Powhatanin sota, (1622-44), armoton taistelu Powhatan-intiaanien konfederaation ja varhaisten englantilaisten uudisasukkaiden välillä Virginiassa ja Marylandin eteläosassa. Konflikti johti intiaanien vallan tuhoutumiseen. Jamestowniin (1607) asettuneita englantilaisia siirtolaisia motivoi aluksi vahvasti se, että he tarvitsivat alkuasukkaiden maissia (maissia) pitääkseen yllä rauhaa powhatanien kanssa, jotka asuttivat yli 100 ympäröivää kylää. Yhteistyön korostamista vahvistivat Powhatanin päällikön Powhatanin ja hänen tyttärensä Pocahontasin ponnistelut.
Powhatanin kuollessa (1618) uudisasukkaat olivat keksineet erittäin tuottoisan tupakkaviljelykasvin ja painostivat yhä enemmän intiaanien alueelle löytääkseen uusia rikkaita viljelysmaita. Vastustaakseen tätä tunkeutumista konfederaation uusi päällikkö Opechancanough, Powhatanin vanhempi veli, johti vuonna 1622 kansansa äkilliseen hyökkäykseen siirtolaisia vastaan eri puolilla aluetta ja teurasti 347 ihmistä yhteensä noin 1 200:sta. Sodankäynti jatkui 14 vuoden ajan, ja vuonna 1644 intiaanien lopullinen kapina, jossa tapettiin 500 valkoista, rikkoi rauhattoman rauhallisen tilanteen. Määrätietoinen brittiläinen vastarinta, jota kristillistyneet intiaanit auttoivat, mursi samana vuonna sotaa käyvän liittouman vallan, ja Opechancanough sai surmansa.