Mitä tahansa punasoluvasta-ainetta, joka sitoutuu kohdeantigeeniinsä parhaiten alle ruumiinlämpötilan (37 C), kutsutaan yleisesti ”kylmäksi vasta-aineeksi” (tämä tietysti vastakohtana ”lämpimille” vasta-aineille, jotka reagoivat parhaiten ruumiinlämpötilassa tai lähellä sitä). Jotkut käyttävät mieluummin termiä ”huoneenlämpöiset” vasta-aineet, koska kaikki näistä vasta-aineista eivät itse asiassa reagoi parhaiten ”kylmässä” (esimerkiksi 4 C:ssa). Useimmat kylmävasta-aineet eivät ole kliinisesti merkittäviä (eli ne eivät aiheuta hemolyyttisiä verensiirtoreaktioita tai sikiön/vastasyntyneen hemolyyttisiä sairauksia. Useimmat kylmän vasta-aineet ovat IgM-tyyppisiä, mikä selittää, miksi ne eivät aiheuta HDFN:ää (IgM ei läpäise istukkaa). Anti-Lea, -Leb, -M, -N ja -P ovat yleisiä kylmän vasta-aineita. Yksi erittäin suuri poikkeus edellä esitettyihin kliinistä merkityksettömyyttä koskeviin huomautuksiin koskee ABO-järjestelmää. ABO-vasta-aineet ovat kylmään reagoivia siinä mielessä, että ne reagoivat PARHAASTI ruumiinlämpötilan alapuolella, mutta ne ovat ilmeisesti hyvin merkittäviä ja kykenevät aiheuttamaan vahinkoa aikuisten ja sikiön punasoluille.
Yksi yleinen ja joskus tärkeä kylmävasta-ainetyyppi on kylmän autovasta-aine.