Transtyretiini-sydänamyloidoosin diagnoosi ja hoito. Edistystä ja toivoa | Revista Española de Cardiología

Ensimmäiset TTR-mutaatiot raportoitiin familiaalisena amyloidipolyneuropationa (tai Andraden tautina), ja näin ollen ATTRm:ää on viime aikoihin asti pidetty neurologisena sairautena. Viimeaikaiset havainnot osoittavat kuitenkin, että yli puolessa tapauksista on sydänsairaus.3

Genotyypin ja fenotyypin välinen korrelaatio on vahva, ja mutaatioihin liittyy puhtaasti neurologinen sairaus tai puhtaasti sydänsairaus.3 ATTRm:n jako sydän- tai neurologiseen tautiin voi kuitenkin olla liiallinen yksinkertaistaminen, sillä tautispektrin kahden kliinisen muodon välillä on huomattavaa päällekkäisyyttä.

Val30Met-mutaatio (tunnetaan nykyisin nimellä Val50Met sen jälkeen, kun ATTRm:n perinteiseen mutaationimeen lisättiin 20 paikkaa) on maailmanlaajuisesti yleisin mutaatio, ja se on endeeminen Portugalissa, Japanissa ja Ruotsissa. Sen arvioitu esiintyvyys Portugalissa on 1 538 asukasta kohti.2 Mallorcaa (Espanja) ja Valverde del Caminoa (Huelva, Espanja) pidetään myös alueina, joilla ATTRm on endeeminen. Arvioitu esiintyvyys Mallorcalla oireilevilla potilailla on 3/100 000 asukasta.5

Val30Met-mutaatio aiheuttaa pääasiassa neurologisen tilan, johon liittyy symmetrinen sensoris-motorinen polyneuropatia, joka alkaa alaraajoista ja noudattaa nousevaa mallia. Siihen voi liittyä dysautonomiaa, johon liittyy ortostaattinen hypotensio, erektiohäiriöitä, virtsainkontinenssia ja ruoansulatuskanavan oireita. Se alkaa tyypillisesti toisen tai kolmannen elinvuosikymmenen lopulla, ja jopa 43 %:lla potilaista on sydänvaurio, joka on yleinen kuolinsyy4 (taulukko 1).

Erityisen merkityksellinen on Val122Ile-mutaatio (p. Val142Ile), jota esiintyy 3 4 %:lla Pohjois-Amerikan mustaihoisesta väestöstä.3 Vaikka sen läpäisevyys on epätäydellinen,3 tämä mutaatio on yhdistetty 47 %:lla suurentuneeseen riskiin sairastua sydämen vajaatoimintaan (HF).6 Äskettäinen tutkimus osoitti, että Val122Ile-amyloidoosi oli neljänneksi yleisin HF:n syy Ison-Britannian afrokaribialaisessa väestössä.7 Vaikka jopa 30 %:lla potilaista, joilla on tämä mutaatio, voi olla lievän neuropatian piirteitä,6 kliininen fenotyyppi on tavallisesti samankaltainen kuin atr-trwt:llä sairastavilla potilailla.4 Val122Ile:aa ei pidä pitää mustan väestön yksinomaisena mutaationa, koska sitä voi esiintyä myös valkoihoisessa väestössä. Olemme esimerkiksi tunnistaneet tämän mutaation neljässä valkoisessa espanjalaisessa perheessä, joissa ei ole mustia sukujuuria.

WILD-TYYPPINEN TRANSTHYRETINAMYLOIDOOSI

Wild-tyyppinen transtyretiiniamyloidoosi kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1876. Sitä kutsuttiin aiemmin seniiliseksi amyloidoosiksi, mutta sen diagnosointi 40-60-vuotiailla potilailla on tehnyt tämän termin vanhentuneeksi. Mielenkiintoista on, että varhaisin tunnettu tämän mutaation tapaus löydettiin 47-vuotiaalta amerikkalaiselta potilaalta.8

ATTRwt:n tarkka esiintyvyys on edelleen tuntematon. Tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että se on alidiagnosoitu ja että se saattaa olla sydämen amyloidoosin yleisin muoto.2,3 Seuraavat tulokset tukevat tätä hypoteesia:

• –

  Yli 80-vuotiailla potilailla TTR-laskeuman esiintyvyys ruumiinavauksessa on 25 %.3

• –

  Potilailla, joilla on HF, jonka ejektiofraktio on säilynyt (HFpEF), keskivaikea ja vaikea TTR-kertymä on 5 % ruumiinavauksessa.9

• –

  Yli 60-vuotiailla potilailla, jotka on otettu hoitoon HFpEF:n ja vasemman kammion hypertrofian (LVH) ≥ 12 mm vuoksi, ryhmämme havaitsi hiljattain 13 %:n esiintyvyyden.10

Toisin kuin ATTRm:ssä, ATTRwt:ssä on kyse sporadisesta taudista, joka tyypillisesti puhkeaa 70 ikävuoden jälkeen.4 Sitä esiintyy pääasiassa miehillä, ja julkaistuissa sarjoissa on raportoitu 89-98 prosentin osuuksia.11,12 Ryhmämme havaitsi kuitenkin äskettäin kahdessa sairaalassa (Madridissa, Espanjassa ja Bolognassa, Italiassa) ATTRwt-diagnoosin saaneiden potilaiden sarjassa, että 20 prosenttia oli naisia. Lisäksi muut ruumiinavaustutkimukset ovat viitanneet siihen, että ATTRwt saattaa olla naisilla yleisempi kuin aiemmin on raportoitu. Siksi naissukupuolen ei pitäisi vähentää ATTRwt:n kliinistä epäilyä (taulukko 1).13

Autopsialöydökset osoittavat, että TTR-laskeuma on ATTRwt:ssä hajallaan eri elimissä. Laskeuma on kuitenkin paljon suurempi sydämessä, mikä johtuu TTR:n sydäntrooppisuudesta, ja sydämen osallistuminen on tärkein kliininen oire.4 Potilailla voi esiintyä ekstrakardiaalisen TTR-laskeuman oireita, kuten lannerangan kanavan ahtauma, hauislihasjänteen atraumaattinen repeämä eli ”Popeye-merkki” ja karpaalitunnelioireyhtymä (Carpal Tunnel Syndrome, CTS)3 (kuva 1). Kaikki nämä piirteet voivat auttaa diagnoosin määrittämisessä ja nopeassa toteamisessa. CTS voi liittyä muihin amyloidoosin alatyyppeihin, mutta se on yleisempää ATTRwt:ssä. Laskeuma voi edeltää sydänmanifestaatioita useita vuosia.6 Sitä voidaan käyttää indikaationa iäkkäillä potilailla, joilla on LVH, erityisesti jos heillä on molemminpuolinen CTS, joka ei liity tiettyihin ammatillisiin toimintoihin, ja jos he kuuluvat New York Heart Associationin toiminnalliseen luokkaan ≥ II (julkaisematon tieto).

Kuva 1.

Transtyretiiniamyloidoosin merkit ja oireet. A: oikean hauislihasjänteen ei-traumaattinen repeämä (”Popeye-merkki”). B ja C: hematoksyliini-eosiini- (B) ja kongopunavärjäys (C), molemmat × 200, karpaaliligamenttinäytteestä, jossa näkyy tiheitä kollageeninippuja, joissa on solunulkoista materiaalia. Courtesy of Dr Clara Salas Antón.

(0.19MB).

DIAGNOSTIIKKA LIIKKUVAN AMYLOIDIININKIINTIINKIININEN ESITYS

Amyloidit voivat infiltroida mitä tahansa sydämen rakennetta.1 Tyypillisesti laskeuma lisää kammion seinämän paksuutta, mikä aiheuttaa distensiivisyyden asteittaista vähenemistä, mikä johtaa vaikeaan diastoliseen toimintahäiriöön. ATTR on siksi perinteisesti luettu restriktiivisen kardiomyopatian syyksi.

AtTR:n kliininen kirjo on kuitenkin paljon laajempi ja heterogeenisempi. ATTR:n yleisin oire on HF. Kuten mainittiin, ryhmämme vuonna 2015 julkaisemassa tutkimuksessa esitettiin, että 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propaanidikarboksyylihappoon (99mTc-DPD) perustuva protokolla voi olla hyödyllinen ATTRwt:n diagnosoinnissa merkittävällä osalla (13 %) yli 60-vuotiaista potilaista, jotka otettiin vastaan HFpEF:n vuoksi.10 Tämän tuloksen perusteella 99mTc-DPD-tutkimus sisällytettiin vuonna 2016 laadittuihin eurooppalaisiin HF:tä koskeviin ohjeisiin hyödyllisenä välineenä ATTR:aa sairastavien potilaiden tunnistamisessa.14 ATTR:ää ei kuitenkaan pitäisi epäillä yksinomaan potilailla, joilla on HFpEF, koska amyloidikerrostuman edetessä supistumiskyky heikkenee, ja näin ollen ATTR:ään voi liittyä eriasteisia systolisia toimintahäiriöitä.

Transtyretiiniamyloidoosi on hypertrofisen kardiomyopatian (HCM) fenokopio, ja se voidaan sekoittaa siihen. Tuoreessa ranskalaisessa monikeskustutkimuksessa raportoitiin, että 5 %:lla HCM-potilaista on ATTRm.15 Tuloksemme eivät kuitenkaan vastaa tätä korkeaa osuutta, mikä saattaa liittyä Ranskan suureen mustaihoiseen väestöön.

Sydämen johtumishäiriöt voivat olla ATTR:n ensimmäinen ilmentymä. Sinus- ja eteis-kammiosolmukkeiden1 amyloidi-infiltraatio voi viitata tahdistimen implantoinnin tarpeeseen (taulukko 1). Aiemmin mainitussa Espanjassa ja Italiassa tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että johtumishäiriöt olivat ensimmäinen ATTRwt:n ilmenemismuoto 7 prosentilla tätä tautia sairastavista potilaista.13

Kammioperäiset rytmihäiriöt ovat myös hyvin yleisiä ATTRwt:tä sairastavilla potilailla13 (kuva 2A), ja taudin ensimmäinen ilmenemismuoto voi olla aivohalvaus.4 Mayo Clinicin ryhmä ehdottikin hiljattain, että ATTRwt tulisi sulkea pois, jos iäkkäillä potilailla diagnosoidaan ei-valvulaarinen eteisvärinä (AF).8 Sen sijaan AF on paljon harvinaisempi potilailla, joilla on ATTRm (taulukko 1).

KUVIO 2. Sydän- ja verisuonisairaudet.

Diagnostiikkatekniikat transtyretiini- sydänamyloidoosissa (ATTR). A: villityyppistä transtyretiiniamyloidoosia (ATTRwt) sairastavan potilaan elektrokardiogrammi, jossa näkyy eteisvärinä ja pseudoinfarktikuvio alemmissa johtimissa. B: Kaikututkimus potilaalta, jolla on Val30Met-mutaatiota sisältävä transthyretiiniamyloidoosi, jossa on merkittävää vasemman kammion keskittynyttä hypertrofiaa ja lievä sydänpussin effuusio. C: ATTRwt-potilaan pituussuuntainen alueellinen rasitus, jossa näkyy säilyneitä arvoja apikaalisegmentissä ja alentuneita arvoja tyvi- ja keskikammiosegmenteissä. D, 99mTc-DPD (99mTc-3,3-difosfono-1,2-propaanidikarboksyylihappo) -skannaus ATTRwt-potilaalta, jossa näkyy biventrikulaarinen uptake, joka on parempi kuin luun uptake, mikä vastaa Perugini-luokkaa 3.

(0.77MB).

Viimeiseksi toteamme, että ATTR-tauti ja degeneratiivinen aorttaläpän ahtauma (aorttaläpän ahtauma) voivat esiintyä samanaikaisina samoilla potilailla. Vuonna 2016 useat tutkimukset kiinnittivät huomiota tähän mahdollisuuteen, ja eräässä prospektiivisessa tutkimuksessa raportoitiin, että ATTRwt:n esiintyvyys oli 6 % yli 65-vuotiailla potilailla, joille tehtiin aorttaläpän vaihto.16 17 Vaikeaa aorttastenoosia ja ATTRwt:tä sairastavilla potilailla on sama demografinen profiili, ja molempia sairauksia sairastavien potilaiden asianmukainen hoito on vielä määrittelemättä.

Diagnostiikkamenetelmien käyttökelpoisuus

ATTR:n diagnosointi on haaste päivittäisessä kliinisessä käytännössä. Vaikka elektrokardiografialla ja kaikukardiografialla on merkitystä diagnosoinnissa, uudet ei-invasiiviset tekniikat ovat saaneet keskeisen aseman ATTR-potilaiden arvioinnissa.

Elektrokardiogrammi

Matalajännitteen ja sydämen amyloidoosin välistä yhteyttä on pidetty pitkään kiistattomana.3 Kliinisessä käytännössä yleisimmin käytetyt kriteerit ovat QRS-amplitudi 1 Vaikka matalan elektrokardiografisen jännitteen pitäisi LVH:n yhteydessä herättää epäilys, esiintyvyys nykyaikaisessa ATTR-sarjassa oli vain 20-25 %.3,4,13 Esiintyvyys vaihtelee myös käytettyjen kriteerien mukaan. Esimerkiksi Sokolowin kriteerin (S-aalto johtimessa V1 + R-aalto johtimessa V5 tai V6

1,5 mV) käyttö voi nostaa laskennallisen esiintyvyyden 46-58 %:iin.13 Vasemman kammion seinämän paksuuden suhdetta QRS-jännitteen kokonaismäärään on suositeltu, jotta voidaan paremmin arvioida kahden tekniikan tulosten välisiä eroja.2,3,3 Kuitenkin jopa 20 % ATTR-potilaista voi täyttää LVH:n elektrokardiografiset kriteerit.2,3

Useimmissa sydänamyloidoosia sairastavien potilaiden sarjoissa pseudoinfarktikuvio on yleisin elektrokardiografinen löydös2,3,13 (kuva 2A). Mahdollisen johtumisjärjestelmän osallistumisen vuoksi myös täydelliset tai epätäydelliset kimppuhaaralohkot ovat yleisiä.3

Ekokardiografia

Vaikka kaikukardiografia on ATTR:n alkuperäisen diagnoosin kulmakivi, mikään löydös ei ole spesifinen.3 Transtyretiiniamyloidoosiin on tyypillisesti liittynyt normaali tai pieni vasen kammio, jossa on konsentrinen hypertrofia.3 Vuonna 2004 pidetyssä 10. kansainvälisessä amyloidi- ja amyloidoosisymposiumissa vahvistettiin AL:n aiheuttaman sydänsairauden echokardiografiseksi kriteeriksi muiden LVH:n syiden puuttuessa LVH:n esiintyminen ja kammioväliseinän seinämäpaksuuden raja-arvoksi 12 mm.4 Tämä kriteeri ekstrapoloitiin myöhemmin muihin amyloidoosin muotoihin (kuva 2B), ja se antoi korkean spesifisyyden mutta alhaisen herkkyyden.

Vaikka konsentrinen LVH on klassisesti kuvattu, nykyiset sarjat viittaavat siihen, että noin 20 %:lla on epäsymmetristä LVH:ta.13

Klassisesta assosiaatiosta huolimatta, joka liittyy normaaliin tai lievästi alentuneeseen vasemman kammion ulostyöntymiskykyyn (LVEF, left ventricular ejection fraction) ja sydänamyloidoosiin,2 LVEF:n vaihteluväli vaihtelee suuresti.8 Mayo Clinicissä hiljattain tehdyssä tutkimuksessa LVEF 8, kun taas meidän sarjassamme LVEF 13 Lisäksi LVEF:n käyttö systolisen toiminnan arvioinnissa sydänamyloidoosissa on rajoitettua, koska lievästi alentuneet arvot viittaavat jo merkitykselliseen sydänsairauteen. Tämä rajoitus voidaan poistaa käyttämällä kudosdopplerinopeuksia, rasituskuvantamista ja sydänlihaksen supistumisfraktiota, joita on ehdotettu sopivammiksi indekseiksi sydämen toiminnan arvioimiseksi.2

Muita klassisia kaikukardiografisia merkkejä ovat oikean kammion hypertrofia, kaksoiskammiolaajentuma, lievä sydänpussin effuusio, eteiskammioläpän paksuuntuminen, eteisen väliseinän seinämän paksuuntuminen ja rakeinen kimaltelevan näköinen sydänlihaksen ulkonäkö3,6 . Koska jotkin näistä piirteistä havaittiin kuitenkin hyvin valikoidussa potilassarjassa taudin pitkälle edenneissä vaiheissa, kaikkia niitä ei tarvitse esiintyä epäilyn herättämiseksi.1

Regionaalinen rasituskuvantaminen on erittäin käyttökelpoinen tekniikka ATTR-potilaiden varhaisdiagnostiikassa. ATTR:ää sairastavilla potilailla pituussuuntainen venymä on alentunut tyvi- ja keskikammiosegmenteissä, mutta säilyy apikaalisissa segmenteissä18 (kuva 2C). Tämä tyypillinen kuvio voi olla hyödyllinen ATTR:n erotusdiagnostiikassa muista sydänsairauksista.4

Biomarkkerit

Aivojen natriureettisen propeptidin N-terminaalisen prohormonin (NT-proBNP) ja troponiinin merkityksestä ATTR:ssä on vähemmän tietoa kuin AL:ssa.4 NT-proBNP:n pitoisuudet ATTR:ssä ovat tyypillisesti alhaisemmat kuin AL:ssä,4 mikä heijastaa kahta erilaista patofysiologista mekanismia: suoraa kevytketjujen toksisuutta AL:ssä ja protofibrillien aiheuttamaa kudosvauriota ATTR:ssä.

Juuri hiljattain Mayo Clinicin työryhmä ehdotti samanlaista stratifiointijärjestelmää kuin se, joka on voimassa AL:n osalta. Kohortissa, johon kuului 360 ATTRwt-potilasta, molemmat biomarkkerit osoittautuivat kuolleisuutta ennustaviksi tekijöiksi. Vaiheen III potilaiden (NT-proBNP > 3000 pg/ml ja troponiini T > 0,05 ng/ml) eloonjäämisajan mediaani oli 20 kuukautta, kun taas vaiheen I ja II potilaiden eloonjäämisajan mediaani oli 66 kuukautta ja 40 kuukautta (ei yhtään biomarkkeria tai vain yksi biomarkkeri vakiintuneiden raja-arvojen yläpuolella).

Sydämen magneettitutkimus

Sydämen magneettitutkimuksen (CMRI, Cardiac Magnetic Resonance Imaging)

Monitorikuvantamisen (CMRI, Cardiac Magnetic Resonance Imaging)

avulla pystytään hankkimaan rakenteellista ja funktionaalista informaatiota ja luonnehtimaan sydänlihassolujen kudoskokoonpanoja.3 CMRI on olennaisen tärkeä ATTR:n varhaisessa tunnistamisessa ja sen erotusdiagnostiikassa muista sydänsairauksista.

Kudoksen karakterisointi CMRI:llä perustuu seuraaviin ominaisuuksiin:

• –

  Myöhäinen tehostuminen: Globaali subendokardiaalinen kuvio on käytännössä patognomoninen sydämen amyloidoosille, mutta sitä esiintyy vain noin neljänneksellä potilaista. Myös muut kuvioinnit, kuten transmuraalinen (yleisin) tai paikoittainen, ovat yhteensopivia (kuva 3). Korkeasta herkkyydestä ja spesifisyydestä huolimatta on otettava huomioon, että myöhäistä tehostumista saattaa puuttua (15 %:lla potilaista) ja että kokemuksemme mukaan teknisistä syistä johtuen vääriä negatiivisia tuloksia on huomattava määrä.3 Transmuraalinen tehostumiskuvio liittyy huonompaan ennusteeseen ja on itsenäinen kuolleisuuden ennustaja.19

  

  Kuvio 3. Transmuraalinen tehostuminen.

  Sydämen magneettikuvauksen myöhäisten tehostumiskuvioiden monimuotoisuus transtyretiiniamyloidoosissa. A ja B: myöhäisrikastumissekvenssit 4-kammiotasossa ja lyhyellä akselilla keskitasolla potilaalta, jolla on mutanttinen transtyretiiniamyloidoosi (ATTRm) ja jossa näkyy diffuusi patologinen transmuraalinen gadoliniumkerrostuma. C ja D: ATTRm:ää sairastavan potilaan myöhäiset tehostussekvenssit, 4-kammiotaso ja lyhytakselinen tyvitaso, joissa näkyy patologinen gadoliniumkerrostuma, jossa on laikukas kuvio ja jossa on alempana inferoseptalinen ja inferolateraalinen tyvitason polttopistealue. E ja F, ATTRm-potilaiden myöhäiset vahvistussekvenssit, 4-kammiotaso ja lyhytakselinen apikaalitaso, joissa näkyy laaja patologinen transmuraalinen laskeuma lukuun ottamatta basaalista ja keskimmäistä anterolateraalista segmenttiä. Courtesy of Dr Jesús González Mirelis.

  (0.15MB).

• –

  Pitkät T1-ajat: T1-kartoitus on tekniikka, jossa sydänlihaksen kvantitatiivinen signaali mitataan ennen (natiivi T1) tai jälkeen kontrastin antamisen. Natiivit T1-ajat ovat hyvin pitkiä sydämen amyloidoosissa.3 T1-kartoitus ei edellytä kontrastin antamista, joten sitä voidaan käyttää munuaisten vajaatoiminnassa. T1-ajat voivat olla poikkeavia jopa ennen kuin LVH havaitaan.3 T1-ajat ovat ATTR:ssä pidempiä kuin HCM:ssä ja kontrolleissa (1097 ms ± 43 ms vs. 1026 ms ± 64 ms vs. 9,67 ms ± 34 ms; P

ms ± 68 ms; P = 0,01).20

• –

  Kontrastin antoa voidaan käyttää solunulkoisen tilavuuden (ECV) laskemiseen ja solunulkoisen tilan lisääntymisen arviointiin. ECV-arvot sydämen amyloidoosissa ovat korkeammat kuin muissa sydänsairauksissa, lukuun ottamatta sydäninfarktialueita.21 Vuonna 2016 ryhmämme raportoi yhteistyössä muiden kansallisten keskusten kanssa, että ECV:n kvantifioinnilla voidaan tunnistaa sydämen osallisuus ATTRm:ssä ja korreloida se ensimmäistä kertaa neurologisen vajaatoiminnan asteen kanssa, mikä tukee tämän tekniikan käyttöä ATTRm:n varhaisdiagnostiikassa ja seurannassa.22

  T1-kartoitus, ennen ja jälkeen kontrastin, modifioidulla look-locker inversion-recovery (MOLLI) -menetelmällä 3T:n sydämen magneettikuvauksessa terveellä kontrollilla, transtyretiiniamyloidoosia sairastavalla potilaalla ja potilaalla, jolla on primaarinen kevytketjuinen amyloidoosi. A ja B: natiivi T1-kartoitus ja ekstrasellulaarinen tilavuus (EV) terveessä kontrollissa, jossa normaalit arvot (EV = 0,214). C ja D: natiivinen T1-kartoitus ja EV vastaavasti potilaalla, jolla on mutanttinen transtyretiiniamyloidoosi, jolla on neurologinen vaurio ja alkava sydänvaurio, kohonnut natiivinen T1 ja hieman kohonnut EV (0,361). E ja F: natiivinen T1-kartoitus ja EV vastaavasti potilaalla, jolla on villityyppinen transtyretiini sydänamyloidoosi, kohonnut natiivinen T1 ja erittäin korkea EV (0,626), mikä heijastaa massiivista amyloidi-infiltraatiota. Courtesy of Dr Jesús González Mirelis.

(0.68MB).

Sydänskintigrafia

1980-luvulla havainto useiden luun difosfonaattimerkkiaineiden ottamisesta sydämeen korreloitiin histologisesti sydänamyloidoosin esiintymiseen.23 Imeytymismekanismia ei tunneta hyvin, mutta se saattaa liittyä amyloidiesiintymien kalsiumpitoisuuteen.

Bolognan ryhmän varhaisessa 99mTc-DPD:tä käyttävässä tutkimuksessa todettiin sydämen imeytyminen 15 ATTR-potilaalla ja sen puuttuminen 10 AL-potilaalla käyttäen pistemäärää, joka perustui siihen, että biventrikulaarinen imeytyminen oli yhtä suuri tai suurempi kuin luun imeytyminen (Peruginin pistemäärä)24 (kuva 2D). Ryhmämme ja muut ovat sittemmin raportoineet samankaltaisia löydöksiä.25 Lievää (pistemäärä 1) ja keskivaikeaa (pistemäärä 2) uptakea esiintyy 30 prosentilla ja 10 prosentilla AL-potilaista.24

Korkean herkkyytensä ja spesifisyytensä vuoksi tämä tekniikka on erittäin hyödyllinen ATTR-diagnoosin asettamisessa, ja se voi osoittaa sydänlihaksen osallistumisen myös silloin, kun kaikukardiografia- ja magneettikuvauslöydökset pysyvät vielä normaaleina. Itse asiassa onkologisten tai reumatologisten indikaatioiden vuoksi tehdyn skintigrafian jälkeen ATTR:n satunnaislöydökset eivät ole harvinaisia.26

Tc-DPD:tä ei ole saatavilla Yhdysvalloissa, mutta samankaltaisia tuloksia on raportoitu 99mTc-PYP (pyrofosfaatti)-kuvantamisella.27

Muita radiotraktoreita tutkitaan parhaillaan. Esimerkiksi 18F-florbetapiria, joka on jo hyväksytty aivojen beeta-amyloidin kuvantamiseen,4 on tutkittu AL- ja ATTR-potilailla. Tulokset osoittavat, että 18F-florbetapirilla voidaan havaita sydänlihaksen AL- ja ATTR-esiintymät.28 Vaikka käytettävissä olevat tiedot on saatu tapaustutkimuksissa29 ja tämän radiosädesäteilijän korkeat kustannukset rajoittavat sen käyttöä, useita tutkimuksia on meneillään, joissa selvitetään, olisiko sen käytöstä mahdollisesti enemmän hyötyä kuin Tc-DPD:n käytöstä kahden yleisimmän amyloidoosin seulontamenetelmänä.

Invasiivinen diagnostiikka

AtTR:n definitiivinen diagnoosi perustuu histologiseen näytteeseen, jossa osoitetaan amyloidifibrillejä. Vaikka sydämen ulkopuolista laskeumaa voi olla, todennäköisyys osoittaa histologisesti amyloidia vaihtelee elimittäin.2 Sydämen ulkopuolisen biopsian (esim. vatsaontelon rasvasta, ientaskusta, sylkirauhasista, ruoansulatuskanavasta) kustannusvaikuttavuudesta ATTR:ssä on vain vähän tutkimuksia, ja ATTRm:ssä kustannusvaikuttavuus on ATTRm:ssä suurempi kuin ATTRwt:ssä. Kliinisesti sairastumattoman elimen negatiivinen biopsia ei kuitenkaan sulje pois ATTR-diagnoosia.4

Kuten ATTRwt:ssä, endomyokardiaalinen biopsia on indikoitu potilailla, joilla ei ole ekstrakardiaalista sairastumista tai joilla on pelkkä sydänsairaus.3,4 Endomyokardiaalinen biopsia on vähäriskinen toimenpide (erityisesti kokeneissa keskuksissa), ja näytteenottovirheet ovat epätodennäköisiä.6

Ammyloidoosin histologisen varmistuksen jälkeen, joka saattaa joskus vaatia koulutetun henkilökunnan tulkintaa,6 alatyypin oikea luokittelu on ratkaisevan tärkeää.4 Nykyisin luokittelu perustuu immunohistokemian, geneettisen analyysin ja proteomiikan yhdistelmään:

• –

  Immunohistokemia perustuu spesifisten tunnettuja amyloidiproteiineja vastaan tarkoitettujen vasta-aineiden käyttöön. Vaikka tämän tekniikan tulokset ovat yleensä lopullisia, se ei ole yhtä herkkä kevyiden ketjujen tunnistamisessa.4

• –

  Tämä rajoitus voidaan poistaa käyttämällä massaspektrometriaa, jolla saadaan lopullisia tuloksia ja joka on kriteeristandardi amyloidin alatyypin vahvistamisessa.2 Vaikka tämä tekniikka on käytettävissä vain erikoistuneissa keskuksissa, se on erityisen hyödyllinen epäselvissä tapauksissa tai tapauksissa, joissa immunohistokemian tulokset ovat positiivisia useiden vasta-aineiden suhteen, mitä esiintyy kokemuksemme mukaan noin 20-30 prosentissa tapauksista. 4

• –

  Koska kliinisillä tai histologisilla tekniikoilla ei voida erottaa ATTRm:ää ATTRwt:stä, geneettisiä tutkimuksia suositellaan kaikissa ATTR-tapauksissa. Aiheuttajamutaation löytämisellä voi olla merkitystä geneettisen neuvonnan ja seurannan tarjoamisessa oireettomille kantajille, 4,30 jotka voivat hyötyä tulevista hoidoista, jotka viivästyttävät tai jopa ehkäisevät taudin puhkeamista.31

Noninvasiivinen diagnoosi

Viime aikoihin histologisia tutkimuksia pidettiin välttämättöminä ATTR:n diagnosoinnissa.3 Diagnoosin helpottamiseksi ehdotettiin kuitenkin vuonna 2016 kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa uutta algoritmia ATTR:n noninvasiivista diagnoosia varten.32

Tutkimuksessa analysoitiin 1217 potilaan tuloksia. Sydämen amyloidoosin klassisten merkkien esiintyminen kuvantamismenetelmillä, asteen 2 tai 3 Tc-DPD/PYP-uptake skintigrafiassa ja monoklonaalisen proteiinin puuttuminen olivat ATTR:n spesifisyys ja positiivinen ennustearvo 100 %32 (kuva 5) (kuva 5).

Diagnostinen algoritmi potilaille, joilla epäillään sydämen amyloidoosia. 99mTc-DPD-skintigrafian luokitusjärjestelmä: aste 0, ei sydämen uptakea; aste 1, hieman pienempi uptake kuin luun uptake; aste 2, kohtalainen uptake, joka vastaa luun uptakea; aste 3, vakava uptake, joka on parempi kuin luun uptake. ACV, aivohalvaus; AL, primaarinen kevytketjuamyloidoosi; AoS, aorttastenoosi; ATTR, transtyretiiniamyloidoosi; ATTRm, mutantti transtyretiiniamyloidoosi; ATTRwt, villityyppinen transtyretiiniamyloidoosi; CMRI, sydämen magneettikuvaus; EKG, elektrokardiogrammi; HCM, hypertrofinen kardiomyopatia; HF, sydämen vajaatoiminta; RCM, restriktiivinen kardiomyopatia; TTR, transtyretiini.