Kliinisissä tutkimuksissa noin 5-10 %:n painonpudotus voi vähentää T2D:n ja sydän- ja verisuonitautien riskiä. Lihavuuden vastaiset lääkkeet lisäävät kliinisesti merkittävän (≥ 5 %) painonpudotuksen saavuttamisen todennäköisyyttä, kun niitä käytetään elämäntapaintervention lisänä. Lääkehoito ruokavalion ja liikunnan lisänä on tarkoitettu henkilöille, joiden painoindeksi on ≥ 30 tai ≥ 27 kg/m2 ja joilla on vähintään yksi liikalihavuuteen liittyvä liitännäissairaus.
Käytettävissä olevat, FDA:n, EMA:n ja Brasiliassa tällä hetkellä hyväksymät hoitomuodot ja kliinisten tutkimusten tulokset kuvataan seuraavassa, ja niistä on yhteenveto taulukossa 1.
Orlistaatti
Orlistaatti eli tetrahydrolipostatiini on haiman ja mahalaukun selektiivinen lipaasin estäjä, joka on hyväksytty lihavuuden vastaiseksi lääkkeeksi . Sitä määrätään suun kautta terapeuttisina annoksina 120 mg kolme kertaa vuorokaudessa (tid) aterioiden yhteydessä, annettuna tasapainoisen ruokavalion kanssa. Sen aktiivisuus on annosriippuvainen, sillä se estää noin 30-prosenttisesti rasvan imeytymistä ravinnosta, ja pääasiallinen eliminaatioreitti on ulosteen kautta tapahtuva erittyminen . Orlistaatti on hyväksytty Yhdysvalloissa, Euroopassa ja muissa maissa, kuten Brasiliassa.
Tietoja julkaistuista kliinisistä tutkimuksista, joissa orlistaattia käytettiin liikalihavuuden hoitoon, on muun muassa nelivuotinen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu tutkimus 3305 ruotsalaisella liikalihavalla (XENDOS-tutkimus), jossa orlistaatti vähensi painoa keskimäärin 2,7 kg. Toisessa tutkimuksessa , 24 viikkoa kestäneessä prospektiivisessa, satunnaistetussa, yksisokkotutkimuksessa orlistaatin (120 mg kolme kertaa päivässä) ja lumelääkkeen välillä 80:llä aikuisella liikalihavuutta sairastavalla henkilöllä orlistaatti vähensi painoa (4,65 kg vs. 2,5 kg lumelääkkeellä), painoindeksiä (1,91 kg/m2 vs. 0,64 kg/m2), vyötärönympärystä (4,84 cm vs. 2,00 cm), kolesteroli- ja LDL-tasoa lumelääkkeeseen verrattuna. Myös meta-analyysissä, joka koski 11:tä lumelääkekontrolloitua tutkimusta, joiden kesto oli 1 vuosi ja joihin osallistui 6021 ylipainoista tai liikalihavuudesta kärsivää henkilöä, orlistaatti vähensi painoa 2,9 %, ja niiden potilaiden määrä, jotka onnistuivat 5 %:n ja 10 %:n onnistumisella lumelääkkeellä painonpudotuksessa, oli 21 %:a ja 12 %:a suurempi orlistaattilääkityksellä kuin lumelääkkeellä. Tässä meta-analyysissä orlistaatti alensi myös verenpainetta, LDL-kolesterolia ja paastoglukoosia diabetesta sairastavilla potilailla . Orlistaatin teho on osoitettu erilaisilla lihavilla ihmisryhmillä, kuten nuorilla, aikuisilla, joilla on metabolinen oireyhtymä, esidiabeetikoilla ja tyypin 2 diabeetikoilla .
Orlistaatin merkittävimmät haittavaikutukset, jotka on raportoitu kaikissa tutkimuksissa, ovat ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia. Löysää ulostetta, öljyisiä ulosteita/pilkkuja, vatsakipua ja ulosteen kiireellisyyttä havaittiin 15-30 %:lla orlistaattia saaneista potilaista ja 2-7 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista . Orlistaatti ei vaikuttanut haitallisesti Hb:hen, leukosyyttien kokonaismäärään (TLC), seerumin kreatiniiniin, SGPT:hen ja SGOT:hen . Orlistaatti on osoittautunut hyvin siedetyksi lihavuuden vastaiseksi lääkkeeksi, jota on käytettävä ruokavalion ja elintapojen muutosten lisäksi (taulukko 1).
Liraglutidi
Liraglutidi on pitkävaikutteinen ihmisen glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) reseptorin analogiagonisti, joka on hyväksytty krooniseen painonhallintaan potilailla, joilla on painonhallintaindeksi (BMI) ≥ 27 kiloa neliömetrillä (kg/m 2 ) tai painoon liittyvä liitännäistila . Liraglutidin on osoitettu stimuloivan suoraan pro-opiomelanokortiini (POMC) -neuroneja ja estävän neuropeptidi-Y:n ja agoutiin liittyvän peptidin neuroneja kaarevassa ytimessä, mikä johtaa ruokahalun estoon . Näihin vaikutuksiin voi liittyä myös vaikutuksia aivojen muihin alueisiin, kuten mesolimbiseen järjestelmään, mikä johtaa ruoan aiheuttamien palkitsemissignaalien vähenemiseen. Liraglutidi muuttaa aivotoimintaa, joka liittyy erittäin haluttuihin ruokavihjeisiin .
Liraglutidi annetaan ihon alle isotonisena liuoksena, jonka imeytymishuippu on 11 tuntia injektion jälkeen ja absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 55 %. Laihtuminen liraglutidilla on annosriippuvaista 3,0 mg:aan asti kerran vuorokaudessa (od) ja välittyy hypotalamuksen vaikutuksesta neuroneihin, jotka osallistuvat energiatasapainoon, ja vähentyneestä ruokahalusta ja energiansaannista pikemminkin kuin lisääntyneestä energiankulutuksesta . Liraglutidi 3,0 mg on saanut viranomaishyväksynnän aikuisten painonhallintaan Yhdysvalloissa, Euroopassa ja muissa maissa, kuten Brasiliassa.
SCALE Obesity and Pre diabetes -tutkimuksessa, 56 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 3731 henkilöä, joilla oli ylipainoa tai lihavuutta ilman tyypin 2 diabetesta, liraglutidilla hoidetut potilaat laihtuivat keskimäärin 8,4 ± 7,3 kg ruumiinpainoa, kun taas lumelääkkeellä hoidetut potilaat laihtuivat keskimäärin 2,8 ± 6,5 kg (erotus oli – 5,6 kg). Tässä tutkimuksessa 63,2 % liraglutidiryhmän potilaista laihtui vähintään 5 % ruumiinpainostaan ja 33,1 % laihtui yli 10 % ruumiinpainostaan, mikä oli tilastollisesti merkitsevää lumelääkkeeseen verrattuna (vastaavasti 27,1 % ja 10,6 %). Myös verenpaineen tulokset olivat alhaisemmat liraglutidiryhmässä, kun taas paaston rasva-arvojen, C-reaktiivisen proteiinin, plasminogeenin aktivaattori-inhibiittori-1:n ja adiponektiinin mittaukset paranivat enemmän myös liraglutidiryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna. Liraglutidia (3,0 mg) pidetään turvallisena, ja ruokavalion ja liikunnan lisänä sen on osoitettu vähentävän ruumiinpainoa kliinisesti merkityksellisellä tavalla ja parantavan aineenvaihdunnan hallintaa.
SCALE-ylläpitotutkimuksessa , satunnaistetussa, 56 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin liraglutidin 3,0 mg/vrk:n tai lumelääkkeen tehoa vähäkalorisella ruokavaliolla saavutetun laihtumisen ylläpitämisessä henkilöillä, joilla on ylipainoa/ lihavuutta, johon liittyy liitännäisongelmia. Mukana olleiden 422 potilaan keskimääräinen painonpudotus oli 6,0 % sisäänajojakson aikana. Viikolla 56 painonmuutos satunnaistamisesta on osoittanut, että liraglutidin keskimääräinen painonpudotus oli lisäksi 6,2 % (yhteensä 12,2 % painonpudotusta) ja lumelääkkeen 0,2 %, ja tilastollisesti merkitsevä ero oli 6,1 % (4,6-7,5 %). Painonpudotuksen ylläpitäminen (≥ 5 %) oli selvempää liraglutidilla hoidetuilla potilailla kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla sekä sisäänajovaiheeseen (81,4 % vs. 48,9 % lumelääkkeellä) että satunnaistamiseen (50,5 % vs. 21,8 %) verrattuna. Viikolla 56, satunnaistamisen jälkeen, liraglutidipotilailla havaittiin merkitsevästi suurempia vähennyksiä BMI:n, vyötärönympäryksen, glykeemisten parametrien, korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin ja systolisen verenpaineen osalta.
Lisälaajennus SCALE Obesity and Pre-diabetes -tutkimukseen , jatkoi seulottua potilasta vielä 2 vuotta 3-vuotisarviointiin 3-vuotisarviointiin, plasebokontrolloituun koeohjelmaan henkilöillä, joilla on lihavuus tai ylipainoisia prediabeettisia aikuisia, joilla on liitännäisongelmia. Tutkimuksessa arvioitiin liraglutidin 3,0 mg:n vaikutusta vähähiilihydraattisen ruokavalion ja lisääntyneen fyysisen aktiivisuuden lisänä T2D:n puhkeamisajankohdan lykkäämisessä sekä painonpudotuksessa ja turvallisuudessa kolmen vuoden aikana. 2210 potilaan tulokset osoittivat, että liraglutidi johti suurempaan painonpudotukseen kuin lumelääke (- 6,1 % vs. – 1,9 %), ja arvioitu tilastollisesti merkitsevä ero hoidossa oli 4,3 %. Noin 25 % liraglutidihoitoa saaneista potilaista ja 10 % lumelääkettä saaneista potilaista menetti yli 10 % ruumiinpainosta. Merkittävästi enemmän liraglutidia saaneilla potilailla laskivat BMI (- 2,4 vs. – 0,7 kg/m2), vyötärönympärys (- 6,9 vs. – 3,4 cm), glykeemiset parametrit (glykoitunut hemoglobiini, paastoglukoosi, paastoinsuliini) ja systolinen verenpaine (- 3.2 vs. – 0,5 mmHg).
Viiden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun kliinisen tutkimuksen post hoc -analyysissä arvioitiin liraglutidin 3,0 mg:n kardiovaskulaarista turvallisuutta 5908 potilaalla verrattuna vertailuryhmään (plasebo tai orlistaatti). Tämän analyysin ensisijainen päätetapahtuma oli ensimmäinen sydän- ja verisuonitautikuolema, ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti tai ei-kuolemaan johtanut aivohalvaus, ja sydän- ja verisuonitautitapahtumat arvioitiin prospektiivisesti kolmessa tutkimuksessa ja takautuvasti kahdessa muussa tutkimuksessa. Tulokset osoittivat, että 8:lla liraglutidia 3,0 mg saaneella potilaalla oli sydän- ja verisuonitapahtumia (1,54 tapahtumaa/1000 henkilötyövuotta) ja 10:llä vertailuryhmän potilaalla (3,65 tapahtumaa/1000 henkilötyövuotta). Vaarasuhde oli 0,42 (95 % CI 0,17-1,08), eikä liraglutidiin liittynyt lisääntynyttä sydän- ja verisuonitapahtumien määrää vertailuryhmään verrattuna. Tässä analyysissä liraglutidiin liittyi lumelääkkeeseen verrattuna merkitsevästi alentunut keskimääräinen systolinen ja diastolinen verenpaine, joka palasi lähtöarvoihin hoidon loputtua. Nämä tulokset viittaavat siihen, ettei liraglutidi 3,0 mg:n annoksella ole lisääntynyttä riskiä sydän- ja verisuoniturvallisuudelle ja että siitä voi olla hyötyä ylipainoisille/lihaville henkilöille.
Kaikissa SCALE-vaiheen III tutkimuksissa (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 and 3-year assessment, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes) yleisimmät raportoidut haittatapahtumat olivat pahoinvointi, ripuli ja ummetus, jotka olivat ohimeneviä ja lieviä/kohtalaisen voimakkaita, ja niiden esiintyvyys oli suurempi liraglutidia saaneilla potilailla .
Nämä havainnot ovat sopusoinnussa LEADER-tutkimuksen tulosten kanssa, laajassa tutkimuksessa, jossa testattiin liraglutidin 1,8 mg:n kardiovaskulaarista turvallisuutta T2D:n riskiväestön keskuudessa, mikä vahvisti paremman aineenvaihduntaprofiilin ja vähentyneen sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden ja kokonaiskuolleisuuden (taulukko 1).
Lorcaseriinihydrokloridi
Lorcaseriinihydrokloridi on serotoniini 2C (5-HT2C) -reseptorin pienimolekyylinen agonisti, joka on tarkoitettu henkilöille, joilla on ylipainoa tai liikalihavuutta, vähähiilihydraattisen ruokavalion ja lisääntyneen fyysisen aktiivisuuden ja vähintään yhden painoon liittyvän liitännäisoireyhtymän (eli verenpainetaudin, dyslipidemian ja tyypin 2 diabeteksen) lisänä . Se vaikuttaa selektiivisesti hypotalamuksen 5-HT-reseptoreihin stimuloimalla kylläisyyskeskuksia ja aktivoimalla anoreksigeenistä POMC-reittiä ruokahalun vähentämiseksi. Toiminnallinen selektiivisyys on 15 kertaa korkeampi affiniteetti 5-HT2C-reseptoreille kuin 5-HT2A-reseptoreille ja 100 kertaa korkeampi selektiivisyys 5-HT2C-reseptoreille kuin 5-HT2B-reseptoreille, mikä katsotaan eduksi sekä sen tehon että turvallisuuden kannalta, koska sen ruokahalua vähentävät vaikutukset vaikuttavat välttäen kardiovaskulaarisia vaikutuksia, jotka ovat tavanomaisia muissa ei-selektiivisissä serotonergisissä painonpudotuslääkkeissä . Lorcaseriinin sitoutumisaffiniteetti on annosriippuvainen enimmäisannoksella 20 mg/vrk. Lorcaseriini on hyväksytty Yhdysvalloissa ja muissa maissa, kuten Brasiliassa (vaikka sitä ei olekaan kaupallistettu Brasiliassa).
BLOOM-tutkimuksessa (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), joka oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus 3182:lla aikuisella, jolla oli ylipainoa tai lihavuutta, arvioitiin painonpudotusta potilailla, joita hoidettiin kahdesti vuorokaudessa (kahdesti vuorokaudessa) 10 mg:n pituisella lumelääkkeellä (2 mg kahdesti vuorokaudessa (bid)) tai lumelääkkeellä (placebolla) kahden vuoden ajan. Yhden vuoden hoidon jälkeen lorcaserin HCl:llä hoidetut potilaat laihtuivat keskimäärin 5,8 kg verrattuna 2,2 kg:n laihtumiseen lumelääkkeellä, mikä vastaa 47,5 %:a lorcaserinia saaneista potilaista verrattuna 20,3 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista, joilla oli ≥ 5 %:n painonhäviö, mikä on tilastollisesti merkitsevää. Noin 22 %:lla lorcaseriiniryhmän potilaista ja 7 %:lla lumelääkeryhmän potilaista saavutettiin ≥ 10 %:n painonlasku tilastollisesti merkitsevästi. Lorcaseriini oli kaiken kaikkiaan hyvin siedetty.
BLOSSOM-tutkimus oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 4008 aikuista, joilla oli ylipainoa tai lihavuutta ja liitännäisriskitekijöitä. Potilaita hoidettiin lorcaserin HCl 10 mg kahdesti vuorokaudessa, lorcaserin HCl 10 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkkeellä ruokavalio- ja liikuntaneuvonnan lisäksi 1 vuoden ajan. Kahdesti päivässä lorcaserinia saaneilla potilailla oli 5,8 kg:n painonpudotus (47,2 %:lla oli ≥ 5 %:n painonpudotus), kun taas kerran päivässä lorcaserinia saaneilla potilailla oli 4,7 kg:n painonpudotus (40,2 %:lla oli ≥ 5 %:n painonpudotus) ja lumelääkettä saaneilla potilailla 2,9 kg:n painonpudotus oli 2,9 kg:n painonpudotus (25 %:lla oli vähintään 5 %:n laihtuminen). Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat 10 %:n kokonaispainonpudotuksen, oli 22,6 % lorcaseriinilla kahdesti päivässä, 17,4 % lorcaseriinilla kerran päivässä ja 9,7 % lumelääkkeellä.
BLOOM-DM-tutkimus oli BLOOM-tutkimuksen laajennus, mutta se koski henkilöitä, joilla oli ylipainoa, ja diabeetikkoja. Tutkimukseen osallistui 604 lihavaa aikuista, joilla oli tyypin 2 diabetes ja joita hoidettiin metformiinilla, sulfonyyliurealla tai molemmilla ja joille annettiin lorcaserin HCl 10 mg kahdesti vuorokaudessa, lorcaserin HCl 10 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä 1 vuoden ajan. Rekisteröity painonpudotus oli 5,9 kg kahdesti vuorokaudessa lorcaserinia saaneilla potilailla, 5,6 kg kerran vuorokaudessa lorcaserinia saaneilla potilailla ja 1,9 kg lumelääkeryhmässä. Ilmoitetut haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin aiemmissa tutkimuksissa (päänsärky, pahoinvointi, selkäkipu, ylähengitystieinfektio, huimaus ja väsymys, jotka olivat yleisempiä lorcaseriinihoitoa saaneilla potilailla), mutta oireista johtuvaa hypoglykemiaa havaittiin, ja se oli yleisempää lorcaseriinihydrokloridihoitoa saaneilla potilailla (8,4 % verrattuna 6,3 %:iin lumelääkkeessä). Valvulopatiassa ei ollut eroa ryhmien välillä sekä BLOOM- että BLOSSOOM-tutkimuksissa, mutta BLOOM-DM-tutkimuksessa ei-statistisesti merkitsevää uutta valvulopatiaa esiintyi 0,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista, 2,5 %:lla kerran vuorokaudessa annosteltua lorcaserinia saaneista potilaista ja 2,9 %:lla kaksi kertaa vuorokaudessa annosteltua lorcaserinia saaneista potilaista .
CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients-thrombolysis in myocardial infarction 61) -tutkimus , satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu monikansallinen tutkimus suunniteltiin arvioimaan lorcaserinin tehoa ja pitkäaikaista kardiovaskulaarista turvallisuutta ylipainoisilla tai liikalihavilla potilailla, joilla on suuri kardiovaskulaarinen ja metabolinen riski. Kahdestatoista tuhannesta potilaasta kahdeksassa maassa satunnaistettiin saamaan lorcaserinia 10 mg kahdesti päivässä tai lumelääkettä viiden vuoden ajan. Yhden vuoden hoidon jälkeen 38,7 %:lla lorcaseriiniryhmän potilaista ja 17,4 %:lla lumelääkeryhmän potilaista oli laihtunut ≥ 5 % (p < 0,001). Merkittäviä sydän- ja verisuonitapahtumia, kuten sydän- ja verisuonikuolema, sydäninfarkti tai aivohalvaus, esiintyi 3,3 vuoden mediaaniseurannassa 2,0 %:lla vuodessa lorcaseriiniryhmässä ja 2,1 %:lla vuodessa lumelääkeryhmässä. Laajennettuja merkittäviä sydän- ja verisuonitapahtumia, kuten sydämen vajaatoimintaa tai sairaalahoitoa epävakaan angina pectoriksen tai revaskularisaation vuoksi, esiintyi 4,1 %:lla vuodessa lorcaseriiniryhmässä ja 4,2 %:lla vuodessa lumelääkeryhmässä. Sydämen riskitekijöiden (verenpaine, syketaajuus, glykeeminen kontrolli ja lipidit) osalta lorcaseriinilla hoidetuilla potilailla oli hieman paremmat arvot kuin lumelääkettä saaneilla. Haittavaikutukset olivat samankaltaisia molemmissa ryhmissä, mutta lorcaseriiniryhmän potilaat raportoivat enemmän vakavia hypoglykemioita. Tämän tutkimuksen kokonaistulokset viittasivat kardiovaskulaariseen turvallisuuteen suuressa riskipopulaatiossa, joka koostui ylipainoisista tai lihavista henkilöistä (taulukko 1).
Naltreksonihydrokloridi/bupropionihydrokloridi
Naltreksoni-bupropioni-yhdistelmäpilleri on kahden keskushermostoon vaikuttavan lääkkeen depotvalmiste, joka muodostuu kahdeksasta milligrammasta naltreksonia ja yhdeksästä milligrammasta bupropionia. Naltreksoni-bupropionin vaikutusmekanismi on molempien lääkkeiden yhdistelmä. Hypotalamuksen pro-opiomelanokortiineja tuottavat neuronit vapauttavat α-melanosyyttejä stimuloivaa hormonia (MSH) ja β-endorfiinia. α-MSH välittää POMC:n anorektista vaikutusta, kun taas β-endorfiini vastaa autoinhibitorisesta palautteesta, joka inaktivoi anorektisen vaikutuksen. Bupropionilla voidaan stimuloida POMC-neuroneja, kun taas naltreksonia voidaan käyttää estämään autoinhibitorista palautetta, joka liittyy painonpudotuksen vähenemiseen .
Se on hyväksytty Yhdysvalloissa ja Euroopassa pitkäaikaiseen painonhallintaan potilailla, joilla on liikalihavuus ja liikalihavuuteen liittyviä liitännäissairauksia, kalorirajoitusten ja elintapoihin liittyvien toimenpiteiden lisäksi. Suositeltu kokonaisvuorokausiannos on 32 mg naltreksonia ja 360 mg bupropionia, joka on aloitettava yhdellä 8 mg:n naltreksoni/90 mg:n bupropionitabletilla vuorokaudessa, ja se on nostettava kolmen viikon aikana ylläpitoannokseen, joka on kaksi tablettia 8 mg/90 mg kahdesti vuorokaudessa. 32 mg naltreksonia on optimaalinen annos . Hoidon alussa raportoidaan usein pahoinvointia, ja kouristuskohtauksia, kohonnut verenpaine tai sydäninfarkti ovat muita havaittuja haittavaikutuksia .
Neljässä faasin III tutkimuksessa arvioitiin naltreksoni-bupropioniyhdistelmän tehoa ja turvallisuutta verrattuna lumelääkkeeseen 56 viikon ajan. COR-I-tutkimuksessa satunnaistettiin 1742 potilasta joko naltreksoniin (16 mg/vrk) + bupropioniin (360 mg/vrk) kiinteäannoksisena valmisteena (NB16), naltreksoniin (32 mg/vrk) + bupropioniin (360 mg/vrk) kiinteäannoksisena valmisteena (NB32) tai lumelääkkeeseen. Keskimääräinen painonlasku oli 4,8 % NB32-ryhmässä ja 3,7 % NB16-ryhmässä. Painonpudotus ≥ 5 % oli 48 % NB32-ryhmässä, 39 % NB16-ryhmässä ja 16 % lumelääkkeessä, ja ero NB16:n ja NB32:n välillä oli tilastollisesti merkitsevä. NB 16 ja NB 32 paransivat merkittävästi vyötärönympärystä, triglyseridejä, korkean herkkyyden C-reaktiivista proteiinia (hsCRP) ja HDL-kolesterolipitoisuuksia lumelääkkeeseen verrattuna.
COR-II:ssa arvioitiin 1496 potilasta, jotka saivat NB32:n (1001) tai lumelääkkeen (496) 56 viikon ajaksi, ja tulokset olivat samankaltaisia kuin COR-I:ssä: NB32:n ryhmässä keskimääräinen painonpudotus oli 5,2 %, ja painonpudotuksen ≥ 5 %:n osuus oli NB32:n ryhmässä 50,5 %, ja lumelääkkeellä 17,1 %. Yleisin haittavaikutus molemmissa COR-tutkimuksissa oli pahoinvointi, jota esiintyi 2-3 kertaa enemmän hoitoryhmässä (5,3-10,5 %) verrattuna lumelääkkeeseen (29,2-42,3 %) ja joka oli ohimenevää ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Muita raportoituja tapahtumia olivat päänsärky, huimaus, unettomuus ja oksentelu. Ummetus, ylävatsakipu ja migreeni raportoitiin vakavina ja yleisempinä NB-ryhmässä.
COR-BMOD-ohjelmassa arvioitiin turvallisuutta ja tehoa 793:lla ylipainoisella tai lihavalla potilaalla, joilla oli hallinnassa oleva verenpainetauti ja/tai dyslipidemia elintapojen muokkauksen kanssa tai ilman sitä 56 viikon ajan. Elämäntapamuutoksen ansiosta lumelääkeryhmä laihtui enemmän kuin aiemmissa tutkimuksissa raportoitiin, sillä 41,6 % lumelääkepotilaista saavutti ≥ 5 %:n painonpudotuksen verrattuna 54,3 %:iin NB32-potilaista. NB32-potilaiden hsCRP- ja paastoverensokeriarvot paranivat merkittävästi. Kahdella NB32-ryhmän potilaalla raportoitiin vakavana haittavaikutuksena kolekystiitti.
COR-Diabetes-tutkimuksessa, johon osallistui 505 ylipainoista tai lihavaa, tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, NB32-hoitoryhmässä painonpudotus oli 3,2 %, ja 44,5 %:lla potilaista saavutettiin ≥ 5 %:n painonpudotus verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, joiden painonpudotus oli 18,9 % .
COR-I-hoidossa oli yksi akuuttiin sydäninfarktiin johtanut kuolema NB32-potilaalla, vaikka kaiken kaikkiaan sydän- ja verisuonitapahtumien esiintyvyys oli alhainen, 0,2 % NB-potilailla ja 0,3 % lumelääkepotilailla .
Toisessa vaiheen III tutkimuksessa (LIGHT-tutkimus ) satunnaistettiin, kaksoissokkoutettiin ja kontrolloitiin lumelääkkeellä suurten haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien (MACE) esiintymistä 8900:lla potilaalla, joilla oli ylipainoa tai liikalihavuutta suurentuneessa riskissä ja joita hoidettiin NB32:lla tai lumelääkkeellä. Tämän tutkimuksen välianalyysit, jotka suoritettiin 25 %:n ja 50 %:n suunniteltujen tapahtumien jälkeen, osoittivat, että MACE:n vaarasuhde ei ylittänyt 2,0 NB32:n osalta lumelääkkeeseen verrattuna. Tämä tutkimus kuitenkin lopetettiin ennenaikaisesti, eikä NB:n huonommuutta lumelääkkeeseen verrattuna voitu arvioida (taulukko 1).
Fentermiinihydrokloridi/topiramaatti (PHEN/TPM)
Heti vapautuvan fentermiinin ja pitkävaikutteisen topiramaatin yhdistelmä yhdessä pillerissä on amfetamiinianaloginen stimulantti, joka on tarkoitettu lihavuuden lyhytaikaiseen hoitoon aikuisille, joilla on ylipainoa tai lihavuutta ja joilla on vähintään yksi lihavuuteen liittyvä sairaus, ja joka on tarkoitettu vähähiilihydraattisen ruokavaliokuurin ja lisääntyneen liikunnan lisäksi. PHEN/TPM vaikuttaa komponenttiensa kahden vaikutusmekanismin kautta. Fentermiini antagonisoi alfa-adrenergisiä reseptoreita, kuten noradrenaliinia, jotka vastauksena vapautuvat hypotalamukseen, mikä johtaa veren leptiinipitoisuuden nousuun ja ruokahalun estoon. Topiramaatti lisää hermovälittäjäaineen gamma-aminovoihapon (GABA) aktiivisuutta, moduloimaan jänniteohjattuja ionikanavia ja estämään hiilihappoanhydraasia tai AMPA/kainiittisia kiihottavia glutamaattireseptoreita . Fentermiini/topiramaatti annetaan kerran päivässä pieninä (3,75/23 mg), keskisuurina (7,5/46 mg) tai suurina (15/92 mg) annoksina. PHEN/TPM:llä on potentiaalinen teratogeeninen riski sekä sydän- ja verisuonitautiriski, johon liittyy sydämen sykkeen kiihtyminen . Fentermiini/topiramaatti huippuannoksella on yksi tehokkaimmista lääkehoidoista lihavuuden hoidossa Yhdysvaltojen markkinoilla, mutta sitä ei ole saatavana reseptillä Euroopan tai Brasilian markkinoilla.
Fentermiini/topiramaatti-yhdistelmästä on julkaistu yksi vaiheen II ja kaksi vaiheen III tutkimusta, joissa on saatu tehoa. EQUATE-tutkimuksessa , vaiheen II tutkimuksessa arvioitiin 776 potilasta, jotka satunnaistettiin fentermiinimonoterapiaan (7,5 ja 15 mg), topiramaattimonoterapiaan (46 ja 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 tai lumelääkkeeseen 28 viikon ajan. Sekä PHEN/TPM 15/92 että 7,5/46 -yhdistelmää saaneilla potilailla painonpudotus oli suurempi tutkimuksen lopussa: 9,2 % PHEN/TPM 15/92:ssa, 8,5 % PHEN/TPM 7,5/46:ssa, 6,4 % topiramaatti 92 mg:ssa, 6,1 % fentermiini 15 mg:ssa ja 1,7 % lumelääkkeessä.
CONQUER-tutkimukseen, satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun vaiheen 3 tutkimukseen osallistui 2487 aikuispotilasta, joilla oli ylipainoa -tai lihavuutta sairastavaa potilasta, ja siinä arvioitiin PHEN/TPM 7,5/46:n, PHEN/TPM 15/92:n tai lumelääkkeen vaikutusta painoon ja siihen liittyviin liitännäissairauksiin 56 viikon ajan. Tulokset suosivat PHEN/TPM:ää: PHEN/TPM ER 7,5/46 -valmisteen painonlasku oli 8,1 kg ja PHEN/TPM ER 15/92 -valmisteen painonlasku 10,2 kg verrattuna 1,4 kg:n painonlaskuun lumelääkkeellä, mikä oli tilastollisesti merkitsevää. Kaiken kaikkiaan 62 % PHEN/TPM ER 7,5/46 -valmisteella hoidetuista potilaista ja 70 % PHEN/TPM ER 15/92 -valmisteella hoidetuista potilaista saavutti tavoitteen ≥ 5 %:n painonpudotuksesta verrattuna 21 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista . Useimmat sydän- ja verisuoniriskin merkkiaineet, kuten vyötärönympärys, verenpaine ja rasva-arvot, paranivat yleisesti ottaen merkittävästi. Yleisesti raportoituja haittavaikutuksia olivat suun kuivuminen, parestesia, flunssa, ylähengitystieinfektio, makuaistin muuttuminen ja unettomuus .
EQUIP-tutkimus oli kaksoissokkotutkimus, jossa 1267 aikuista lihavuutta sairastavaa potilasta sai 56 viikon ajan joko PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg tai lumelääkettä. Kaikissa hoitoryhmissä oli tilastollisesti merkitsevää painonpudotusta 56 viikon lopussa, vastaavasti 10,9 % PHEN/TPM ER 15/92 mg:ssa, 5,1 % PHEN/TPM ER 3,75/23-mg:ssa ja 1,6 % lumelääkkeessä. PHEN/TPM ER 15/92 mg:lla hoidetuilla potilailla saavutettiin parempia tuloksia lihavuuteen liittyvien komplikaatioiden, paastoverensokerin, verenpaineen, kolesterolin ja vyötärönympäryksen, paranemisessa.
AQCLAIM-tutkimus, tapahtumakeskeinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta potilailla, joilla oli todettu sydän- ja verisuonisairaus. Tämä tutkimus on meneillään, ja ensisijainen tehon päätetapahtuma on aika ensisijaisen päätetapahtuman (ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti, ei-kuolemaan johtanut aivohalvaus tai sydän- ja verisuonitautikuolema) ensimmäiseen ilmaantumiseen (taulukko 1) (taulukko 1).
Sibutramiini
Sibutramiini on β-fenetyyliamiini eli selektiivinen noradrenaliinin- ja serotoniinin takaisinoton estäjä, joka kasvattaa sisäsyntyisten katekoliamiinien pitoisuustasoa ja joka vaikuttaa sentraalisesti lisäävän kylläisyyttä. Se on hyväksytty painonhallintaan potilaille, jotka eivät pysty laihtumaan pelkällä ruokavaliolla ja liikunnalla. Sibutramiini saa aikaan kylläisyyden ja energiankulutuksen lisääntymisen, mutta se myös nostaa sympatomimeettisten vaikutustensa vuoksi verenpainetta, pulssia tai molempia, joten sitä ei ole tarkoitettu potilaille, joilla on ollut sydän- ja verisuonitauteja. Lääke hyväksyttiin Yhdysvaltain markkinoille vuonna 1997 ja Euroopassa vuonna 2001, mutta lisääntyneiden sydän- ja verisuonitautitapahtumien vuoksi se on vuonna 2010 vedetty pois markkinoilta useissa maissa ja useilla alueilla maailmassa, myös Euroopan unionissa ja Yhdysvalloissa. Lääke on kuitenkin edelleen saatavilla Brasiliassa.
Kolmen satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen mukaan sibutramiini on vähentänyt painoa keskimäärin 4,6 % 929 ylipainoisella tai lihavalla henkilöllä yhden vuoden aikana. Potilaista 28-40 % saavutti lumelääkkeellä vähennetyn 5 %:n painonpudotustavoitteen ja 4-27 % saavutti 10 %:n tavoitteen, mikä suosi sibutramiinia lumelääkkeeseen verrattuna.
Satunnaistettu tutkimus, jossa oli mukana 224 liikalihavuutta sairastavaa aikuista, joita hoidettiin sibutramiinilla yksinään, sibutramiinilla + lyhyellä yksilöllisellä elintapojen muokkaamisella, elintapojen ryhmässä tapahtuvalla muokkaamisella yksinään tai sibutramiinilla + elintapojen ryhmämuokkaamisella 1 vuoden ajan, on osoittanut, että painonpudotusta saavutettiin enemmän, kun käytettiin Sibutramiinia + elintapojen muokkaaminen -ryhmää (keskiarvo 12.1 kg) verrattuna pelkkään sibutramiiniin (5,0 kg) .
Sibutramiinihoidon pitkäaikaisvaikutukset sydän- ja verisuonitapahtumien ja sydän- ja verisuonitautikuolemien määrään + 55-vuotiailla aikuisilla, joilla oli ylipainoa tai lihavuutta ja joilla oli suuri sydän- ja verisuonitautien riski, selvitettiin SCOUT-tutkimuksessa . Kyseessä oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, joka toteutettiin vuosina 2003-2009 16 maassa eri puolilla maailmaa (Euroopassa, Keski-Amerikassa, Etelä-Amerikassa ja Australiassa). Kaikilta 10 744 potilaalta, jotka saivat sibutramiinia tai lumelääkettä yhdistettynä painonhallintaohjelmaan (ruokavalio ja liikunta), edellytettiin, että heillä oli aiemmin ollut sydän- ja verisuonitauti (sepelvaltimotauti, aivohalvaus tai perifeerinen valtimoiden tukkeutumissairaus) ja/tai tyypin 2 diabetes, johon liittyi sydän- ja verisuonitautien vaaratekijä (verenpainetauti, veren rasva-arvojen heikkeneminen (dyslipidemiat), tämänhetkinen tupakointi tai diabeetikon aiheuttama munuaiskuoren vajaatoiminta eli diabeettinen munuaiskuoren vajaatoiminta (nefropatia). Hoidon keskimääräinen kesto oli 3,4 vuotta. Satunnaistamisen jälkeen sibutramiinipotilaiden keskimääräinen painonpudotus oli 1,7 kg 12 kuukauden kohdalla, kun taas lumelääkeryhmän potilaiden keskimääräinen painonnousu oli 0,7 kg. Sibutramiinihoitoa saaneilla potilailla todettiin korkeampi ensisijaisen päätetapahtuman riski (11,4 % verrattuna 10,0 %:iin lumelääkeryhmässä) sekä ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin (4,1 % verrattuna 3,2 %:iin lumelääkkeessä) ja ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen (2,6 % verrattuna 1,9 %:iin lumelääkkeessä) riski, mutta ei sydän- ja verisuoniperäistä kuolemantapausta tai kuolemantapausta mistään muustakaan syystä.
Haittavaikutukset, jotka liittyvät tavallisimmin sibutramiinihoitoon, ovat unettomuus, pahoinvointi, suun kuivuminen ja ummetus. Sibutramiiniin on myös yhdistetty verenpaineen ja pulssin nousua sekä joitakin sydän- ja verisuonitapahtumia, kuten takykardiaa, hypertensiota ja rytmihäiriöitä. Tästä syystä tätä lääkettä ei suositella potilaille, joilla on hallitsematon verenpainetauti, jo olemassa oleva sydän- ja verisuonitauti tai takykardia, ja lopulta se on vedetty pois markkinoilta useissa maissa vuonna 2010 (taulukko 1).