Review
Methods
6.2.2018 suoritettiin kattava kirjallisuushaku vuoden 2012 jälkeen julkaistuihin artikkeleihin käyttäen MeSH-termejä, Emtree-termejä ja avainsanoja seuraavissa viidessä tietokannassa (PubMed / Medline, Elsevier / Embase, Wiley / Cochrane Library, Thomas Reuters / Web of Science ja ClinicalTrials.gov). Hakutuloksia ei rajattu millekään maantieteelliselle alueelle. Kirjallisuushaun perusteella löydettiin yhteensä 390 artikkelia.
Tutkimukset, jotka täyttivät seuraavat kriteerit, otettiin mukaan seuraavasti: (1) tutkimukset, joissa tutkittiin bortetsomibipohjaisten hoitojen tehoa ja turvallisuutta LCMM-potilaspopulaatiossa; (2) tutkimukset, joissa oli joko kokonaisvaste (ORR) tai erittäin hyvä osittainen vaste tai parempi (≥VGPR); (3) tutkimukset, joissa keskityttiin kliinisiin esiintymismalleihin, kliinisiin harvinaisuuksiin ja taudin seurantaan LCMM-potilaspopulaatiossa. Mukaan otettiin vain englanninkielisiä tutkimuksia. Jos tietystä tutkimuksesta oli saatavilla useita julkaisuja, mukaan otettiin artikkeli, jonka julkaisupäivä oli viimeisin.
Kaksi riippumatonta arvioijaa (AR, MNM) seuloi aluksi kaikki haetut otsikot ja tiivistelmät relevanssin kannalta. Samaa protokollaa käytettiin artikkelien kokotekstien seulontaan. Mahdolliset ristiriidat ratkaistiin keskustelemalla. Yksityiskohtaisen seulonnan jälkeen mukaan otettiin kuusi tutkimusta, joihin osallistui yhteensä 1054 LCMM-potilasta.
Yksi kirjoittaja (AR) poimi tiedot, jotka toinen kirjoittaja (MNM) tarkasteli myöhemmin. Analysoimme seuraavat muuttujat: tekijä, vuosi, tutkimusasetelma, tutkittavien määrä (interventioryhmä), mediaani-ikä, bortetsomibihoito, annostus, ORR, täydellinen vaste (CR), VGPR, osittainen vaste (PR), OS, PFS, ≥ asteen 3, 4 haittavaikutukset, merkit ja oireet taudin alkaessa, merkit ja oireet taudin edetessä, taudin kehittymisen seuranta virtsan proteiinielektroforeesin (UPEP) avulla, vapaiden kevytketjujen pitoisuus seerumissa (serum free light chain -asetus (SFLC)), ja seerumin vapaan kevyen ketjuja (ssFLC) sisältävän sFLC:n suhde. Jos haluttuja tietoja ei raportoitu jossakin tutkimuksessa, kirjasimme sen merkinnäksi ei määritelty (NS). Teimme yhteenvedon numeerisista ja kategorisista tiedoista tilastollisen analyysin avulla.
Tulokset
Bradwellin ym. samankaltaisessa tutkimuksessa, johon kuului 224 potilasta, 82 potilasta arvioitiin seurannassa vinkristiinillä, doksorubisiinilla ja suurella annoksella melfalania toteutetun kemoterapian jälkeen. CR todettiin 26:lla (31,7 %) potilaalla, jonka osoitti normaali uFLC-pitoisuus, kun taas normaali sFLC-pitoisuus osoitti vain yhdeksällä (10,9 %) potilaalla, mikä viittaa vääriin negatiivisiin tuloksiin uFLC:llä verrattuna sFLC:hen.
Keskustelu
Kevytketjuinen multippeli myelooma on MM:n kolmanneksi yleisin tyyppi, ja sen ennuste on synkkä . LCMM:n plasmasolut vaihtelevat morfologiselta esitykseltään kypsyysasteesta anaplasiaasteeseen . Harvoin esiintyy myös merkkirengasmaista morfologiaa, jolle on ominaista yksittäinen suuri sytoplasman tyhjiö ja eksentrinen litteä ydin . Auerin sauvan kaltaisia sulkeumia plasmasolujen sisällä, erityisesti LCMM:ssä, on myös raportoitu .
Potilailla, joilla diagnosoitiin LCMM, yleisimmät oireet taudin ilmaantuessa olivat luukipu, heikkous ja munuaisten vajaatoiminta. Lyyttiset luuvauriot, pleuraeffuusio, EMD, anemia ja hyperkalsemia olivat taudin edetessä havaittuja komplikaatioita. Yhdelle potilaalle kehittyi myös POEMS-oireyhtymä (taulukko 1) . Nämä löydökset ovat samankaltaisia kuin Rajikumarin ym. (2016) kuvaamissa muissa MM-tyypeissä havaitut löydökset . Munuaisvaurio on kuitenkin yleisempää LCMM:ssä verrattuna muihin MM-tyyppeihin (taulukko 1) .
MMM:n munuaissairaus johtuu yleisesti kiertävistä immunoglobuliineista ja FLC:stä, jotka johtavat tubulaariseen nefropatiaan, joka tunnetaan nimellä myelooma cast nephropathy (MCN) . MCN:lle on ominaista monoklonaalisten, joko κ- tai λ-monoklonaalisten FLC:iden kiteinen laskeutuminen ja sitä seuraava saostuminen distaalisiin tubuluksiin . Useimmiten MCN ilmenee, kun seerumin FLC-pitoisuus nousee yli 100 mg/dl, ja alle 70 mg/dl:n FLC-pitoisuudet ovat hyvin harvinaisia . Korkeat FLC-pitoisuudet munuaisten proksimaalisessa tubuluksessa ylittävät reabsorptiokapasiteetin, minkä vuoksi FLC:t kulkeutuvat Henlen silmukkaan, jossa ne sitoutuvat Tamm-Horsfall-proteiiniin ja johtavat sen jälkeen kipsin muodostumiseen distaalitubuluksissa. Histologisesti tubulussisäiset kevytketjujen kipsit, jotka näyttävät kovilta ja murtuneilta, näkyvät solunsisäisesti distaalisissa tubuluksissa ja keräyskanavissa. Mononukleaariset solut pyrkivät poistamaan nämä kevytketjuiset kipsit, mikä johtaa jättiläissolureaktioon kipsin ympärillä. Hyvin harvoin FLC:tä kerrostuu ja kiteytyy proksimaalisten tubulusten sisällä, mikä tunnetaan nimellä LCPT (light chain proximal tubulopathy) . Toisinaan FLC-laskeumaa esiintyy interstitiaalisissa histiosyyteissä, jolloin syntyy kristalleja varastoiva histiosytoosi (CSH) . LCPT:ssä ja CSH:ssa FLC:t ovat tyypillisiä κ-tyyppisiä, ja niillä on tiettyjä synnynnäisiä kemiallisia ominaisuuksia, jotka vastustavat niiden proteolyyttistä hajoamista ja edistävät siten aggregaatiota ja kiteytymistä . Viime aikoina ei-kiteinen morfologia on sisällytetty LCPT:n histologiseen spektriin. Kiteettömässä morfologiassa proksimaalisten tubulaarisolujen sytoplasmassa nähdään vakuoleja tai granuloita. Munuaisbiopsian ottohetkestä alkaen munuaisten elossaoloajan mediaani on lyhyempi ei-kiteisen morfologian tapauksessa (64 kk ± 17,8) verrattuna kiteisen morfologian LCPT:hen (135 kk ± 5,5), kun taas CSH:n ennuste on edelleen epäselvä. Kaikkien kolmen histologisen muodon (MCN, LCPT ja CSH) samanaikainen esiintyminen MM-potilaalla on kliininen harvinaisuus.
Harvinainen mutta erittäin vakava LCMM:n liitännäissairaus on systeeminen kevytketjuinen AL-amyloidoosi. Sitä havaitaan vain 5-10 prosentissa LCMM-tapauksista . Suuret määrät plasmasolujen tuottamia monoklonaalisia kevytketjuja kerääntyvät kudoksissa liukenemattomiksi fibrilleiksi, jotka muodostavat amyloidia . Valomikroskoopissa kongopunavärjäystä käyttäen nähdään yleensä homogeenisia punaisia kerrostumia, jotka tuottavat omenanvihreää kaksoiskatkoa polarisoidussa valossa. AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla voi olla mukana mikä tahansa elin aivoja lukuun ottamatta, mutta sydän ja munuaiset ovat yleisimmin mukana olevat elimet. Ihoa, erityisesti raajojen kivuliaita skleroottisia ihomuutoksia, esiintyy vain 25 prosentilla potilaista. Osallistuneiden elinten lukumäärä määrittää yleensä näiden potilaiden ennusteen. Useamman kuin kahden elimen osallistuminen merkitsee yleensä huonoa ennustetta. Ilman hoitoa eloonjäämisajan mediaani on arviolta noin 13 kuukautta.
Muut harvinaiset kliiniset oireet LCMM-potilailla ovat maksan plasmasytooma, joka esiintyy nodulaarisena leesiona, keltaisuus ja kipu oikeassa hypokondriossa. Yksittäisiä tai useita tilaa vieviä leesioita, hepatomegaliaa, ekstrahepaattista sappitieobstruktiota ja askitesta voi esiintyä aggressiivisessa taudissa, johon liittyy erittäin huono lopputulos jopa aggressiivisella hoidolla . Toinen harvinainen esiintymismuoto on LCMM:n taustalla oleva epiduraalinen plasmasytoidikasvain, joka ilmenee ampuvana selkäkipuna, patologisena nikamamurtumana ja laihtumisena . Välikarsinan imusolmukkeiden osallistuminen kaksois-LCMM:n taustalla (eli sekä lambda- että kappa-valoketjujen positiiviset solut) on myös hyvin harvinainen kliininen esitys . Subglottinen plasmasytooma, joka esiintyy hyvänlaatuisena nodulaarisena leesiona subglottiksessa ja aikuisen alkavana astmana (hengenahdistus ja uloshengityksen vinkuna), on kliininen harvinaisuus. Se hoidetaan yleensä paikallisesti CO2-laserilla ja systeemisellä hoidolla taustalla olevan MM:n hoitamiseksi. Werner raportoi vuonna 1991 111 kurkunpään plasmasytoomatapauksesta, joista 21 tapauksessa oli taustalla LCMM . Wein tarkasteli vuonna 2002 12 tapausta, joissa kyseessä oli subglottiksen plasmasytooma. Keski-ikä diagnoosihetkellä oli 53 vuotta, ja miesten ja naisten välinen suhde oli 2:1. Kuudella 12 potilaasta oli LCMM. Oireina olivat hengenahdistus ja käheys. Hengitysteiden vakauttaminen trakeostomian avulla oli tarpeen 58 prosentilla potilaista. Potilaita hoidettiin pääasiassa paikallisella sädehoidolla.
MMM-potilaiden ihomuutokset ovat harvinaisia ja niitä esiintyy vasta taudin myöhemmässä vaiheessa. Se johtuu yleensä suorasta leviämisestä taustalla olevasta osteolyyttisestä luumuutoksesta. Vauriot esiintyvät punaisina tai violetteina, kiinteinä, sileäpintaisina, halkaisijaltaan 1-5 senttimetrin kokoisina papuloina tai kyhmyinä yleensä vartalossa ja vatsassa. Harvoin nähdään myös suurempia plakkien kaltaisia leesioita. Histologisesti nähdään yleensä nodulaarinen tai diffuusi interstitiaalinen infiltraatio. Kirjallisuuskatsauksesta käy ilmi, että MM-potilailla, joilla on ihotulehdus, immunoglobuliini (Ig) G on 56 %:lla, IgA 24 %:lla, FLC 12 %:lla, IgD 4 %:lla ja IgM 4 %:lla potilaista. Bayer-Garner et al. havaitsivat 284 MM-potilasta käsittäneessä tutkimuksessaan, että vain 14 potilaalla oli ihomuutoksia diagnoosihetkellä. Näistä 14 potilaasta 10 potilasta oli IgG-variantteja (4 λ, 6 κ), yksi potilas oli IgA-variantti (κ), yksi potilas oli IgM-variantti (κ), yksi potilas oli ei-sekretorinen variantti ja yksi potilas oli κ-valoketjuvariantti .
LCMM:n eteneminen sekundaariseksi plasmasoluleukemiaksi (SPCL) voi tapahtua, ja tähän etenemisvaiheeseen liittyy tavallisesti perifeerisen veren eosinofiliaa (PBE). On ehdotettu, että tämä eteneminen LCMM:stä SPCL:ksi laukaisee muutamia geneettisiä tai toiminnallisia muutoksia, jotka johtavat PBE:hen, jota ei ollut alkuperäisen diagnoosin aikaan . Mielenkiintoista on, että PBE on huonon ennusteen indikaattori kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa, mikä voi selittää SPCL:n huonomman lopputuloksen verrattuna primaariseen PCL:ään . MM-potilaiden eosinofiliaa laukaisevien mekanismien selittämiseksi on esitetty useita hypoteeseja. Eosinofiilien tuotannon voivat laukaista suoraan nekroottisista kasvainsoluista vapautuvat proteiinit tai kasvutekijät, joita leukosyytit tuottavat immuunivasteen aikana pahanlaatuisia soluja vastaan. Kasvainsolujen itsensä tuottamista sytokiineista vapautuvat kasvutekijät voivat myös laukaista eosinofilopoeesin. Lisäksi eosinofiilien tuotanto voi johtua geneettisesti määräytyneestä familiaalisesta vasteesta pahanlaatuisille kasvaimille . FLC-solujen suora eosinofiilien stimulaatio voi olla toinen mahdollinen selitys LCMM-potilaiden eosinofilialle . Tarvitaan tietoja suuremmista tutkimuspopulaatioista, jotta voidaan todeta syy-yhteys PCL:n ja PBE:n välillä ja määrittää erilaiset mekanismit, jotka aiheuttavat lisääntynyttä eosinofiilien tuotantoa potilailla, joilla on LCMM:n kaltaisia plasmasolujen dyskrasioita.
On ehdotettu, että LDH-pitoisuus on itsenäinen ennustetekijä MM-potilailla ja että se voi olla yhteydessä lääkeresistenssiin. Korkeat laktaattidehydrogenaasitasot (LDH) liittyvät myös EMD:hen. MM-potilaan kohonneen LDH-tason pitäisi varoittaa lääkäriä EMD:n mahdollisuudesta, mutta merkittävät tiedot puuttuvat .
Bortetsomibi ja bendamustiini ovat FDA:n hyväksymiä lääkkeitä uusiutuneen refraktorisen MM:n ja kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon, ja ne ovat osoittaneet erinomaisia tuloksia, kun niitä on tutkittu LCMM-potilailla . Zhangin ja muiden (2014) tutkimuksessa bortetsomibilla (V) yhdessä deksametasonin (D) kanssa hoidetuilla potilailla ORR oli >95 % verrattuna 60 %:n ORR:ään potilailla, joita hoidettiin muulla kuin bortetsomibihoidolla (taulukko 2) . Bortetsomibiryhmässä havaittiin tilastollisesti merkitsevästi parempi PFS verrattuna ei-bortetsomibiryhmään (25 % vs. 9 % kahden vuoden kuluttua). Bortetsomibiryhmän potilailla oli myös parempi OS verrattuna ei-bortetsomibiryhmään (24 % vs. 9 % viidessä vuodessa), mutta tilastollisesti merkitsevää eroa ei havaittu.
Mrachaczin ym. (2015) ja Tessenowin ym. (2017) tutkimuksessa bortetsomibin, bendamustiinin (B) ja prednisonin (P) yhdistelmällä hoidetuilla potilailla havaittiin ORR-arvo > 95 %:ssa (taulukko 2) . PFS oli kuitenkin parempi, kun bortetsomibia käytettiin yhdessä bendamustiinin kanssa verrattuna deksametasoniin (95 % vs. 25 % kahden vuoden kuluttua). Vastaavasti bortetsomibin ja bendamustiinin yhdistelmähoidolla havaittiin parempi elossaoloaika (90 % kahden vuoden kuluttua). Leukopenia, trombosytopenia ja kohtalaiset infektiot olivat haittavaikutuksia, joita havaittiin muutamilla potilailla. Lisäksi useampien potilaiden munuaistoiminta parani B+P+V-hoidolla verrattuna V+D-hoitoon (68,7 % vs. 41,6 %).
International Myeloma Working Groupin (IMWG) ohjeiden mukaan UPEP ja seerumin iFLC ovat mittareita, joita käytetään LCMM-potilaiden seurannassa. Dejoie ym. (2016) esitteli tutkimuksessaan erilaisia työkaluja, joita käytetään LCMM-potilaiden diagnosointiin ja seurantaan (taulukko 3) . Tutkimus osoitti, että diagnoosihetkellä seerumin iFLC oli herkempi taudin mittari kuin UPEP, kuten osoitti 100 prosentin havaitsemisprosentti ensin mainitulla mittarilla. Samanlaisia tuloksia saatiin myös taudin seurannassa hoitojakson yksi ja kolme aikana, kun seerumin iFLC havaittiin useammalla potilaalla kuin UPEP. Virtsan FLC:n (uFLC) ja seerumin iFLC:n arvioinnissa hoitosyklissä yksi ja kolme uFLC-tasot osoittivat suurempaa vastetta, sillä ne muuttuivat negatiivisiksi useammalla potilaalla, kun taas seerumin iFLC-tasot olivat edelleen epänormaaleja useimmilla näistä potilaista. Tämä tulos osoitti, että virtsanäytteet aliarvioivat FLC:n tuotantoa ja ennustavat siten virheellisesti hoitovastetta, koska FLC imeytyy uudelleen ja metaboloituu munuaisissa, ja niiden tasoon saattaa vaikuttaa munuaisten toiminnan taso.
Lisäksi seerumin epänormaali iFLC-taso konsolidaatiohoidon lopussa osoitti tilastollisesti merkitsevästi lyhyempää PFS-jaksoa kuin potilailla, joiden iFLC-taso oli normaali. Seerumin iFLC:n ja OS:n välillä ei kuitenkaan havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä . SFLC-suhteen todettiin ennustavan jopa enemmän kuin seerumin iFLC:n, sillä se ennusti merkitsevästi sekä PFS:ää että OS:ää. UPEP ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä PFS:n tai OS:n määrittämisessä. Samankaltainen havainto seerumin iFLC:stä herkkänä taudin indikaattorina LCMM-potilailla todettiin Bradwellin ja muiden (2003) tutkimuksessa, jossa seerumin iFLC-taso pysyi epänormaalina useimmilla potilailla hoidon jälkeen, kun taas uFLC-taso muuttui muuten normaaliksi . Haeney ym. (2017) osoittivat samankaltaisia tuloksia, sillä seerumin iFLC havaittiin useammalla potilaalla kuin uFLC .