Suuri annos biotiinia epäonnistui MS-tutkimuksessa

Suuri annos farmaseuttista biotiinia (MD1003) ei parantanut merkitsevästi työkyvyttömyyttä tai kävelynopeutta etenevää multippeliskleroosia (MS) sairastavilla potilailla, osoitti vaiheen III SPI2-tutkimus.

Noin 12 % biotiinia saaneista potilaista verrattuna 9 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista saavutti tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman eli parannuksen laajennetussa invaliditeettiasteikossa (Expanded Disability Status Scale, EDSS) tai 25 jalan kävelytestissä (Timed 25-Foot Walk, T25-FW) (OR 1.35, 95 % CI 0,81-2,26), raportoivat lääketieteen tohtori Bruce Cree Kalifornian yliopistosta San Franciscosta ja apulaiskirjailijat.

Kaikki tutkimuksen ennalta määritellyt päätetapahtumat olivat negatiivisia, mukaan lukien seerumin neurofilamentin valopitoisuudet.

Tässä tutkimuksessa todettiin, että MD1003 ei parantanut multippeliskleroosin aiheuttamaa toimintakyvyttömyyttä, kirjoittivat Cree ja työtoverit julkaisussa Lancet Neurology. ”Korkeat seerumin biotiinipitoisuudet voivat muuttaa virheellisesti laboratoriokokeita, jotka väärin tulkittuina voivat johtaa iatrogeenisiin haittoihin.”

”Tämän turvallisuusriskin ja merkittävän tehon puuttumisen vuoksi MD1003:a ei voida suositella etenevän multippeliskleroosin hoitoon”, he lisäsivät.”

Tulokset murskasivat toiveet, jotka syntyivät aiemmassa MS-SPI-tutkimuksessa, jossa todettiin, että vesiliukoinen B-vitamiini paransi etenevän MS-taudin taudin etenemisvaiheeseen sairastuneilla potilailla työkyvyttömyystuloksia 12 kuukauden aikana.

Mutta MS-SPI-tutkimusta on kritisoitu sen metodologisista rajoituksista, ja se on saattanut tuottaa vääristyneitä tuloksia, huomauttivat lääketieteen tohtori Jeremias Motte ja lääketieteen tohtori Ralf Gold, molemmat Ruhr-University Bochumista Saksasta, oheisessa pääkirjoituksessa.

”Erityisesti plasebokontrolloidun vaiheen lyhyt seuranta ja hyvin pieni plasebovaikutus MS-SPI:ssä (yksikään plaseboa saaneista potilaista ei saavuttanut ensisijaista päätetapahtumapistettä) suosivat merkittäviä eroja biotiinia saaneiden ja plaseboa saaneiden potilaiden välillä”, he huomauttivat.

Biotiinista on keskusteltu mahdollisena tapana hoitaa etenevää MS-tautia kohdentamalla remyelinisaatioon kohdistuvaa hoitoa, Motte ja Gold sanoivat. ”Biotiini neljän välttämättömän karboksylaasin kofaktorina saattaa tukea myeliinin korjautumista tehostamalla rasvahapposynteesiä ja suojata hypoksian aiheuttamalta aksonidegeneraatiolta lisäämällä energiantuotantoa neuroneissa”, he kirjoittivat.

Kaksoissokkotutkimuksessa SPI2 satunnaistettiin 642 osallistujaa, joilla oli primaarinen tai sekundaarisesti etenevä multippeliskleroosi, joko lumelääkkeeseen tai suurannoksiseen biotiiniin (100 mg kolme kertaa päivässä; 10 000 kertaa suurempi kuin biotiinin riittävälle saannille suositeltu 30 mcg/vrk) helmikuusta 2017 kesäkuuhun 2018.

Aloitusvaiheessa keski-ikä oli noin 53 vuotta, ja osallistujien joukossa oli naisia 54 %. Lähes kahdella kolmasosalla (65 %) oli diagnosoitu sekundaarisesti etenevä MS-tauti. Keskimääräinen aika alkuperäisestä diagnoosista oli noin 13 vuotta, ja 58 % tarvitsi kävelyapuvälinettä (EDSS-pisteet 6,0 tai 6,5). Tutkimuksessa sallittiin samanaikaiset tautia muokkaavat hoidot; 46 % osallistujista käytti niitä satunnaistamishetkellä.

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden osallistujien yhteenlaskettu osuus, joiden EDSS- tai T25-FW-arvot olivat parantuneet kuukauden 12 aikana ja jotka olivat parantuneet kuukauden 15 aikana lähtötilanteeseen verrattuna. EDSS-parannuksen kriteerit täytti 7 % biotiiniryhmässä ja 6 % lumelääkeryhmässä (OR 1,07, 95 % CI 0,57-2,02). T25-FW-parannuksen kriteerit täyttyivät 7 %:lla biotiiniryhmässä ja 3 %:lla lumelääkeryhmässä (OR 2,02, 95 % CI 0,98-4,39).

Kuukauden 15 kohdalla kliinisen yleisvaikutelman pistemäärät eivät eronneet biotiini- ja lumelääkeryhmän välillä. Seerumin neurofilamenttivalon, aksonien eheyden magneettikuvausmarkkereiden ja päivittäisten askelten lukumäärän eksploratiivisissa analyyseissä ei havaittu eroja hoitoryhmien välillä.

Kummassakin ryhmässä noin joka neljännellä potilaalla (26 %) oli vähintään yksi vakava hoidon aiheuttama haittavaikutus. Yleisimmin raportoitiin hermoston häiriöitä, yleisimmin MS-taudin uusiutumista. Lieventämisstrategioista huolimatta suuri annos biotiinia johti epätarkkoihin laboratoriotuloksiin testeissä, joissa käytettiin biotinyloidut vasta-aineet.

Tutkimuksen suunnittelun rajoituksiin kuuluivat suhteellisen lyhyt kesto ensisijaisen päätetapahtuman arvioimiseksi ja tautia muokkaavien hoitojen käyttö, mikä saattoi vaikuttaa tuloksiin.

Kaikki MD1003:n kehittäminen on lopetettu, tutkimuksen sponsoroinut MedDay Pharmaceuticals ilmoitti. ”Lukuun ottamatta tunnettua riskiä laboratoriotulosten häiritsemisestä, joka johtaa mahdolliseen väärään diagnoosiin tai virheelliseen hoitoon, kliinisissä tutkimuksissa ei ilmennyt uusia turvallisuussignaaleja”, yhtiö sanoi.