Pyruvaattidehydrogenaasin puutokseen liittyvät geenit antavat kukin ohjeet sellaisen proteiinin valmistamiseen, joka on osa pyruvaattidehydrogenaasikompleksiksi kutsuttua proteiiniryhmää. Tällä kompleksilla on tärkeä rooli reiteissä, jotka muuttavat ravinnosta saatavan energian solujen käyttökelpoiseen muotoon. Pyruvaattidehydrogenaasikompleksi muuntaa hiilihydraattien hajoamisesta syntyvän pyruvaatti-nimisen molekyylin toiseksi molekyyliksi nimeltä asetyyli-CoA. Tämä muuntaminen on välttämätöntä solujen energiaa tuottavien kemiallisten reaktioiden sarjan aloittamiseksi.
Pyruvaattidehydrogenaasikompleksi koostuu useista kopioista useista entsyymeistä, joita kutsutaan nimillä E1, E2 ja E3 ja joista kukin suorittaa osan kemiallisesta reaktiosta, jossa pyruvaatti muunnetaan asetyyli-CoA:ksi. Lisäksi muut kompleksiin sisältyvät proteiinit varmistavat sen asianmukaisen toiminnan. Yksi näistä proteiineista, E3:n sitojaproteiini, kiinnittää E3:n kompleksiin ja antaa kompleksille oikean rakenteen, jotta se voi suorittaa tehtävänsä. Muut liitännäisproteiinit säätelevät kompleksin toimintaa: pyruvaattidehydrogenaasin fosfataasi kytkee kompleksin päälle (aktivoi), kun taas pyruvaattidehydrogenaasin kinaasi kytkee kompleksin pois päältä (inhiboi).
E1-entsyymi, jota kutsutaan myös nimellä pyruvaattidehydrogenaasi, koostuu neljästä osasta (alayksiköstä): kahdesta alfa-alayksiköstä (jota kutsutaan nimellä E1-alfaksi) ja kahdesta beeta- alayksiköstä (jota kutsutaan nimellä E1-beeta). Mutaatiot geenissä, joka antaa ohjeet E1-alfan valmistukseen, eli PDHA1-geenissä, ovat yleisin syy pyruvaattidehydrogenaasin puutokseen, ja niiden osuus on noin 80 prosenttia tapauksista. Nämä mutaatiot johtavat E1-alfa-proteiinin puutteeseen tai epänormaaliin proteiiniin, joka ei pysty toimimaan kunnolla. Toimivan E1-alfa-proteiinin väheneminen johtaa pyruvaattidehydrogenaasikompleksin heikentyneeseen aktiivisuuteen.
Muutkin pyruvaattidehydrogenaasikompleksin komponentit ovat osallisina pyruvaattidehydrogenaasin puutoksessa. Mutaatioita geeneissä, jotka antavat ohjeet E1-beta-entsyymille (PDHB-geeni), E2-entsyymille (DLAT-geeni), E3-sitojaproteiinille (PDHX-geeni) ja pyruvaattidehydrogenaasin fosfataasille (PDP1-geeni), on tunnistettu henkilöillä, joilla on tämä sairaus. Vaikka on epäselvää, miten mutaatiot kussakin näistä geeneistä vaikuttavat kompleksiin, yhden kompleksin komponentin heikentynyt toiminta näyttää heikentävän koko kompleksin toimintaa. Kuten PDHA1-geenin mutaatioiden kohdalla, muutokset näissä muissa geeneissä johtavat pyruvaattidehydrogenaasikompleksin aktiivisuuden vähenemiseen.
Kompleksin heikentyneen toiminnan vuoksi pyruvaattia kertyy ja se muuttuu toisessa kemiallisessa reaktiossa maitohapoksi. Ylimääräinen maitohappo aiheuttaa sairastuneille maitohappoasidoosia. Lisäksi soluenergian tuotanto vähenee. Aivot, jotka tarvitsevat erityisen paljon energiaa, kärsivät vakavasti, mikä johtaa pyruvaattidehydrogenaasin puutokseen liittyviin neurologisiin ongelmiin.