PMC

GENETICS, ECONOMICS, AND PUBLIC HEALTH

Emmekä näe mitään perustavaa laatua olevaa syytä, miksi tätä lähestymistapaa ei voisi toistaa muissa ympäristöissä (ks. laatikko tällä sivulla). Genotyypinmäärityksen kustannukset laskevat nopeasti, ja teollisuus toimittaa pian ”1000 dollarin genomin”, joka maksaa vähemmän kuin monet rutiinidiagnostiset testit ja huomattavasti vähemmän kuin uusi pyörätuoli.34 Tuoreen ohjeen35 mukaan epäspesifistä globaalista kehitysviiveestä kärsivän lapsen tavanomainen diagnostinen arviointi maksaa 10 000-20 000 dollaria (taulukko on saatavilla tämän artikkelin verkkoversion liitteenä osoitteessa http://www.ajph.org). Joka vuosi investoimme vain kahta tällaista tutkimusta vastaavan summan – noin 35 000 dollaria – molekyylitutkimuksiin, joita käytetään 5-16 uuden patogeenisen alleelin kartoittamiseen ja testauksen kehittämiseen. Sovittamalla edullisen sulamiskäyräanalyysin (50 dollaria per ajo, läpimenoaika 4 tuntia)32 näiden tilojen havaitsemiseen poistamme vuosittain noin 700 000 dollaria tarpeettomia diagnostisia testejä.

Vaikka genotyyppipalvelut lisäävät toimintakustannuksia perusterveydenhuollossa, tietämättömyyden kustannukset ovat jyrkemmät. Lapset, joilla on havaitsematta jäänyt geneettinen sairaus, eivät katoa terveydenhuoltojärjestelmästä, vaan heille kehittyy vammaisuutta ja kroonisia sairauksia ja he tarvitsevat huomattavia lääketieteellisiä resursseja. Kokonaiskustannussäästöt riippuvat siitä, että joihinkin palveluihin (esim. molekyylidiagnostiikkaan ja perusterveydenhuollon infrastruktuuriin) investoidaan enemmän, jotta voidaan vähentää toisten palveluiden (sairaalahoito ja krooninen hoito) tarvetta.

Pennsylvaniassa sijaitsevassa Lancasterin piirikunnassa ennaltaehkäisevällä genomilääketieteellä on mitattavissa oleva vaikutus kansanterveyteen: 110:stä geneettisestä taudista, joita hoidetaan poliklinikalla, 41:tä prosenttia pystytään nykyään hoitamaan ratkaisevasti. Tietoon perustuvan lääketieteellisen hoidon ansiosta 36 prosenttia lapsista kärsii vähemmän ja elää itsenäisemmin. 1,5 miljoonan dollarin toimintamenot säästävät Plainin yhteisölle vuosittain 20-25 miljoonaa dollaria lääkekustannuksissa (noin 12 000 dollaria potilasta kohti vuodessa). Kun otetaan huomioon jonkin verran epävarmuutta tällaisissa arvioissa, johtopäätös on suoraviivainen: genomitiedettä voidaan käyttää yhteisöllisissä ympäristöissä paremman terveydenhuollon tarjoamiseksi pienemmillä kustannuksilla, mutta tämä edellyttää, että keksintöjen tieteen ja toteutuksen tieteen välillä on tasapaino.36-38

Lääketieteellisen hoidon järjestelmät, jotka mahdollistavat sen, että kliinikot ja molekyylibiologit voivat työskennellä rinnakkain asianmukaisessa mittakaavassa ja jotka ovat huolissaan ennen kaikkea potilaiden hoidosta39 , ovat keino varmistaa, että kohtuuhintaiset geenipohjaiset menetelmät tulevat kestäväksi voimavaraksi lääketieteellisessä käytännössäkin.16,40-42. Kriitikkojen, jotka väittävät, että sosiaaliset ja kulttuuriset tekijät sanelevat, mikä on ”asianmukaista teknologiaa” missäkin tietyssä ympäristössä43,44 , olisi muistettava, että henkilöt, jotka syntyvät vakavien geneettisten vammojen kanssa, ovat sattuman uhreja, ja heillä olisi oltava etuoikeutettu oikeus tieteellisen edistyksen käytännön hyötyihin (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

Pennsylvaniassa asuvat vanhan sääntökunnan amisheja ja mennoniitteja (Plain), jotka ovat sveitsiläisten anabaptistien jälkeläisiä, jotka tulivat Uuteen maailmaan 1700-luvun alussa pakenemaan kaksi vuosisataa kestänyttä väkivaltaista uskonnollista vainoa. He hajaantuivat moniin pieniin endogameihin maanviljelysiirtokuntiin eri puolilla Pohjois-Amerikkaa ja ovat vältelleet nykyaikaisia tapoja, kuten sairausvakuutusta. Heidän terveysriskinsä juontavat juurensa syvälle tähän historiaan: populaation pullonkaulat ja geneettinen ajelehtiminen johtivat patogeenisten alleelien erityiseen jakautumiseen Pohjois-Amerikan siirtokuntien kesken, mikä on aiheuttanut paljon yksilöllistä ja yhteisöllistä kärsimystä viimeisten kahden vuosisadan aikana, ja sitä on pahentanut huono pääsy USA:n markkinapohjaiseen terveydenhuoltojärjestelmään.

Perustimme vuonna 1989 voittoa tavoittelemattoman Erityislapsia hoitavan Clinic for Special Children -klinikan (kuva A, saatavana tämän artikkelin verkkoversion lisänä osoitteessa: ), jonka tehtävänä on hoitaa perinnöllisistä häiriöistä kärsiviä Plain-heimon lapsia. Toimintamme perustavoitteina oli tunnistaa lapsuuden vammojen ja sairauksien alueelliset geneettiset syyt, käyttää alan teknologiaa niiden diagnosoimiseksi ja hoitamiseksi sekä tehdä hoidosta helposti saatavilla olevaa ja kohtuuhintaista. Klinikka sai tukea paikallisilta anabaptistisyhteisöiltä, jotka alkoivat pitää klinikkaa arvokkaana investointina lapsiinsa; he tarjosivat johtajuutta ja taloudellista tukea hyväntekeväisyyteen perustuvalle alueelliselle terveydenhuoltoa koskevalle aloitteelle, joka poikkesi perustavalla tavalla Yhdysvaltojen voittoa tavoittelevista terveydenhuoltomarkkinoista. Potilaistamme 95 prosenttia on vakuuttamattomia, eikä klinikka saa osavaltion tai liittovaltion varoja. Vuonna 2010 käytimme 1,5 miljoonaa dollaria 1877 potilaan kattavaan hoitoon (799 dollaria potilasta kohti) ja tarjosimme paikan päällä molekyylitestejä 103 eri patogeeniselle alleelille.

Maksut kattavat kolmanneksen budjetista. Toinen kolmannes koostuu yksittäisten lahjoittajien lahjoituksista, joista monet haluavat pysyä nimettöminä. Kolmasosa budjetista kerätään Plain peoplein järjestämillä neljällä vuosittaisella peittohuutokaupalla. Suurimmassa huutokaupassa, joka järjestettiin 20-vuotisjuhlavuottaan Leolassa, Pennsylvaniassa, kerättiin yhdeksässä tunnissa 310 000 dollaria myymällä lahjoituksena saatuja tilkkutäkkejä, huonekaluja, kotitekoista ruokaa ja maataloustuotteita. Vertailun vuoksi mainittakoon, että vuonna 2010 Yhdysvaltain väestön terveydenhuoltomenot olivat 8344 dollaria henkeä kohti, josta puolet maksoivat osavaltioiden ja liittovaltion hallitukset ja loput jakautuivat suunnilleen tasan potilaiden ja yksityisten vakuutusyhtiöiden kesken.

Geneettisiä pullonkauloja on arabivaltioissa ja Israelissa, Pohjoismaissa, Intiassa ja muualla Aasiassa, tietyissä afrikkalaisissa ja latinalaisamerikkalaisissa väestöryhmissä sekä Amerikan alkuperäiskansojen, ensimmäisten kansojen (First Nations) ja muiden alkuperäiskansojen keskuudessa. Jokaisella näistä väestöryhmistä on oma erityinen geneettisten sairauksien riskiryhmittymänsä, ja tämän monimuotoisuuden ymmärtäminen on avainasemassa tehokkaiden kansanterveysaloitteiden kannalta. Meksikossa, Intiassa ja Thaimaassa on jo käynnissä kansanterveyteen keskittyviä genotyyppihankkeita. Näissä erilaisissa väestöryhmissä genomiikka on integroitava lääketieteelliseen käytäntöön alueellisten taloudellisten yksityiskohtien ja kliinisten tosiseikkojen tiiviin matriisin keskellä. Epämääräiset tai epämääräiset kliiniset tiedot rajoittavat usein suurten genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten käyttökelpoisuutta ”yleisessä väestössä”. Tämä ongelma syntyy luonnostaan järjestelmässä, joka erottaa kliinisiä havaintoja tekevät ja hoitoa antavat ihmiset geneettistä tietoa tuottavista ihmisistä. Tärkeässä mielessä tämä on ongelman ydin. Ihmisen organisaation monet tasot – geneettinen rakenne, lähiympäristöolosuhteet, fysiologia, talous ja kulttuuri – ovat erottamattomia sairauksien ymmärtämiseksi ja hoitamiseksi.

Alueellisten tai väestöpohjaisten aloitteiden geneettisten sairauksien hallitsemiseksi olisi annettava tietoa laajemmalle ihmisgenomiikan tutkimukselle. Viime vuosikymmenen aikana lähestymistapamme on herättänyt tutkijoiden huomion muualla. Monet yhteistyössä toimivat kliinikot ja tutkijat ovat kiinnostuneita siitä, miten ”pieni” tiede voi antaa tietoa biologian perusongelmista ja ohjata ”suurta” genomitiedettä kliinisesti hyödyllisiin suuntiin. CNTNAP2:n tarina on yksi tällainen esimerkki. Vuonna 2006 teimme yhteistyötä Translational Genomics Research Institute -tutkimuslaitoksen (http://www.tgen.org/) kanssa identifioidaksemme CNTNAP2:n eksonissa 22 homotsygoottisen 3709delG-kehyssiirron ryhmässä läheistä sukua olevia amish-lapsia, joilla oli kompleksinen osittainen epilepsia ja autismi. Myöhemmissä tutkimuksissa CNTNAP2-variantteja tunnistettiin eri puolilla maailmaa muilla kuin amish-potilailla, joilla oli erilaisia kliinisiä oireita, kuten idiopaattinen autismi, epilepsia, kielihäiriöt ja skitsofrenia. Nämä löydöt käynnistivät tutkimuksen CNTNAP2:n toiminnasta ihmisen aivojen kehityksen aikana ja tunnistivat sen roolin otsalohkon kytkeytyvyydessä ja FOXP2:n modulaatiossa, joka on kriittinen proteiini kielen evoluutiossa.

Keskittyneillä alueellisilla tutkimuksilla voidaan todennäköisesti rikastuttaa monien muiden mendeliläisten ja ”monimutkaisten” tautien (esimerkiksi masennuksen, liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen) tutkimusta. Nämä yleiset sairaudet johtuvat useiden geenivarianttien vuorovaikutuksesta yhdessä epigeneettisten, ympäristöön liittyvien ja stokastisten tekijöiden kanssa. Harvinaisten, voimakkaasti tunkeutuvien alleelien löytäminen pienistä sosiaalisista ryhmistä voi olla avain niiden geneettisen perustan havaitsemiseen. Aloitimme hiljattain yhteiset geneettiset tutkimukset kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä, tarkkaavaisuushäiriöstä ja vakavasta masennuksesta Pennsylvanian Plain-populaatioissa, ja olemme tehneet yhteistyötä Broad Institute -instituutin (http://www.broadinstitute.org) kanssa selvittääksemme, miten syväsekvensointitekniikoita voidaan käyttää tehokkaasti perusterveydenhuollon piirissä.

Ennen Clinic for Special Childrenin perustamista Plainin lapsilla, joilla oli vaahterasiirapin virtsatauti, tyypin 1 glutariinihappoasidemia ja muita monimutkaisia geneettisiä häiriöitä, oli hajanaista hoitoa, joka oli kallista ja tehotonta; vanhemmat eivät olleet perehtyneet kotihoitoon, matkustivat 100 mailia tai kauempaakin lääketieteellisissä hätätapauksissa ja maksoivat käteisellä palveluista, joiden hinnat olivat 3-4-kertaiset tavanomaiseen Medicaid-korvaukseen verrattuna. Lapsikuolleisuus vaahterasiirapin virtsatautiin oli 39 prosenttia, ja 94 prosenttia amish-lapsista, joilla oli glutaarihappoasidemia tyyppi 1, vammautui täysin metabolisen aivohalvauksen vuoksi ennen kahden vuoden ikää. Ennen vuotta 1989 vaahterasiirappivirtsatautia sairastavat syntyneet mennoniitit saapuivat kriittisesti sairaina alueellisiin lastenkeskuksiin, joissa he viipyivät keskimäärin 12 viikkoa. Nämä sairaalahoidot maksoivat 50 000 dollaria tai enemmän. Niistä 61 prosentista potilaista, jotka selvisivät lapsuudesta, useimmat olivat keskivaikeasti tai vaikeasti vammautuneita. Lapsuusiän jälkeen kukin potilas joutui sairaalahoitoon noin kerran vuodessa seitsemäksi päiväksi, mikä maksaisi nykyään keskimäärin 8000 dollaria päivässä (vaihteluväli = 1000 dollaria – 38 000 dollaria päivässä).

Vuodesta 1989 lähtien olemme hoitaneet pitkittäisleikkauksin 68:aa potilasta, jotka sairastivat mennoniittien vaahterasiirappivirtsatautia vastasyntyneestä lähtien. Puolet heistä valittiin positiivisen sukuhistorian tai kantajatestin vuoksi ja diagnosoitiin paikan päällä 12-24 tunnin elinaikana; kaikki nämä lapset siirtyivät turvallisesti kotiin. Loput diagnosoitiin vastasyntyneiden seulonnalla ja he joutuivat sairaalahoitoon keskimäärin viideksi päiväksi.

Klinikalla kehitettiin kohtuuhintaiset paikan päällä tehtävät aminohappotestit, kotiin vietävien hyvinvointi- ja sairauspäivien pöytäkirjat ja päivystysluonteinen hätäapuparenteraalinen liuos, jotta koillismaiset mennoniitit, jotka ovat syntyneet tänä päivänä ja joilla on vaahterasiirapin virtsatietulehdus, voivat olettaa, että he voivat varttua terveinä aikuisiksi (kuvio B, saatavana lisänä artikkelin verkkoversiossa osoitteessa http://www.ajph.org).

Havaitsemme omakohtaisesti, miksi lastenlääkärin vastaanotto on niin tärkeä paikka kerätä ja soveltaa kasvavaa tietämystämme ihmisen genetiikasta; täällä voimme parhaiten hyödyntää sen ennaltaehkäisevää voimaa. Kuten vaahterasiirapin virtsatauti ja glutaarihappoasidemia tyyppi 1, noin puolet hoitamistamme geneettisistä häiriöistä voi aiheuttaa merkittäviä vammoja, ja monet näistä ovat hoidettavissa. Clinic for Special Children panostaa voimakkaasti tutkimukseen ja menetelmiin, joilla pyritään havaitsemaan geneettisesti riskialttiit lapset ennen kuin heille kehittyy aivovamma.

Vähän moni on yrittänyt määritellä tämäntyyppisen strategian rahallista arvoa, mutta vuonna 2004 Centers for Disease Control and Prevention arvioi kehitysvammaisuuden, aivohalvauksen, kuulon heikkenemisen ja näön heikkenemisen diagnooseihin liittyvät elinkaarikustannukset, mukaan luettuina kustannukset, joita aiheutuu lääketieteellisestä hoitotyöstä, apuvälineistä, kuljetuksista, erityiskoulutuksesta ja vammaisten henkilöiden ja heidän hoitajiensa menettämästä tuottavuudesta. Korjattuna 6,1 prosentin lääketieteellisellä inflaatiovauhdilla ne vaihtelivat 630 000 dollarista (kuulon heikkeneminen) 1 530 000 dollariin (kehitysvammaisuus) elinaikaa kohti. Nämä arviot osoittavat, että suurten neurologisten vammojen ehkäiseminen noin 200 lapsella klinikan 20-vuotisen historian aikana on säästänyt Plainin yhteisöiltä noin 270 miljoonan dollarin kustannukset. Klinikan kumulatiiviset toimintakustannukset samana aikana olivat 18,3 miljoonaa dollaria.

Amish-poika, jolla oli vakava psykomotorinen viive ja pysähtynyt aivojen kasvu (kuva C, saatavilla tämän artikkelin verkkoversion liitteenä osoitteessa http://www.ajph.org), jäi ilman diagnoosia sen jälkeen, kun hänet oli tutkittu laajasti eräässä tertiäärikeskuksessa. Myöhemmin tunnistimme homotsygoottisen mutaation MTHFR-geenissä (c.1129C > T), joka koodaa 5,10-metyleenitetrahydrofolaattireduktaasia, ja löysimme 30 prosentin kantajuusfrekvenssin tälle alleelille Somersetin piirikunnan amish-asutuksessa. Yhteistyössä Pediatrixin seulontalaboratorion kanssa kehitimme reaaliaikaisen polymeraasiketjureaktiomenetelmän MTHFR c.1129C > T -alleelin havaitsemiseksi kuivatuista suodatinpaperi-veripisteistä. Ensimmäinen reaaliaikaisella polymeraasiketjureaktiolla diagnosoitu lapsi oli koehenkilön sisko (oikealla), joka aloitti hoidon toisella elinviikollaan ja jonka aivojen kasvu ja kehitys on ollut normaalia neljän vuoden seurannan aikana.