestelmän hallintaan ja virulenssiin. Seuraavassa käsittelen kutakin näistä asioista erikseen.
Transmissio
B.1.1.7-nimellä kutsuttu SARS-CoV-2:n linja syntyi Yhdistyneessä kuningaskunnassa syyskuussa 2020, ja siinä on 17 genomimutaatiota, joista osa johtaa aminohappomuutoksiin piikkiproteiinissa (kuvassa). Samankaltaisia mutta erillisiä variantteja on havaittu myös muualla, kuten Etelä-Afrikassa (B.1.135) ja Brasiliassa, mutta B.1.1.7-linjaa on tutkittu parhaiten. Hyvä yhteenveto muutoksista löytyy tästä käsikirjoituksesta. Useat todisteet ovat johtaneet siihen johtopäätökseen, että B.1.1.7-linjan viruksilla saattaa olla lisääntynyt tarttuvuus aiempiin isolaatteihin verrattuna. Näihin kuuluvat aiempien varianttien nopea syrjäytyminen Yhdistyneessä kuningaskunnassa lyhyessä ajassa, tällaisten varianttien R-indeksin ilmeinen lisääntyminen ja viruksen RNA:n lisääntynyt määrä nenänielun pesuissa PCR:llä tai RNA-sekvensoinnilla mitattuna.
Virologinen määritelmä transmissiolle on virusten siirtyminen isännästä toiseen. SARS-CoV-2:n tapauksessa tällainen siirtyminen tapahtuu, kun tartuntavaarallisia viruspartikkeleita uloshengitetään hengityspisaroiden mukana ja ne saapuvat toiseen isäntään, jossa ne aloittavat infektion. Edellä mainitut todisteet B.1.1.7-linjan lisääntyneestä leviämisestä ovat kaikki epäsuoria, eivätkä ne todista, että variantit todella siirtyvät virologisessa mielessä paremmin isäntien välillä. Variantin populaation kasvu voi olla esimerkiksi seurausta ihmisten käyttäytymisessä tapahtuneista muutoksista. R-indeksiin, joka on tarttuvuuden mittari, vaikuttaa viruksen lisäksi myös ihmisten käyttäytyminen. RNA:n lisääntyneiden pitoisuuksien havaitseminen nenänielun huuhtelussa ei myöskään ole yksiselitteistä tartunnan kannalta. Viruksen RNA ei ole sama kuin tarttuva virus, eikä ole tehty tutkimuksia, joissa olisi mitattu tarttuvan viruksen irtoamista henkilöiltä, jotka ovat saaneet tartunnan B.1.1.7-linjan variantteihin verrattuna muihin variantteihin.
Ei ole epäilystäkään siitä, että B.1.1.7-linja on syrjäyttänyt nopeasti muut linjat Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Sitä, johtuuko tämä käyttäytyminen viruksen lisääntyneestä kyvystä siirtyä isännästä toiseen, ei ole osoitettu. Variantti on havaittu myös muissa maissa, eikä sen leviäminen näissä paikoissa ole johdonmukaista lisääntyneen leviämisen kanssa (kuten olen edellä määritellyt). Tiedämme nyt esimerkiksi, että B.1.1.7-linjaa esiintyi Yhdysvalloissa 5-6 viikkoa ennen sen havaitsemista Yhdistyneessä kuningaskunnassa, mutta tammikuussa se muodosti vain 0,3 prosenttia kansallisista tapauksista. Kahden kuukauden kuluttua Kaliforniassa leviämisestä linjan osuus tapauksista oli arviolta 0,4 prosenttia, kun se Yhdistyneessä kuningaskunnassa oli vastaavana ajankohtana 1,2 prosenttia. Floridassa linja liittyy suurempaan leviämiseen, 0,7 prosenttiin tapauksista, mutta tilanne ei ole sama muissa Yhdysvaltojen osavaltioissa.
Nämä tiedot korostavat, että emme voi päätellä, että B.1.1.7-linja olisi biologisesti tarttuvampi. Todennäköisesti asiaan vaikuttavat useat tekijät, ja siksi on parempi tarkastella B.1.1.7-linjan variantteja ja muita variantteja niiden kelpoisuuden eli viruksen lisääntymismenestyksen kannalta. Kuntoon voivat vaikuttaa monet tekijät, ei vain leviäminen. Tällaisia tekijöitä voivat olla esimerkiksi hiukkasen lisääntynyt fyysinen stabiilisuus, lisääntynyt vastustuskyky immuunivasteille, viruksen pidempi oleskelun kesto nenänielussa, isännän tuottaman tartuntakykyisen viruksen lisääntynyt määrä, tartunnan tehokkaampi vakiintuminen isäntään ja niin edelleen. Vähäinen lisääntyminen jossakin näistä tekijöistä saattaa johtaa tietyn muunnoksen syntymiseen populaatiossa, mutta ei varsinaisesti vaikuta ihmisestä toiseen tapahtuvaan tartuntaan. On myös otettava huomioon, leviävätkö tällaiset mutaatiot perustajavaikutuksen avulla – olemalla oikeassa paikassa oikeaan aikaan –
Tilastolliset mallit, joita on käytetty SARS-CoV-2:n varianttien leviämisen approksimoimiseksi, eivät voi todistaa biologista ominaisuutta, koska kulkeutuminen populaation läpi voi olla seurausta erilaisista fitness-parametreista. Tarvitaan kokeita joko eläinmalleilla (jolloin merkitystä ihmisiin ei tiedetä) tai mittauksia tarttuvasta viruksesta ihmisissä. Toistaiseksi mitään jälkimmäisistä ei ole tehty nykyisten varianttien osalta.
Immuunikontrolli
Välittömämpi huolenaihe on se, vaikuttaako jokin VOC:n piikkiproteiinin muutoksista immuunivasteen kykyyn hallita infektioita. Tätä kysymystä on käsitelty suoraan neutraloivien vasta-aineiden osalta, esimerkiksi niiden, jotka voivat estää infektion. Vasta-aineet tunnistavat virushiukkasen tietyt proteiinisekvenssit ja erityisesti spike-proteiinin niille, jotka ovat saaneet mRNA-rokotteen. Osa varianteissa tunnistetuista spike-muutoksista on alueilla, joiden tiedetään sitovan vasta-aineita. Näin ollen tärkeä kysymys on, voiko rokottaminen estää varianttivirusten aiheuttaman infektion.
Tätä kysymystä on käsitelty sekä Modernan että Pfizerin mRNA-rokotteiden osalta. mRNA-1273:lla immunisoitujen henkilöiden seerumit neutraloivat tehokkaasti pseudotyyppisiä viruksia, jotka sisälsivät SARS-CoV-2:n piikkiglykoproteiinia B.1.1.7-linjasta. Näiden seerumien neutralointitiitteri oli pienempi (6,4-kertainen), kun käytettiin eteläafrikkalaista B.1.351-linjaa. Nämä seerumit neutraloivat kuitenkin edelleen täysin B.1.351:n titterillä 1:290, mikä saattaa riittää estämään vakavan COVID-19:n. Moderna on kuitenkin ilmoittanut tuovansa markkinoille modifioidun rokotteen (mRNA-1273.351), joka koodaa B.1..351 aminohappomuutoksia.
Erillisessä tutkimuksessa Pfizerin BNT162b2 mRNA-rokotteella rokotettujen henkilöiden seerumeita testattiin neutralisaatiomäärityksissä, joissa käytettiin SARS-CoV-2 -viruksia, joissa oli valikoituja piikki-aminohappomuutoksia B.1.1.7- (aminohappojen 69/70 poisto, N501Y, D614G) tai B.1.351- (E484K + N501Y + D614G) -linjoista. Näillä muutoksilla oli pieniä vaikutuksia neutraloitumiseen seerumeilla. Muokatut virukset eivät kuitenkaan sisällä kaikkia B.1.1.7- ja B.1.351-viruksissa havaittuja muutoksia, mikä saattaa selittää erilaiset tulokset, joita saatiin verrattaessa seerumeita mRNA-1273:n indusoimien vasta-aineiden kanssa.
Nämä havainnot antavat luottamusta siihen, että nämä kaksi mRNA-rokotetta antavat suojan nykyisin kiertävien varianttien aiheuttamaa COVID-19:tä vastaan. Genomivalvontaa on kuitenkin lisättävä sen varmistamiseksi, että mahdolliset uudet piikkimuutokset havaitaan nopeasti ja niiden vaikutukset neutralisaatioon määritetään.
Tautien vakavuus
Edellisessä tutkimuksessa ei saatu näyttöä siitä, että B.1.1.7-linjan virukset liittyisivät lisääntyneeseen sairaalahoitoon joutumisen tai kuoleman riskiin. Kolmen erillisen tutkimuksen lisätietojen tarkastelun jälkeen NERVTAG päättelee kuitenkin, että on olemassa ”realistinen mahdollisuus, että VOC B.1.1.7 -virusinfektioon liittyy lisääntynyt kuoleman riski verrattuna muiden kuin VOC-virusten aiheuttamaan infektioon”. Tähän johtopäätökseen päädyttiin tilastollisissa analyyseissä, jotka koskivat VOC B.1.1.7 -virusten tai muiden kuin VOC-virusten tartunnan saaneiden henkilöiden raportoituja kuolemantapauksia. Esimerkiksi yhdessä tutkimuksessa kuoleman suhteellinen riski oli 1,35 (95 prosentin luottamusväli 1,08-1,68). Toisessa tutkimuksessa VOC-virusten tai muiden kuin VOC-virusten aiheuttamien tapausten keskimääräinen kuolemantapaussuhde oli 1,36 (95 prosentin CI 1,18-1,56). Nämä ovat pieniä eroja, joiden suuret luottamusvälit vaihtelevat vaikutuksen puuttumisesta vaikutuksen lisääntymiseen, ja kirjoittajat toteavat, että absoluuttinen kuolemanriski on edelleen pieni. Tilastot on laskettu analysoimalla rajallinen tietokokonaisuus kaikista COVID-19-virukseen liittyvistä kuolemantapauksista (8 %), joten ne saattavat olla virheellisiä. VOC-virusten aiheuttamiin infektioihin ei myöskään näytä liittyvän lisääntynyttä sairaalahoitoriskiä. Lukemani käsitys tästä raportista on, että se toimii lähinnä varoituksena jatkaa varianttien genomista seurantaa kuolemanriskin osalta, eikä siinä tehdä johtopäätöstä kausaliteetista.
Päivitys: Novavax julkaisi juuri ensimmäiset tulokset vaiheen 3 piikkiproteiinipohjaisesta COVID-19-rokotteestaan. Teho oli lähes 90 % Yhdistyneessä kuningaskunnassa, mutta pienemmässä tutkimuksessa Etelä-Afrikassa se oli 50 % B.1.135-muunnosta vastaan.