Vasta-aineiden luokanvaihto

Luokanvaihdon rekombinaatiomekanismi, joka mahdollistaa isotyypin vaihdon B-soluissa.

Koska anivasta-aineet muodostavat osan immuunijärjestelmästä, ne tunnistavat tunkeutuvat patogeenit. Eri vasta-aineluokat määritellään niiden vasta-ainerakenteessa olevien erilaisten raskaiden ketjujen perusteella, ja kullakin vasta-aineluokalla on erilaiset efektoritoiminnot, joiden ansiosta ne voivat tunkeutua elimistön eri kudoksiin ja rekrytoida tietyn moninaisen joukon immuunijärjestelmän efektorisoluja.

Vasta-aineita tuottavat B-solut voivat vaihtaa tuottamaansa immunoglobuliiniluokkaa indusoituvalla perimän uudelleensuuntautumisella, jota sanotaan luokkakytkentärekombinaatioksi. Tämä geneettinen rekombinaatio voi tapahtua kahdessa suunnassa – jos tapahtuu oikea uudelleenjärjestely, syntyy uutta immunoglobuliiniluokkaa koodaava tuottava geeni, toinen suuntaus estää immunoglobuliinin tuotannon. Teoriassa näillä kahdella tapahtumalla on yhtä suuri todennäköisyys tapahtua, jolloin epäonnistumisprosentti on 50 prosenttia, mikä rajoittaisi vasta-ainevasteiden tehokkuutta. Uudet tutkimukset osoittavat kuitenkin, että immuunijärjestelmä on paljon pelkkää sattumaa tehokkaampi, sillä 90 prosentin onnistumisprosentti luokanvaihdon funktionaalisten uudelleenjärjestelyjen hyväksi on 90 %.

Ensimmäinen immunoglobuliiniluokka, joka tuotetaan osana immuunivastetta, on IgM. Näiden molekyylien sisällä oleva raskas μ-ketju on se, mikä osoittaa ne IgM:ksi. Immuunivasteen edetessä B-solujen tuottamat immunoglobuliinit muuttuvat pääasiassa IgM:stä IgG-, IgE- tai IgA-luokkiin infektiotyypistä riippuen. Kullakin IgG-, IgE- ja IgA-luokalla on oma raskasketjutyyppinsä, γ, ε tai α, jotka kuvaavat niiden luokkaa, ja kullakin luokalla on erilainen tehtävä; IgG-immunoglobuliinit ovat tehokkaita bakteeri- tai virusinfektioita vastaan, IgA-immunoglobuliinit ovat limakalvojen immuunijärjestelmän ensisijaisia vaikuttajia, ja IgE-immunoglobuliinit ovat tehokkaita tiettyjä loisia vastaan, ja ne ovat usein yhteydessä allergioihin ja astmaan.

Kunkin raskaan ketjun immunoglobuliiniluokan vakioalueita koodaavia geenejä edeltää erillinen toistuva kytkentäsekvenssi – Sμ, Sγ, Sε ja Sα. Luokanvaihdon aikana aktivointi-indusoitu deaminaasi-entsyymi luo DNA-juostekatkoksia Sμ- ja toisella S-alueella. Nämä DNA-säikeet korjataan sitten ei-homologisella päätyliitoksella, jolloin syntyy orientaatio, joka 90 prosentissa tapauksista synnyttää uuden vakioalueen IgM-immunoglobuliiniluokan tilalle, kun taas väliin jäävä sekvenssi sirkularisoituu ja poistuu, tai vain 10 prosentissa tapauksista inaktivoi vasta-ainegeenin sisällyttämällä sen käänteiseen orientaatioon.

Knockout-soluissa DNA-korjaustekijä ATM-kinaasille, joka koordinoi vastetta aktivaation indusoimiin deaminaasi-DNA-katkoksiin, ilmeni vähäisempi orientaatioharha immunoglobuliiniluokan vaihtumisessa. Lisäksi osoitettiin, että DNA:ta sitovien proteiinien H2AX, Rif-1 ja 53BP-1, jotka estävät katkenneiden DNA-juosteiden resektioinnin ja edistävät siten ei-homologisten päätyjen yhdistämistä, ilmentyminen vaikuttaa positiivisesti suuntautumisvirheeseen immunoglobuliiniluokan vaihtamisessa. Tutkimuksen tekijät ehdottavat, että päätyjen resektion estäminen korostaa luokkakytkentäisen rekombinaation luontaista taipumusta edetä tietyssä orientaatiossa. Näiden rekombinaatiotapahtumien etuoikeutettu orientaatio määräytyy raskaan ketjun geenielementtien topologian mukaan, ja ne mahdollistavat ei-homologisen päätyliitoksen korjaamaan taukoja, jotka eivät ole oikein paritettuja ja jotka voisivat liittyä kumpaankin orientaatioon.

Ainut toinen tunnettu esimerkki orientaatiovääristyneestä DNA-rekombinaatiosta on VDJ-rekombinaatio, joka toimii myös B-soluissa varioidakseen vasta-aineen sekvenssiä antigeenin tunnistuksen saavuttamiseksi. Näiden prosessien taustalla olevat mekanismit tunnetaan huonosti, mutta näyttää kuitenkin siltä, että ne molemmat ovat kehittyneet mahdollisimman tehokkaiksi vasta-aineiden tuotannon varmistamiseksi ja tehokkaan immuunivasteen aikaansaamiseksi.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.