Varhainen puuttuminen kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön

William J. Mayo (1861-1939) totesi, että ”lääketieteen tavoitteena on ehkäistä sairauksia ja pidentää elämää; lääketieteen ihanteena on poistaa lääkärin tarve” (1). Näin ollen lääkärit ovat lähes vuosisadan ajan yrittäneet löytää varhaisia toimenpiteitä, joilla voitaisiin estää sairauksien puhkeaminen tai ainakin muuttaa niiden kulkua. Monilla lääketieteen aloilla, kuten kardiologiassa ja onkologiassa, on otettu suuria askeleita. Psykiatrian alalla on vielä paljon tehtävää, vaikka optimismiin onkin aihetta (2).

Psykiatrian primaaripreventioon ja interventioihin liittyvät vaikeudet johtuvat pääasiassa selkeän etiologian puuttumisesta. Tämän vuoksi psykiatriassa on keskitytty enemmän tertiääriseen ennaltaehkäisyyn eli sellaisten hoitojen käyttöön, joilla pyritään pikemminkin minimoimaan kliinisesti todetun sairauden seurauksia kuin ehkäisemään sen esiintymistä (3). Ottaen kuitenkin huomioon mielenterveyssairauksien suuren esiintyvyyden, niiden merkittävän osuuden nuorten maailmanlaajuisesta tautitaakasta ja niiden huomattavan vaikutuksen kansanterveyteen, varhaisten interventioiden toteuttamista psykiatriassa olisi pidettävä ensisijaisena tavoitteena.

Tämän tavoitteen saavuttamiseksi ja koska varhaisessa interventiossa keskitytään tunnettuihin riskitekijöihin ja sairauden varhaisiin merkkeihin, kiinnostus psykiatristen sairauksien varhaisvaiheen ymmärtämiseen on lisääntynyt. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön osalta suurin osa varhaisia ilmenemismuotoja koskevista tiedoista on viime aikoihin asti saatu retrospektiivisistä ja poikkileikkaustutkimuksista, joihin liittyy suuri muistamisharhan riski ja jotka eivät mahdollista ajallisuuden arviointia. Nykyiset todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että kaksisuuntainen mielialahäiriö on luonteeltaan etenevä (4-6), mikä tukee sitä, että sairaudessa on lievempiä vaiheita ennen sairauden klassista ilmenemismuotoa. Tämä etenevä luonne tekee kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä ihanteellisen ehdokkaan varhaisen puuttumisen strategioille, varsinkin kun otetaan huomioon, että 50-70 prosentilla kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavista henkilöistä mielialaoireet alkavat yleensä ilmetä ennen 21 vuoden ikää (7-12). Tämä korostaa tarvetta varhaisiin interventioihin, joilla estetään tai ainakin viivästytetään koko oireyhtymästä johtuvan sairauden puhkeamista lapsuudessa, mikä on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan välttää vaikutukset normaaleihin kehitystehtäviin ja psykososiaalinen tai neurobiologinen rappeutuminen (13) ja ehkäistä tulevia komplikaatioita, kuten psykiatristen liitännäissairauksien kehittymistä, toimintakyvyn heikkenemistä tai ennenaikaista itsemurhakuolemaa (14).

Kun otetaan huomioon, että The American Journal of Psychiatry -lehti juhlii 175. julkaisuvuottaan, pidämme kaksisuuntaisen mielialahäiriön varhaista puuttumista yhtenä psykiatrian huippuaiheista. Vaikka tähän käsitteeseen perustuvia, psykoosien alueelta nousevia tietoja on rajallisesti, uskomme, että meneillään oleva ja tuleva tutkimus tällä alalla tulee vaikuttamaan alaan pitkäkestoisesti, kun mielenterveyshuolto keskittyy yhä enemmän ennaltaehkäisyyn (15). Itse asiassa yli 20 vuotta sitten American Journal of Psychiatry -lehdessä julkaistiin yksi ensimmäisistä artikkeleista, joissa käsiteltiin prodromien ja esiasteiden merkitystä masennuksessa (16); 10 vuotta myöhemmin lehdessä julkaistiin ensimmäinen artikkeli, jossa ehdotettiin varhaista puuttumista päihteiden väärinkäytön ehkäisemiseen kaksisuuntaisen mielialahäiriön ensimmäisessä vaiheessa (17), ja käänteentekevä kokeilu, joka osoitti, että psykoosin ensimmäisen vaiheen psykooseja voidaan hoitaa pienemmillä antipsykoottisten lääkkeiden annoksilla, joita käytetään monipuolisten psykoosien yhteydessä (18). Näin ollen tässä katsauksessa keskitytään tuloksiin, jotka on saatu pitkittäistutkimuksissa, joissa arvioidaan muuttujia, joita pidetään kaksisuuntaisen mielialahäiriön muuttumista tai sairauden kulkua ennustavina tekijöinä, ja jotka on tehty kaksisuuntaisen mielialahäiriön suuren perinnöllisen riskin omaavilla jälkeläisillä, yhteisöllisillä kohorteilla ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosin saaneilla lapsipotilailla. Lopuksi käsitellään saatavilla olevia psykologisia ja farmakologisia interventiotietoja kaksisuuntaisen mielialahäiriön varhaisvaiheessa sekä kirjoittajien näkemyksiä aiheeseen liittyvän tutkimuksen tulevista suuntauksista.

Riskitekijöiden ja prodromaalisten oireiden tunnistaminen kaksisuuntaisen mielialahäiriön puhkeamisen ja kulun ennustajina

Riskivaiheen määrittelevien riskitekijöiden tai prodromaalisten oireiden tunnistamisella on merkittäviä hoitovaikutuksia, sillä varhaisvaiheiden odotetaan todennäköisesti reagoivan herkemmin hoitoon ja tarvitsevan näin ollen vähemmän monimutkaisia interventioita (19, 20). Lisäksi psykiatrisilla hoidoilla on todennäköisesti hyödyllisempi vaikutus, kun niitä käytetään taudin varhaisemmassa vaiheessa (21). Keskeistä on se, että useimmissa häiriöissä, kaksisuuntainen mielialahäiriö mukaan lukien, riskitila on pleomorfinen ja epäspesifinen, ja sillä on mahdollisuus kehittyä erilaisiksi muodostuneiksi fenotyypeiksi tai olla kehittymättä lainkaan.

Ympäristön riskitekijät

Vaikka kaksisuuntainen mielialahäiriö on geneettiseltä kuormitukseltaan hyvin kuormitettu (22), sitä pidetään monitekijäisenä sairautena, johon vaikuttavat ympäristötekijät (23), joista joitakin voitaisiin käyttää varhaisen interventiostrategian kohteina, koska niitä voidaan mahdollisesti muuttaa (24). Elämäntapahtumia on ehdotettu tulevan kaksisuuntaisen mielialahäiriön laukaisijoiksi (25), mutta tulokset ovat ristiriitaisia. Vaikka joissakin tutkimuksissa (26, 27) havaittiin positiivinen yhteys keskimääräisten elämäntapahtumien ja mielialahäiriön riskin välillä, Wals ja kollegat (28) havaitsivat, että stressaavat elämäntapahtumat eivät olleet yhteydessä mielialaepisodien puhkeamiseen sen jälkeen, kun aiemmat ahdistuneisuus- tai masennusoireet oli korjattu. Kun otetaan huomioon elämäntapahtumien vaikutus sairauden kulkuun, elämänaikainen seksuaalinen hyväksikäyttö näyttää olevan yhteydessä kaksisuuntaisen mielialahäiriön huonompaan kulkuun (29-32). Viimeaikainen julkinen närkästys lapsuuden laitosmuotoisesta seksuaalisesta hyväksikäytöstä ja kampanjat sen käsittelemiseksi monissa maissa ovat esimerkki poliittisesta lähestymistavasta, jolla voi olla vaikutusta kriittiseen riskiin (33). Masennuslääkkeiden käyttö masentuneilla nuorilla voi myös olla riskitekijä (34), sillä masennuslääkkeet saattavat aiheuttaa (hypo)maanisia oireita (35).

Aineiden väärinkäyttö on mielialahäiriöissä yleinen tila, joka huonontaa sairauden ennustetta (36). Lisäksi sen esiintyminen on ollut yhteydessä lisääntyneeseen kaksisuuntaisen mielialahäiriön riskiin seurannassa potilailla, jotka hakevat apua masennuksen, ahdistuneisuuden tai päihdehäiriön vuoksi (37). Vaikka joissakin tutkimuksissa on havaittu, että päihdehäiriön esiintyvyys on alhaisempi potilailla, joilla on ensimmäinen maniajakso, verrattuna monisairaisiin potilaisiin (38-40), tämä havainto viittaa siihen, että toissijaisen sairauden, tässä tapauksessa päihteiden väärinkäytön, primaarista ennaltaehkäisyä kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla on harkittava (40). Päihteidenkäytön häiriötä voidaan ennustaa elinaikaisella alkoholin kokeilulla, elinaikaisella oppositionaalisella uhmakkuushäiriöllä ja paniikkihäiriöllä, päihteidenkäytön häiriön esiintymisellä suvussa tai perheen vähäisellä yhteenkuuluvuudella (39); näillä riskitekijöillä on yhdistävä vaikutus. Myös sekamuotoisten piirteiden esiintyminen näyttää lisäävän riskiä sairastua päihdehäiriöön (17). Tupakointi saattaa liittyä lisääntyneeseen riskiin sairastua psykiatrisiin häiriöihin masennuksesta skitsofreniaan (41). Huolestuttavaa on, että jopa äidin tupakointi voi lisätä riskiä jälkeläisissä (42, 43).

Biologiset riskitekijät

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön perhehistoria on yksi kaksisuuntaisen mielialahäiriön vankemmista riskitekijöistä (44), ja se muodostaa ensisijaisen kynnyksen universaaleista indikoituihin ennaltaehkäisystrategioihin. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläisillä tehdyissä pitkittäistutkimuksissa havaittiin, että koehenkilöiden alkamisikä ja mielialahäiriön alatyyppi vaikuttavat kaksisuuntaisen mielialahäiriön periytyvyyteen ja kulkuun (38, 45, 46). Näissä tutkimuksissa kävi esimerkiksi ilmi, että varhain alkaneen kaksisuuntaisen mielialahäiriön koehenkilöiden jälkeläisillä oli kohonnut riski sairastua mihin tahansa kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön (45, 46) ja että vanhempien litiumiin reagoimattomuus oli yhteydessä huonompaan premorbidiin toimintakykyyn, kroonisempaan taudinkulkuun ja psykoottisten häiriöiden korkeampaan esiintyvyyteen heidän jälkeläisissään (38) (38).

Eurologisia tekijöitä selvitetään mahdollisina varhaisvaiheen merkkipaaluina erityisille mielenterveyssairauksilleni. Syntymää edeltävässä kohorttitutkimuksessa havaittiin, että lapsen kehitysviive, jota arvioitiin Denverin kehitysseulontatestillä (Denver Developmental Screening Test), joka mittaa hieno- ja karkeamotorisia taitoja, kieltä ja persoonallis-sosiaalista kehitystä, oli myöhemmän manian mutta ei masennuksen tai psykoosin ennustaja (47). Samassa tutkimuksessa sairastumista edeltävä kognitiivinen kyky ennusti vain psykoosia (47). On kuitenkin olemassa tietoja, jotka viittaavat siihen, että lapsilla, joiden akateeminen taso on korkein, saattaa olla suurin riski sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön, kun taas heikoimmin menestyneillä lapsilla riski oli kohtalaisen suurentunut (48) (taulukko 1) (Taulukko 1).

Prodromaaliset oireet

Pitkittäistutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kaksisuuntaisen mielialahäiriön omaavilla jälkeläisillä on suurempi riski sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön kuin väestöllä yleensä (46, 49-51), mutta heillä on yhtä suuri riski sairastua muuhun psykopatologiaan, kuten vakavaan masennushäiriöön, ahdistuneisuushäiriöihin tai psykoottisiin häiriöihin (28, 38, 44, 45, 52-54) (taulukko 2). Vastaavasti yhteisön kohorttitutkimusten nuorilla, joille kehittyi kaksisuuntainen mielialahäiriö, oli myös huomattavan paljon komorbideja ahdistuneisuushäiriöitä ja häiriökäyttäytymishäiriöitä (55).

Koska on vahvaa näyttöä siitä, että indeksi-(hypo)maanista episodia sekä kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien jälkeläisten että yhteisökohorttien kohdalla edeltää usein muita affektiivisia tai muita kuin affektiivisia oireita (38, 49, 52, 55), pitkittäistutkimuksissa on yritetty selvittää, voidaanko jotakin näistä tiloista pitää kaksisuuntaisen mielialahäiriön varhaisina oireina ja voidaanko niiden avulla ennustaa tulevaa kaksisuuntaisen mielialahäiriön puhkeamista. Esimerkiksi hollantilaisessa kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläiskohortissa 88 prosentilla jälkeläisistä, joille kehittyi kaksisuuntainen mielialahäiriö, oli aluksi masennusjakso, ja keskimääräinen aika kaksisuuntaisen mielialahäiriön muuttumiseen oli 5,1 vuotta (52) (taulukko 2). Myös subjektiiviset uniongelmat saattavat liittyä kaksisuuntaisen mielialahäiriön kehittymiseen (56) (taulukko 2), mutta tarvitaan lisää näyttöä, ennen kuin voidaan tehdä varmoja johtopäätöksiä. Lapsuusiän ahdistuneisuushäiriötä on kuvattu suurten mielialahäiriöiden alkuoireena, mutta se näyttää liittyvän enemmän unipolaariseen masennukseen kuin kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön (44, 54). Ahdistuneisuushäiriöitä näyttävät puolestaan ennustavan temperamenttipiirteet ujous ja tunteellisuus (54) (taulukko 2). Sen sijaan (hypo)maniaoireet ovat osoittautuneet keskeiseksi (hypo)manian kehittymistä ennustavaksi tekijäksi yhteisön (37, 57, 58), korkean riskin (59) ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläiskohorteissa (45, 49, 50, 60, 61) (taulukko 2), jopa sen jälkeen, kun psykopatologiaan liittyvät riskitekijät, kuten vanhempien psykiatrinen sairastuvuus, on korjattu (49, 58). Lisäksi hypomaanisten oireiden suurempi voimakkuus tai varhaisempi alkamisikä on yhteydessä lisääntyneeseen riskiin edetä kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön I tai II lapsilla ja nuorilla, jotka alun perin täyttävät muualla määrittelemättömän kaksisuuntaisen mielialahäiriön operationalisoidut kriteerit (62, 63) (62, 63).

Joissain tutkimuksissa on keskitytty useiden ulottuvuustekijöiden ennustearvoon eikä vain kategorisiin ennustetekijöihin (45, 50, 61). Pittsburgin kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien nuorten jälkeläiskohortista saadut tiedot (45) osoittavat, että kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien vanhempien jälkeläisillä, joilla oli merkittäviä ahdistuneisuus- tai masennusoireita, affektiivista epävakautta ja subsyndroomaalisia maanisia oireita, oli suurentunut riski sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Affektiivinen epävakaus ja ahdistuneisuus/masennus olivat koholla koko seurannan ajan niillä, joille myöhemmin kehittyi kaksisuuntainen mielialahäiriö, mutta maaniset oireet lisääntyivät aina muuntumisvaiheeseen asti. Jälkeläisillä, joilla oli kaikki edellä mainitut riskitekijät, ja erityisesti niillä, joiden vanhemmilla oli varhain alkanut kaksisuuntainen mielialahäiriö, oli 49 prosentin riski sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Vastaavasti kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläisten amish-kohortissa (50) kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön kääntyneillä esiintyi enemmän herkkyyttä, ylivilkkautta, ahdistuneisuutta ja somaattisia vaivoja esikouluaikana ja enemmän mielialan ja energian vaihtelua, itkuisuutta, unihäiriöitä ja pelokkuutta kouluvuosina. Kuitenkin meta-analyysissä, jossa raportoitiin tietoja prodromaalisista oireista lasten ja aikuisten kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavissa näytteissä, huomautettiin, että vaikka prodromaalisia oireita raportoitiin paljonkin, prodromaalisella vaiheella on taipumus vaihdella yksilöiden välillä (64).

Koska kaksisuuntainen mielialahäiriö ilmaantuu tavallisesti ensimmäisenä masennusjaksolla (65), pitkittäistutkimuksissa on arvioitu prodromaalisten oireiden esiintyvyyttä siirryttäessä unipolaarisesta masennuksesta kaksisuuntaiseksi mielialahäiriöksi (kuva 1). Tärkein toistettu havainto on psykoottisen masennuksen diagnoosin ja (hypo)maniaan siirtymisen välinen yhteys (66-69). Tuoreessa meta-analyysissä todettiin, että kaksisuuntaisen mielialahäiriön esiintyminen suvussa, aikaisempi ikä masennuksen puhjetessa ja psykoottisten oireiden esiintyminen ennustavat vahvimmin masennuksesta kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön siirtymistä (70). Kun keskitytään vain potilaisiin, joilla on diagnosoitu psykoottinen masennus, on havaittu, että kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön siirtyminen liittyy pääasiassa varhaiseen ikään masennuksen puhjetessa (67, 68), toimintakyvyn heikkenemiseen (67), sekamuotoisiin piirteisiin (69, 71) ja aiempiin hypomaanisiin oireisiin (72).

Yhteenvetona voidaan todeta, että vanhempien kaksisuuntainen mielialahäiriö, erityisesti varhain (esim. <21-vuotiaana) alkanut vanhempien kaksisuuntainen mielialahäiriö, on tärkein yksittäinen riskitekijä kaksisuuntaisen mielialahäiriön kehittymiselle. Lisäksi jos nuorella on subsyndromaalisia maanisia oireita, mikä on johdonmukaisin prodromaalinen tekijä, ja jatkuvaa mielialan epävakautta tai ärtyneisyyttä, ahdistuneisuutta ja masennusta, on suurempi todennäköisyys, että nuorelle kehittyy kaksisuuntainen mielialahäiriö (kuva 2). Näiden oireiden puhkeaminen ja vaikeusaste ovat kuitenkin heterogeenisiä.

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön puhkeamisen ennustaminen seulontatyökalujen avulla

Edellä mainitut ennustetekijät perustuvat tutkimuksiin, joissa keskitytään ryhmiin kokonaisuutena, mutta ne eivät anna tietoa yksilöllisestä riskistä sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Lisäksi prodromaaliset oireet ovat heterogeenisiä, mikä edellyttää jokaisen yksilöllisen riskin arviointia (64). Varhaisen kaksisuuntaisen mielialahäiriön oireita koskevan kertyneen tiedon pohjalta tutkijat ovat pyrkineet suunnittelemaan luotettavia seulontatestejä ja seulontakriteerejä, joiden avulla voitaisiin ennustaa kaksisuuntaiseksi mielialahäiriöksi muuttumista. Luotettavat kliiniset asteikot prodromaalisten oireiden arvioimiseksi puuttuvat kuitenkin edelleen. Tähän mennessä pitkittäistutkimuksissa on testattu neljän kliinisen asteikon ennustearvoa: General Behavior Inventory, itseraportointimittari, joka on hyödyllinen mieliala- ja käyttäytymishäiriöiden erottamiseksi toisistaan; Child Behavior Checklist-Pediatric Bipolar Disorder, profiili, joka koostuu vakavasta aggressiivisuudesta, tarkkaamattomuudesta ja mielialan epävakaudesta; Hypomanic Personality Scale ja Hypomania Checklist-32 Revised -asteikko (73-78). Suuremmat pistemäärät General Behavior Inventory -mittarin masennusasteikolla (74), suuremmat pistemäärät Hypomanic Personality Scale -mittarilla (75, 76) ja Hypomania Checklist-32 -mittarilla (77) määritetyt positiiviset hypomaaniset oireet, jotka eivät ole kynnyksen alapuolella, olivat yhteydessä lisääntyneeseen riskiin sairastua mielialahäiriöihin kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläisten keskuudessa. Child Behavior Checklist-Bipolar näyttää puolestaan olevan hyödyllisempi ennustamaan samanaikaista ja heikentävää psykopatologiaa kuin mitään tiettyä DSM-IV-diagnoosia (73, 78). On syytä mainita, että useimmilla osallistujilla, joilla ei ollut Child Behavior Checklist-Bipolar -fenotyyppiä, ei ollut kaksisuuntaista mielialahäiriötä, tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriötä (ADHD), klusterin B persoonallisuushäiriötä tai useita psykiatrisia liitännäissairauksia nuoren aikuisen seuranta-arvioinnissa (negatiiviset ennustearvot 86-95 prosenttia) (78). General Behavior Inventory -mittarin lyhennettyä versiota, Seven Up Seven Down -mittaria, on myös ehdotettu, mutta se ei kyennyt ennustamaan kaksisuuntaisen mielialahäiriön uutta puhkeamista (79).

Itseraporttien ja kliinisten puolistrukturoitujen haastattelujen yhdistelmä saattaa kuitenkin olla tarkempi lähestymistapa kliiniseen päätöksentekoon kuin yhden asteikon käyttö. Lisäksi subsyndromaalisten maanisten oireiden arviointi edellyttää koulutettuja ammattilaisia, sillä subsyndromaalisia oireita on vaikea todeta, kun arvioidaan lapsia tai jos esiintyy liitännäishäiriöitä. Itseraportointimittareita tarkasteltaessa on keskusteltu paljon ihanteellisesta tiedonantajasta (esim, vanhemmat, jälkeläiset tai molemmat), mutta havainnot osoittavat johdonmukaisesti, että vanhempien kertomuksen validiteetti on suurin riippumatta siitä, onko vanhemmalla mielialahäiriödiagnoosi – yhtenä syynä on se, että tietoisuus omista oireista voi vaikuttaa nuoren itseraportointiin (80).

Näiden ehdotettujen seulontatestien lisäksi on olemassa kaksisuuntaisen mielialahäiriön erittäin korkean riskin kriteerejä, jotka ovat Bechdolfin ym. kehittämät kaksisuuntaisen mielialahäiriön at-risk-kriteerit (81). Niihin sisältyy yleisiä kriteerejä, kuten se, että henkilö kuuluu häiriön puhkeamisen huippuikärajaan, sekä kynnystä alemman kynnyksen kliinisiä ja käyttäytymistietoja ja geneettinen riski. Apua hakevista nuorista koostuvassa otoksessa kaksisuuntaisen mielialahäiriön riskikriteerit täyttävät henkilöt siirtyivät huomattavasti useammin ensimmäisen jakson (hypo)maniaan kuin ryhmä, jonka kriteerit olivat negatiiviset (81). Monissa riski-indekseissä ei kuitenkaan tutkita tärkeitä mahdollisesti erottavia piirteitä, kuten Mitchellin kaksisuuntaisen mielialahäiriön tunnusmerkkejä, joihin kuuluvat esimerkiksi psykomotorisesti hidastunut melankolia ja epätyypillinen masennus (82). Early Phase Inventory for Bipolar Disorders -kriteerit (83) ja At Risk for Mania Syndrome -kriteereihin perustuva Bipolar Prodrome Symptom Scale (84) ovat lupaavia seulontatyökaluja, mutta niitä on vielä testattava prospektiivisesti.

Samankaltaisesti kuin lääketieteessä jo käytössä olevissa riskilaskureissa, Pittsburghin kaksisuuntaista mielialahäiriötä tutkivassa Pittsburgh Bipolar Offspring Study -tutkimuksessa kehitettiin riskilaskuri, jonka avulla voidaan ennustaa bipolaarisen mielialahäiriön kehittymisen riskiä bipolaarista mielialahäiriötä sairastaneiden vanhempiensa jälkipolvelle viiden vuoden ajalta (85). Malli, joka sisälsi manian, masennuksen, ahdistuneisuuden ja mielialan epävakauden mittarit, psykososiaalisen toimintakyvyn ja vanhempien mielialahäiriön iän, ennusti kaksisuuntaisen mielialahäiriön puhkeamista käyrän alle jäävän pinta-alan ollessa 0,76. Jos se toistetaan, riskilaskuri on tulevaisuudessa avuksi sekä ennaltaehkäisevien hoitojen kehittämisessä että biologisissa tutkimuksissa.

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön puhkeamisen ennustaminen biomarkkereiden avulla

Biologiset ja käyttäytymiseen liittyvät biomarkkerit ovat lupaavia objektiivisina ja hyödyllisinä välineinä, joiden avulla voidaan tunnistaa potilaat, joilla on kohonnut riski sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön (86). Vaikka biomarkkerit ja porrastus eivät ole vielä vaikuttaneet mielenterveyshäiriöiden virallisiin luokittelujärjestelmiin, tämä on DSM-sarjan julkilausuttu tavoite (87).

Neurokuvantamisen biomarkkerit

Ositteessa, johon kuului 98 nuorta sairastumatonta henkilöä, joilla oli suuri perinnöllinen riski sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön, ja 58 tervettä kontrollihenkilöä, jatkuva lisääntynyt insula-aktivaatio toimeenpanevaa ja kielellistä prosessointia sisältävän tehtävän aikana saattoi erottaa kaksisuuntaisen mielialahäiriön suuressa riskissä olevat yksilöt, jotka sairastuvat myöhemmin masennukseen, terveistä kontrollihenkilöistä ja suuressa perinnöllisessä riskissä olevista henkilöistä, jotka eivät sairastuneet psykiatriseen mielialahäiriöön (88). Mourão-Miranda et al. (89) osoittivat, että koneoppimistekniikoiden ja emotionaalisten kasvojen sukupuolen merkitsemistehtävän aikana kerättyjen toiminnallisten magneettikuvaustietojen yhdistelmällä voitaisiin paitsi erottaa kontrollinuoret kaksisuuntaisen mielialahäiriön omaavista jälkeläisistä myös ennustaa, mitkä riskiryhmään kuuluvat nuoret kehittävät lopulta psykiatrisia häiriöitä. Skitsofreniaa sairastavien vanhempien jälkeläisten ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien vanhempien jälkeläisten välisistä eroista Sugranyes ja muut (90) havaitsivat toistuvien neurokuvantamistoimenpiteiden avulla, että skitsofreniaa sairastavien jälkeläisten takaraivolohkon pinta-ala pieneni poikkileikkauksellisesti verrattuna kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastaviin jälkeläisiin ja yhteisöllisiin kontrollihenkilöihin.

Perifeeriset biomarkkerit

Kilpirauhasen vasta-ainepositiivisuus (91), syljen kortisolitasot (92) ja aivojen aineenvaihduntatuotteiden pitoisuudet, jotka mitattiin protonimagneettiresonanssispektroskopialla (93), eivät kyenneet erottamaan korkean riskin jälkeläisiä kontrolliryhmän jälkeläisistä eivätkä ennustamaan kaksisuuntaiseksi mielialahäiriöksi muuttumista. Alustavat tulokset hollantilaisesta kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläistutkimuksesta osoittavat kuitenkin, että suuren osan kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden ja heidän jälkeläistensä monosyytit, erityisesti niiden, joille myöhemmin kehittyy mielialahäiriö, ilmentävät poikkeavasti tulehdusta, ihmiskauppaa, eloonjäämistä ja mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasireittien geenejä ilmentäviä sanansaattajien RNA:ita terveisiin kontrollihenkilöihin verrattuna (94). Tämän poikkeavan neuroimmuunitilan kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläisillä todettiin olevan riippumaton elinaikaisista tai tulevista mielialahäiriöistä; näin ollen se saattaa ennemminkin paljastaa haavoittuvuuden mielialahäiriöille kuin olla suora ennustaja (95, 96). Isossa-Britanniassa tehdyssä prospektiivisessa yleisväestön syntymäkohortin lapsuustutkimuksessa korkeammat systeemisen tulehdusmerkkiaineen IL-6 pitoisuudet lapsuudessa liittyivät hypomaanisiin oireisiin nuoressa aikuisuudessa, vaikka sosiodemografiset muuttujat, aiemmat psykologiset ja käyttäytymisongelmat, painoindeksi ja äidin synnytyksenjälkeinen masennus oikaistiinkin (97).

Suurimmalla osalla erittäin korkean riskin populaatioissa perifeerisessä veressä havaituista muutoksista on kuitenkin yhteisiä piirteitä eri psykiatristen häiriöiden välillä, ja ne ennustavat mahdollisesti kaksisuuntaisen mielialahäiriön, masennuksen tai skitsofrenian puhkeamista, mutta yksinään ne eivät kykene luotettavasti ennustamaan kaksisuuntaisen mielialahäiriön ilmaantumista jonkin toisen häiriön sijaan. Eräässä tutkimuksessa ehdotettiin veripohjaista biomarkkeripaneelia kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnosoimiseksi, jossa käytetään useita eri biomarkkereita. Tämä paneeli, joka koostui enimmäkseen immuunijärjestelmään liittyvistä biomarkkereista, pystyi erottamaan äskettäin diagnosoidun (alle 30 päivää kestäneen) kaksisuuntaisen mielialahäiriön sekä äskettäin diagnosoidun skitsofrenian että terveiden kontrollihenkilöiden välillä (60). Tämä viittaa siihen, että yksittäinen veren biomarkkeri ei todennäköisesti ole käyttökelpoinen diagnoosin varmistamisessa, vaan tarvitaan useiden biomarkkereiden ja todennäköisesti myös muiden tietolähteiden yhdistelmä, jotta saavutetaan riittävät diagnostiset ominaisuudet kliinistä hyötyä varten.

Käyttäytymiseen liittyvät biomarkkerit

Uusi nouseva biomarkkeri ekologisen hetkiarvioinnin muodossa syntyy kyvystä jäljittää käyttäytymistietoja matkaviestintälaitteiden avulla (98, 99). Näin ollen big dataa, kuten maantieteellistä sijaintia, toimintaa, Internetin käyttöä, puheluita ja maksuja, voidaan analysoida ja tuottaa algoritmeja, joita voidaan käyttää koneoppimistekniikoiden avulla (100) riskien seurannan lähteinä ja siten varhaisvaiheen yksilöllisten interventioiden lähteinä (101).

Varhaisen hoidon strategioiden tutkiminen kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä

Varhaisen diagnoosin perimmäisenä lähtökohtana on varhaisvaiheen hoidon toteuttaminen varhaisvaiheen hoidon toteuttamiseksi, jotta voidaan ehkäistä tai viivästyttää etenemistä edistyneempiin tautivaiheisiin, jotka liittyvät suurempaan vammaisuuteen, tai viivyttää etenemistä niihin vaiheisiin, joihin liittyy suurempaa vammaisuutta (102). Riskihenkilöihin kohdistuviin ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin liittyy kuitenkin kriittisiä eettisiä kysymyksiä. Mahdollisia hyötyjä on tasapainotettava ennaltaehkäisevien toimenpiteiden riskejä vastaan. Keskeisiä näkökohtia ovat yksilön tietämys, itsemääräämisoikeus ja oikeus valita, mieluiten leimautumattomassa hoitoympäristössä (103).

Tehokkaat psykoterapeuttiset interventiot, jotka potilaat yleensä ottavat paremmin vastaan ja joiden hyöty-riskiprofiili on suotuisampi, voivat olla houkutteleva ensimmäinen askel varhaisvaiheessa toteutettavassa interventiossa, vaikkakin niiden vaikuttavuus näissä varhaisvaiheissa on määriteltävä (83). Monien kaksisuuntaisen mielialahäiriön psykososiaalisten interventioiden post hoc -analyysi osoitti, että ne ovat tehokkaampia, jos niitä käytetään sairauden varhaisemmassa vaiheessa (104). Psykoedukaatio-ohjelmat ovat osoittautuneet tehokkaiksi uusiutumisen ehkäisyssä potilailla, joilla on vakiintunut kaksisuuntainen mielialahäiriö, ja ne saattavat olla hyödyllisempiä sairauden varhaisemmassa vaiheessa (105, 106), mutta niitä ei ole arvioitu riskiryhmissä tai lasten kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Näin ollen ryhmämuotoinen psykoedukaatio voi olla erityisen tarkoituksenmukaista potilaille, joilla on vakiintunut kaksisuuntainen mielialahäiriödiagnoosi mutta joiden uusiutumisten määrä on vähäinen (107). Perhekeskeinen terapia, jossa yhdistyvät psykoedukaatioistunnot sekä viestintä- ja ongelmanratkaisutaitojen harjoittelu, on ainoa näissä väestöryhmissä testattu psykologinen interventio. Tätä terapiaa koskevat tulokset ovat edelleen kiistanalaisia, vaikka ne viittaavat siihen, että se on yhteydessä pidempään affektiiviseen vakauteen ja lievempiin oireisiin seurannan aikana (108, 109), kun sitä arvioidaan nuorilla, joilla on suuri perheriski kaksisuuntaiselle mielialahäiriölle ja joilla on diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö, jota ei ole määritelty muulla tavoin, vaikea masennushäiriö tai syklotyyminen häiriö, tai nuorilla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö I tai II. Muilla interventioilla, kuten moniperhepsykoedukatiivisella psykoterapialla (110) tai interpersoonallisella ja sosiaalisella rytmihoidolla (111), on saatu alustavia mutta lupaavia tuloksia muuntumisasteen ja oireiden vakavuuden vähentämisessä suuren riskin nuorilla, joilla on positiivinen kaksisuuntaisen mielialahäiriön perhehistoria. Psykoterapiat eivät ole vapaita sivuvaikutuksista (112); varhaisvaiheessa, kun diagnoosia ei ole vahvistettu, olisi vältettävä diagnoosien korostamista, ja on hyödyllisempää keskittyä tunnistettuihin oireisiin ja hyödyllisiin strategioihin (113). Useista psykososiaalisista online-interventioista, joita on yhä useammin saatavilla, on alustavaa tietoa niiden tehokkuudesta (114, 115).

Erityisen riskin omaavilla henkilöillä ennaltaehkäisevien farmakologisten hoitojen valitseminen on erityisen monimutkaista. Riskivaiheessa saatetaan hoitaa väestöä, joka ei välttämättä muutu kaksisuuntaiseksi mielialahäiriöksi, ja prodromaalisten oireiden tai liitännäissairauksien hoitoon saatetaan käyttää lääkkeitä, joihin liittyy potentiaalinen riski maanisen jakson saostumisesta, kuten psykostimulantteja tai erityisesti masennuslääkkeitä. Vaikka joidenkin farmakologisten hoitojen, kuten litiumin, tiedetään olevan tehokkaampia, kun ne aloitetaan taudin varhaisessa vaiheessa (116), kunkin hoidon pitkä- ja lyhytaikaista siedettävyyttä ja sen mahdollisuuksia ehkäistä kaksisuuntaista mielialahäiriötä on punnittava huolellisesti suhteessa yksilölliseen riskiin sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Joissakin pilottitutkimuksissa on arvioitu valproaattinatriumin ja kvetiapiinin suojaavia ominaisuuksia manian puhkeamista vastaan, ja tulokset ovat vaihtelevia (117-119). Lisäksi mielialaa vakauttavilla lääkkeillä tai psykoosilääkkeillä annettavalla hoidolla on tunnettuja lyhyt- ja pitkäaikaisia haittavaikutuksia (120), joten niiden käyttö ensilinjan hoitona riskiryhmään kuuluvilla nuorilla ei ehkä ole suositeltavaa (121). Esimerkiksi valproaattinatriumiin on liitetty lisääntymis- ja hormonitoiminnan poikkeavuuksia, ja sitä olisi käytettävä varoen hedelmällisessä iässä oleville naisille (122, 123). Toinen skenaario liittyy nuoriin, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö, jota ei ole muuten määritelty. Näillä nuorilla on yhtä paljon psykososiaalista haittaa, yhtä paljon liitännäishäiriöitä ja yhtä suuri itsemurhan ja päihteiden väärinkäytön riski kuin kaksisuuntaista mielialahäiriötä I sairastavilla, ja heillä on suuri riski muuttua kaksisuuntaiseksi mielialahäiriöksi I tai II (62, 124). Niinpä siihen asti, kunnes lisätutkimuksia on saatavilla, suosittelemme, että heitä hoidetaan nykyisillä kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien nuorten psykologisilla ja farmakologisilla hoidoilla riippuen sellaisista tekijöistä kuin oireiden vaikutus nuoren toimintakykyyn ja hyvinvointiin sekä yksilöllinen riski siirtyä kaksisuuntaiseen mielialahäiriö I:een tai II:een.

Huomiossa otetaan huomioon ravintolisien käyttämisen toteuttamiskelpoisuus primaaripreventiossa ja raportoitu folaatin puutteen tai omega-3-rasvahappojen ja mielialaoireiden välinen yhteys, joten kyseisiä yhdisteiden yhdisteitä on ehdotettu mahdollisiksi hoitomuodoiksi riskinäytteissä (121, 125). Kaksoissokkoutetussa rinnakkaisryhmäisessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa Sharpley ym. (125) eivät kuitenkaan havainneet foolihappolisän vaikutusta mielialahäiriöiden esiintyvyyteen nuoriso-otoksessa, jolla oli kohonnut perinnöllinen mielialahäiriöiden riski. Post hoc -analyysi viittasi kuitenkin siihen, että foolihappo saattaisi auttaa viivästyttämään mielialahäiriön puhkeamista (125). Tuoreessa tutkimuksessa raportoitiin, että omega-3-rasvahapot eivät onnistuneet estämään muuntumista riskimielentilasta psykoosin kynnystasolle (126), mutta tuloksia rajoittaa plaseboryhmän alhainen muuntumisaste. Näin ollen omega-3-rasvahappojen teho riskiryhmissä vaatii lisätutkimuksia (127). Anti-inflammatoriset strategiat, kuten aspiriini, ovat epidemiologisissa tutkimuksissa osoittaneet voivansa vähentää masennusriskiä. Aspiriinia tutkitaan parhaillaan mahdollisena masennusta ehkäisevänä strategiana erittäin laajassa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistuu yli 19 000 ihmistä (128). Näin ollen ravitsemuksellisten ja siedettävien farmakologisten lisäravinteiden mahdollisten suojavaikutusten tutkiminen on edelleen lupaava tutkimussuunta (121). Kognitiivisten toimintahäiriöiden mahdollisia hoitomuotoja (kognitiivisia tehosteaineita) saattaa tulla esiin lähitulevaisuudessa, ja ne herättävät uusia eettisiä kysymyksiä siitä, milloin ja kenelle niitä tulisi käyttää (129).

Hoitovasteen ennusmerkkien osalta ei ole vielä vankkoja tuloksia (130, 131), mutta raportoidut tulokset viittaavat useisiin jatkotutkimusta ansaitseviin alueisiin, kuten geeniin, joka koodaa erästä ligandi-ohjatun ionotrooppisen glutamaattireseptorin alayksikköä, GluR2/GLURB:a, koodaavaan geeniin (131). International Consortium on Lithium Genetics -järjestön äskettäin tekemässä koko genomin kattavassa tutkimuksessa, johon osallistui 2 563 potilasta, löydettiin kromosomilta 21 neljästä toisiinsa linkittyneestä yksinukleotidipolymorfismista koostuva yksittäinen lokus, joka täytti koko genomin kattavat merkitsevyyskriteerit, joiden perusteella voidaan katsoa, että sillä on yhteys litiumvasteeseen (132). Lisäksi riippumattomassa prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui 73 potilasta, joita hoidettiin litiummonoterapialla enintään kahden vuoden ajan, vasteeseen liittyvien alleelien kantajuus oli yhteydessä merkittävästi pienempään uusiutumisasteeseen (132). Farmakodynaamisten polkujen, kuten P450-entsyymien ja veri-aivoesteen polymorfismien, farmakogenetiikkaa tutkitaan parhaillaan masennuslääkkeiden vasteen ennustajana (133), vaikkakaan ei vielä mielialan stabilisaattoreiden osalta. Herkkyys- ja spesifisyysrajoitusten vuoksi nämä geneettiset löydökset eivät kuitenkaan ole vielä riittävän vankkoja ohjaamaan hoitopäätöksiä.

Yhteenveto ja tulevaisuuden suuntaviivat

Tämän katsauksen havainnot tukevat käsitystä kaksisuuntaisen mielialahäiriön prodromaalisesta tilasta ja etenevästä kulusta. Tämä dynaaminen kulku sopii useiden kirjoittajien (14, 134-137) ehdottamaan kliinisen porrastuksen malliin, jossa oletetaan, että sairaudet etenevät riskivaiheesta myöhäiseen ja vastustuskykyiseen vaiheeseen.

Positiivinen suvussa esiintyvä kaksisuuntainen mielialahäiriö, erityisesti jos vanhemmilla on varhain alkanut kaksisuuntainen mielialahäiriö, on merkittävin riskitekijä kaksisuuntaisen mielialahäiriön kehittymiselle. Prodromaalisten oireiden osalta vankin tulos on, että kynnyksen alapuoliset (hypo)maaniset oireet ovat vahvin kaksisuuntaisen mielialahäiriön muuntumista ennustava tekijä sekä kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläisiin keskittyneissä tutkimuksissa että yhteisön nuorilla. Tämä tarkoittaa, että etenkin kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläisten keskuudessa on tarpeen seuloa heikentyneet manian kaltaiset oireet, kun arvioidaan nuoria potilaita, jotka hakevat apua mielialan epävakauden, ahdistuneisuuden, masennuksen tai käyttäytymishäiriöiden vuoksi (138). Lisäksi alustavat havainnot osoittavat, että kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläiset, joilla on poikkeava tulehdustila tai muutoksia amygdalan tilavuudessa tai aktiivisuudessa, voivat olla alttiimpia mielialahäiriön kehittymiselle, mikä viittaa näiden muutosten mahdolliseen rooliin mahdollisina biomarkkereina taudin ennustamisessa yksilöillä, joilla on geneettinen riski (121, 139).

Kuitenkin, vaikka on olemassa lupaava kehittyvä joukko oletettuja prodromaalisia oireita, biomarkkereita ja ympäristöriskitekijöitä, kaikkien näiden tekijöiden mahdolliset additiiviset tai synergistiset assosiaatiot ovat edelleen mysteeri (121). Siksi tarvitaan lisää tutkimuksia, jotta voidaan muodostaa selkeä kuva korkean riskin kaksisuuntaisista mielialatiloista, jotka voivat auttaa lääkäreitä erottamaan aidosti riskialttiit henkilöt henkilöistä, joilla on hyvänlaatuisia ja itsestään rajoittuvia tiloja (140, 141). Koska prodromaaliset oireet ovat lisäksi hyvin heterogeenisiä ja yksilöllisiä, tarvitaan yksilöllistä riskinarviointia. Uudet bioinformatiikkatekniikat, kuten koneoppimisen lähestymistavat, ovat arvokas liittolainen varhaisen puuttumisen alalla tällaisten rajoitusten voittamiseksi (142, 143).

Varhainen puuttuminen on ihanteellinen kasvualusta uusille satunnaistetuille kliinisille tutkimuksille, joissa etsitään tehokkainta hoitostrategiaa varhaisvaiheisiin. Tällä hetkellä ei ole olemassa erityisiä hoitomuotoja oireileville nuorille, jotka eivät täytä muulla tavoin määrittelemättömän kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnostisia kriteerejä, mutta joilla on erittäin suuri riski sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön, koska jommallakummalla tai molemmilla vanhemmilla on diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö, erityisesti varhain alkava kaksisuuntainen mielialahäiriö. Koska näillä lapsilla on jo psykopatologista oireilua masennuksen, ahdistuneisuuden, mielialan epävakauden tai subsyndromaalisen manian muodossa, he tarvitsevat nykyisiä hoitoja, jotka kohdistuvat näihin oireisiin – joko lääkehoitoa tai psykologisia hoitoja, kuten kognitiivis-behavioraalisia terapioita, perhekeskeistä terapiaa, itseapuohjelmia tai mielenterveyden ensiapua. Emme vielä tiedä, estävätkö nämä hoidot myös kaksisuuntaisen mielialahäiriön puhkeamista. Näin ollen tarvetta tehdä tutkimuksia kaksisuuntaisen mielialahäiriön ennaltaehkäisemiseksi tai ainakin sen puhkeamisen viivästyttämiseksi olisi pidettävä psykiatrian ensisijaisena tavoitteena erityisesti maissa, joissa lasten kaksisuuntaisen mielialahäiriön esiintyvyys on suurempi (144). Lisäksi, kuten Lambert ym. huomauttivat (145), kun tehokkain hoitomuoto on löydetty, olisi pyrittävä edelleen varmistamaan, että riskiryhmät pääsevät osallisiksi näistä toimista. Erikoissairaanhoidon tarjoaminen nuorten mielenterveyspalveluissa voi olla tavanomaista avohoitoa parempi vaihtoehto, sillä näyttö viittaa siihen, että erikoishoito on kliinisesti tehokkaampaa ja kustannustehokkaampaa (146, 147). Hyvin asteittainen annostelu ja varovainen lääkehoidon käyttö, jota mahdollisesti täydennetään farmakogenetiikalla, jos saadaan myönteisiä tietoja, voivat auttaa hoidon valinnassa silloin, kun farmakologinen hoito tulee tarpeelliseksi. Alkuvaiheessa mahdollisten haittavaikutusten ehkäiseminen on ensiarvoisen tärkeää, sillä ensimmäinen haittavaikutuskokemus pohjustaa uskomuksia lääkityksestä ja vaikuttaa voimakkaasti tulevaan sitoutumiseen ja sitoutumiseen (148). Kaksisuuntaisen mielialahäiriön tapauksessa on viitteitä siitä, että sairauden kulku ja sairastavuus vaikuttavat voimakkaasti sairauden lopputuloksen kannalta kriittisiin tekijöihin, kuten kognitiiviseen heikkenemiseen (149, 150). Näin ollen sairauden vaiheen ja kliinisen fenotyypin mukaan sopivien ennaltaehkäisystrategioiden varhainen toteuttaminen voi jo nyt auttaa ehkäisemään toimintakyvyn heikkenemistä. Hyvin varhaisissa vaiheissa kognitiivisen reservin edistäminen ja vahvistaminen voi olla yksi keino (151-154).

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön varhaisten interventiostrategioiden ongelmana on prodromaalisten oireiden epäspesifisyys, sillä psykoosin erittäin suuressa riskissä olevissa väestöryhmissä tehdyistä tutkimuksista saadut todisteet viittaavat siihen, että erilaisille psykiatrisille pääsairauksille saattaa olla yhteinen riskioireyhtymä, joka esiintyy ennen jollekin tietylle sairaudelle luonteenomaisemman oirekuvan kehittymistä (141). Fernandes ja Berk (142) esittivät hypoteesin, että tämä saattaa päteä myös biomarkkereihin ja että eri psykiatrisissa häiriöissä on yhteisiä biomarkkereita, jotka ovat käyttökelpoisia vaiheistuksessa. Monet kaksisuuntaisen mielialahäiriön riskipopulaatioissa havaituista biomarkkereista ennustavat suuria psykiatrisia häiriöitä yleensä, ja ne ovat yleisiä myös yleisesti liitännäissairauksina esiintyvissä ei-tarttuvissa sairauksissa, kuten diabeteksessa ja sydän- ja verisuonisairauksissa. Tämä herättää kysymyksen siitä, olisiko suositeltavampaa toteuttaa yleisempiä toimenpiteitä, joilla pyritään tehostamaan stressinhallintastrategioita tai vähentämään riskihenkilöissä havaittua tulehdusta edistävää tilaa. Neurologista kehitystä koskevat havainnot viittaavat kuitenkin siihen, että joidenkin psykiatristen sairauksien välillä saattaa olla hienovaraisia potentiaalisia eroja jo varhaisimmissa vaiheissa (155). Tämä korostaa joka tapauksessa sitä, että on kiireellisesti tehtävä tutkimuksia, joissa testataan, auttaisiko jokin varhainen interventio vähentämään alttiutta sairastua psykiatrisiin sairauksiin yleensä eikä vain kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön, sillä kaksisuuntaisen mielialahäiriön jälkeläisillä on suuri riski sairastua monenlaisiin psykiatrisiin sairauksiin. Kuten edellä mainittiin, erilaisten psykologisten interventioiden, kuten kognitiivis-behavioraalisten terapioiden, perhekeskeisen terapian, itsehoito-ohjelmien tai mielenterveyden ensiapuohjelmien, tai yhdisteiden, kuten omega-3-rasvahappojen, N-asetyylikysteiinin tai minosykliinin, suojapotentiaalin testaaminen saattaisi olla toteuttamiskelpoinen tutkimuslinja. Elämäntapamuutokset, kuten tupakoinnin lopettaminen, liikuntaan kannustaminen ja terveellinen ruokavalio, ovat indikoituja koko psykiatrisessa spektrissä ja yleisesti myös komorbidien lääketieteellisten häiriöiden yhteydessä (156).

Kaiken kaikkiaan tämä katsaus tukee ajatusta kaksisuuntaisen mielialahäiriön riskitilan olemassaolosta ja luo siten perustan varhaisen puuttumisen saattamiselle elämään. Emme kuitenkaan voi kieltää, etteikö lisäponnisteluja tarvittaisi, jotta primaariprevention vaikealla tiellä voitaisiin edetä. Kun otetaan huomioon, että psykiatrisilla ja yleisesti komorbideilla lääketieteellisillä häiriöillä on yhteisiä riskiä määrittäviä tekijöitä ja toiminnallisia biologisia reittejä, tautien ennaltaehkäisyä ja valvontaa koskeva yhteinen kehys on perusteltua. Poikkitieteellinen, useita kohteita käsittävä lähestymistapa on olennaisen tärkeä, jotta se voidaan toteuttaa laajamittaisesti todellisissa toimintaympäristöissä (156). Uusia prospektiivisia tutkimuksia, joissa otoskoko on suurempi ja joissa on standardoidut rekrytointikriteerit ja arviointivälineet, tarvitaan kiistatta. Näissä tutkimuksissa olisi arvioitava ehdotettujen ennakoivien tekijöiden pätevyyttä, jotta voitaisiin paremmin määrittää, mitkä henkilöt ovat suurimmassa muuntumisriskissä ja siten todennäköisemmin hyötyvät varhaisista toimenpiteistä. Lisätutkimukset varhaisista psykologisista ja farmakologisista interventioista joko yksin tai yhdessä ovat yhtä lailla perusteltuja.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että kun otetaan huomioon, että kaksisuuntainen mielialahäiriö puhkeaa tavallisesti nuoruusiässä – henkilökohtaisen, sosiaalisen ja ammatillisen kehityksen aikana, jonka sairaus usein katkaisee – varhaisten interventioiden käyttöönotto psykiatriassa on välttämätöntä. Kun American Journal of Psychiatry -lehti viettää 200-vuotisjuhlavuottaan, odotamme innolla, että varhainen puuttuminen psykiatriaan on sisällytetty yleiseen kliiniseen käytäntöön.