PMC

Kaikki tietävät, että bakteerien resistenssi antibiooteille on huono asia, ainakin ihmisille ja eläimille, jos ei bakteereille. Lääkkeet, jotka olivat tehokkaita yhteisö- ja sairaalainfektioiden hoidossa, eivät enää ole sitä, koska kohdebakteerit ovat vastustuskykyisiä niiden vaikutukselle. Voi toki kestää vielä jonkin aikaa, ennen kuin siirrymme todella ennustettuun ”antibioottien jälkeiseen aikakauteen”, jolloin tavallisia infektioita ei useinkaan voida hoitaa. Jo nyt joidenkin bakteerien resistenssin seuraukset voidaan kuitenkin mitata lisääntyneenä sairastuvuutena, korkeampana kuolleisuutena ja suurempina sairaalahoitokustannuksina resistenttien bakteerien tartunnan saaneilla potilailla kuin herkkien kantojen tartunnan saaneilla potilailla (1). Yhdysvalloissa on viimeisen puolen vuosisadan aikana hyväksytty kymmeniä uusia mikrobilääkkeitä, mutta lähes kaikki viimeisten 40 vuoden aikana käyttöönotetut ”uudet antibiootit” ovat olleet suhteellisen vähäisiä kemiallisia muunnoksia yhdisteistä, joille bakteerit ovat jo kehittäneet resistenssin. Tämän seurauksena bakteerit ovat nopeasti mukauttaneet olemassa olevia resistenssimekanismeja välttääkseen uudet yhdisteet. Itse asiassa vain yksi ainoa kemiallisesti uusi antibakteeristen aineiden luokka, oksatsolidinonit, on otettu kliiniseen käyttöön 1970-luvun jälkeen.

Ei ole epäilystäkään siitä, etteikö resistenssiongelma olisi itse aiheuttamamme, ja se olisi suora seuraus näiden ”ihmelääkkeiden” tarkoituksenmukaisesta ja epätarkoituksenmukaisesta käytöstä ihmisten keskuudessa. Runsaat kehotukset antibioottien harkitumman käytön lisäämiseksi (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) ovat hyvin perusteltuja, joskin näennäisesti tarpeettomia. Kuka myöntäisi vastustavansa minkään harkittua käyttöä? Vaikka ei olekaan selvää, että pelkästään vähentämällä näiden lääkkeiden käyttöä pystymme kääntämään resistenssin kasvavan virran (2-5), voimme varmasti hidastaa ja ehkä jopa pysäyttää sen. Mutta miten voimme vähentää antibioottien käyttöä? Vaikka monet antibioottien määräämistä koskevat päätökset ihmislääketieteessä voivat olla mustavalkoisia (selvästi lääketieteellisesti tarpeellisia tai selvästi ei-indikoituja), on olemassa suuri harmaa alue, jolla antibiootit tuottavat pientä mutta merkittävää kliinistä hyötyä yksilölle (esimerkiksi akuutin välikorvatulehduksen nopeampi paraneminen) tai psykologista hyötyä potilaalle (esimerkiksi plasebovaikutus) ja/tai lääkärille (esimerkiksi konsultaation päättämisen helpottaminen). Näitä antibioottien harmaan alueen sovelluksia on punnittava suhteessa mikrobilääkeresistenssin valikoivasta lisäpaineesta koko väestölle aiheutuvaan lisähaittaan. Tällaisissa tilanteissa antibiootin asianmukaisen käytön määrittäminen on harkintaa, jossa kulttuurisilla, sosiaalisilla, psykologisilla ja taloudellisilla tekijöillä on vähintään yhtä suuri merkitys kuin kliinisillä ja epidemiologisilla näkökohdilla.

Tämän numeron artikkelissa Smith ym. (6) keskittyy antibioottien käytön teatteriin, joka on yli kolmen vuosikymmenen ajan (7) ollut antibioottien käytön vähentämisen puolesta kampanjoivien tahojen pääkohde: antibioottien käyttö kasvun edistämiseen ja tuotantoeläinten hoitoon. Tuoreen arvion mukaan yli puolet Yhdysvalloissa tuotetuista antibiooteista käytetään maataloudessa (8), eikä ole epäilystäkään siitä, etteikö tämä lääkkeiden käyttö olisi vaikuttanut siihen, että resistenttien bakteerien esiintyvyys kanojen, sikojen ja muiden elintarvike-eläinten suolistofloorassa on yleisesti ottaen suurta. Antibioottien maatalouskäytön sääntely on kuitenkin ollut kiistanalaista lähinnä siksi, että poliittisia päättäjiä on kehotettu punnitsemaan antibioottien käytön selviä hyötyjä eläinten terveydelle sekä taloudellisia hyötyjä, joita antibioottien käyttö tuottaa elintarviketuottajille, lääketehtaille ja mahdollisesti myös kuluttajille, ja punnitsemaan sitä, miten suuri uhka ihmisten terveydelle on ja miten suuri uhka ihmisten terveydelle on ja miten suuri uhka ihmisten terveydelle on ja miten suuri uhka ihmisten terveydelle on ja miten suuri uhka ihmisten terveydelle on. Antibioottien käytöllä eläimillä on ainakin neljä potentiaalista vaikutusta ihmisten terveyteen, joista jokaisella on omat haasteensa yksiselitteiselle dokumentoinnille ja kvantitatiiviselle mittaamiselle.

Eläimillä tapahtuvan antibioottien käytön ja eläinperäisen kasviston resistenssin helpoimmin osoitettavissa oleva ja kvantitatiivisesti mitattavissa oleva vaikutus ihmisten terveyteen syntyy zoonoottisten infektioiden kautta, jotka harvoin tarttuvat ihmisten välillä. Syömällä saastunutta lihaa (tai muita elintarvikkeita, jotka ovat ristikontaminoituneet eläinten lannalla tai lihasta peräisin olevilla bakteereilla valmistuksen aikana) ihmiset voivat saada tartunnan bakteereista, jotka voivat olla ihmiselle patogeenisiä ja jotka ovat resistenttejä yhdelle tai useammalle lääkkeelle, joita voitaisiin käyttää näiden infektioiden hoitoon. Viime aikoina paljon keskustelua herättänyt esimerkki on fluorokinolonille (siprofloksasiinille ja vastaaville yhdisteille) vastustuskykyisen Campylobacter jejuni -bakteerin aiheuttama gastroenteriitti (ruokamyrkytys). Fluorokinoloneja käytetään muun muassa kanojen bakteeri-infektioiden hoitoon, ja raa’asta kanasta on löydetty fluorokinolonille vastustuskykyisiä kampylobakteereja. Näin ollen näyttäisi siltä, että kanojen syöminen olisi riskitekijä fluorokinoloniresistentin kampylobakteeri-infektion saamiselle, ja jotkin tutkimukset, vaikkakaan eivät kaikki, ovat tukeneet tätä väitettä. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) teettämässä äskettäisessä riskinarviointitutkimuksessa arvioitiin, että noin 8 000-10 000 henkilöä Yhdysvalloissa saa vuosittain fluorokinoloniresistentin kampylobakteeri-infektion kanasta ja yrittää hoitaa näitä infektioita fluorokinolonilla (9). Molekyyliepidemiologiset tutkimukset tukevat edelleen kananlihan kulutuksen ja fluorokinoloniresistenttien kampylobakteeri-infektioiden välistä syy-yhteyttä. Kananlihasta löydetyt kampylobakteerikannat näyttävät olevan identtisiä ihmisten infektioita aiheuttavien kantojen kanssa (10).

Kuitenkin jopa tässä näennäisen suoraviivaisessa tilanteessa elintarvike-eläimiin käytetyn antibioottien käytön vaikutusten yksiselitteiseen dokumentointiin ja kvantifiointiin ihmisten terveyteen liittyy varoituksia. Ensinnäkin fluorokinolonille vastustuskykyisten kampylobakteerikantojen samanlainen esiintyminen kanoissa ja ihmisissä ei yhdistä fluorokinolonien käyttöä kanoissa ja vastustuskykyisiä kantoja syy-yhteyteen. On runsaasti näyttöä siitä, että bakteerit, myös resistentit kannat, kulkeutuvat siipikarjan ympäristöön monista eri lähteistä (11) ja että resistenttien bakteerien siirtyminen tilalla voi tapahtua ilman antibioottien välittämää valikoitumista (12). Näin ollen ihmiset voivat saada resistenttejä infektioita elintarvike-eläimistä, vaikka kyseiset eläimet eivät käyttäisikään antibiootteja. Toiseksi epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu muita riskitekijöitä kampylobakteeri-infektioille ihmisissä, kuten kontakti seuraeläimiin, kuten koiriin ja kissoihin. Näitä eläimiä saatetaan hoitaa fluorokinoloneilla, mutta niitä testataan harvoin mahdollisina ihmisten tartuntalähteinä.

Valitettavasti kolmea muuta tapaa, joilla antibioottien käyttö ja resistenssi elintarvike-eläimissä voi vaikuttaa ihmisten terveyteen, on vielä vaikeampi dokumentoida yksiselitteisesti, saati sitten kvantifioida. Ensimmäinen näistä mahdollisista vaikutuksista on resistenssigeenien ja operonien kasvualusta, näiden geenien kertyminen integroneihin ja niiden siirtyminen plasmideihin ja muihin liitännäiselementteihin. Toisin sanoen eläinten käyttö voisi periaatteessa olla valikoiva voima, joka on vastuussa resistenssigeeniklustereiden kasaantumisesta ja näiden geenien ja klustereiden siirtymisestä esi-isiensä bakteereista nisäkkäiden vierasperäisiin ja patogeenisiin bakteereihin. Toiseksi, kun resistenssin tai moniresistenssin geneettinen koneisto on koottu, elintarvike-eläimissä elävät yhteisbakteerit voivat toimia resistenssiä koodaavien plasmidien ja muiden liitännäiselementtien varastona, ja antibioottien käyttö maataloudessa lisää tämän varaston kokoa. Kun ihmiset syövät näitä eläinten vierasperäisiä bakteereita, ne voivat siirtää resistenssielementtejään muihin kantoihin tai lajeihin, jotka ovat ihmiselle patogeenisiä. Tällöin zoonoosilähteistä peräisin olevat bakteerit toimivat vektoreina, jotka siirtävät resistenssigeenejä ihmisen bakteeriflooraan. Lisäksi antibioottien käyttö elintarvike-eläimissä vaikuttaa resistenssiin bakteereissa, jotka ovat yhteisiä elintarvike-eläimille ja ihmisille ja jotka tarttuvat ihmisten välityksellä. Näistä esimerkeistä tunnetuimpia ovat vankomysiinille resistentit enterokokkikannat, jotka vaivaavat sairaaloiden tehohoitoyksiköitä. Tässä tilanteessa on selvää, että resistentit organismit voivat kulkeutua ihmisen mikroflooraan kosketuksesta tuotantoeläimiin, mutta suurin osa ihmisten altistumisesta tapahtuu pikemminkin ihmisestä toiseen tapahtuvan tartunnan kautta (lähinnä sairaaloissa) kuin suoran altistumisen kautta eläinperäisille lähteille, ja vankomysiinin laajamittainen käyttö näissä ympäristöissä vahvistaa altistumista.

Vaikka näitä kolmea viimeksi mainittua elintarvike-eläinten antibioottien käytön vaikutusta ihmisten terveyteen on vaikea suoraan dokumentoida ja kvantifioida empiirisesti, tämän PNAS-lehden numerossa oleva Smithin ym. artikkeli (6) tarjoaa keinon arvioida kvantitatiivisesti viimeistä näistä mahdollisista vaikutuksista (ja jossain määrin myös toiseksi viimeistä). Niissä käsitellään kysymyksiä, joiden pitäisi olla erittäin kiinnostavia poliittisille päättäjille, jotka laativat säännöksiä antibioottien käytöstä elintarvike-eläimille, ja annetaan vastauksia niihin: Jos ihmisten altistumista elintarvike-eläimistä peräisin oleville antibiooteille vastustuskykyisille vierasperäisille bakteereille voitaisiin rajoittaa tai estää, kuinka paljon se vaikuttaisi näiden bakteerien (ja vastustuskykyä koodaavien liitännäiselementtien) vaikutukseen ihmisten terveyteen, ja mitkä tekijät vaikuttavat tämän eron suuruuteen?

Smith ym. (6) käyttävät yksinkertaista mutta realistista matemaattista mallia, jossa vastustuskykyisiä bakteereja kulkeutuu jatkuvasti ravinnon välityksellä ihmispopulaatioon. Tämän mallin ominaisuuksien analyysin perusteella he päättelevät, että enterokokkien kaltaisten bakteerien osalta, jotka tarttuvat usein ihmisten välillä, resistenttien kantojen ”tulo” ravintoketjusta vaikuttaa vain vähän resistenttien kantojen lopulliseen tasapainoesiintyvyyteen ihmispopulaatiossa. Syy tähän päätelmään on intuitiivisesti houkutteleva: resistenttien bakteerien kulkeutumisnopeus eläinperäisistä lähteistä on pieni suhteessa antibioottien käytöstä ihmisissä ja resistenttien kantojen siirtymisestä ihmisten välille aiheutuvaan vahvistumiseen. Teoreettiset tulokset tukevat sanontaa, jonka mukaan kun hevonen on paennut ladosta, on liian myöhäistä sulkea ovi. Toisaalta heidän tuloksensa viittaavat myös siihen, että antibioottien käyttö elintarvike-eläimille on saattanut auttaa avaamaan oven, joskaan ei kokonaan avaamaan sitä. Antibioottien käytöllä elintarvike-eläimissä ei ehkä ole juurikaan vaikutusta resistenssin mahdolliseen esiintymiseen ihmisen vierasperäisissä eläimissä, mutta jos eläinten laaja käyttö edeltää lääkkeiden laajaa käyttöä ihmisissä, eläinten käyttö voi hyvinkin lyhentää aikaa ennen kuin resistenssi muuttuu ongelmalliseksi ihmisen kasvistossa.

Smithin ym. havainto (6) viittaa siihen, että sen jälkeen, kun mikrobilääkkeiden käytön lääketieteellisestä vaikutuksesta on saatu näyttöä (kliinisesti tärkeille lääkkeille resistenttien vierasperäisten bakteerien aiheuttamien resistenttien infektioiden mitattavissa olevina frekvensseinä ihmisillä), kyseisten lääkeryhmien eläinkäytön säätelylla olisi vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta. Jos tämä havainto on pätevä ja yleinen, se aiheuttaa vaikeuksia sääntelyviranomaisille. Koska teollisuus ja politiikka painostavat osoittamaan ”tieteellisen perustan” mikrobilääkkeiden käytön rajoittamiselle, säädökset, joita ne panevat täytäntöön, saattavat tulla liian myöhään, jotta niillä voitaisiin estää resistenssin leviäminen kyseiselle lääkkeelle ihmisissä esiintyvissä tavallisissa ja patogeenisissä bakteereissa. Tämä ongelma ei koske ainoastaan antibioottien käyttöä eläimille. Kun suunnitellaan toimintalinjoja, jotka vaikuttavat tartuntatauteihin (14), maailmanlaajuiseen ilmastoon (15) tai muihin järjestelmiin, joilla on oma sisäinen dynamiikkansa, odottaminen siihen asti, kunnes on näyttöä lopullisesta haitasta, voi johtaa siihen, että menetetään tilaisuus ehkäistä vahinkoa, koska toimintalinjan muutoksen vaikutukset, kun vahinko on jo tapahtunut, voivat olla heikot tai viivästyä. Tällaisissa tilanteissa sääntelytoimien tieteellisen perustan toivomista on punnittava suhteessa toimimatta jättämisen mahdollisiin riskeihin. Näiden mahdollisten riskien määrittelystä, kuten Smith ym. ovat tehneet, tulee tällöin tieteellisten tutkimusten tärkeä tehtävä tavanomaisempien, olemassa olevien haittojen dokumentointiin tähtäävien pyrkimysten ohella.

Smithin ym. havainnon (6) kääntöpuolella on myös potentiaalia olla kiistanalainen. Pohjimmiltaan he esittävät, että sääntelyviranomaisilla ei pitäisi olla juurikaan huolta sellaisten lääkkeiden käytöstä eläimillä, joiden resistentit vierasperäiset bakteerit ovat jo ongelmallisia ihmisillä. Tämä ehdotus on ristiriidassa sen perinteisen suosituksen kanssa, jonka mukaan eläinkäyttö sallitaan vain sellaisten lääkkeiden osalta, joita käytetään harvoin ihmislääketieteessä. Kuten Smith ym. päättelevät, ”antibioottien maatalouskäyttöä uusissa resistenssiluokissa olisi lykättävä, kunnes maksimaalisen lääketieteellisen hyödyn aika on ohi.”

Heidän johtopäätöksensä voidaan nähdä, ja epäilemättä nähdäänkin, tukena antibioottien käytön jatkamiselle elintarvike-eläimillä. Jos elintarvike-eläinten hoitoon tai kasvun edistämiseen käytetyllä lääkkeellä on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta ihmisten terveyteen, se hyödyttää eläinten terveyttä ja vähentää elintarviketuotannon kustannuksia, miksi sitä ei käytettäisi? Kuten Smith et al. (6) varoittavat, heidän havaintojensa tähän tulkintaan liittyy kuitenkin varoituksia. Yksi niistä on se, että heidän päätelmänsä koskee resistenssiä bakteereissa, jotka leviävät ihmisten välityksellä ja joiden osalta suurin osa ihmisten resistenssistä voidaan katsoa johtuvan kyseisten lääkkeiden käytöstä ihmisissä. Heidän johtopäätöksensä ei koske ihmisten puhtaasti zoonoottisia infektioita, joissa resistenssi voi estää tehokkaan hoidon, kuten antibiooteille vastustuskykyiset kampylobakteeri- tai salmonellainfektiot, jotka on saatu lihasta (10, 16). Lisäksi heidän mallissaan ja analyysissään ei käsitellä ongelmaa, joka liittyy linkitysvalintaan bakteerikannoissa tai plasmideissa, jotka kantavat useita eri antibioottiluokkien resistenssigeenejä. Esimerkiksi tetrasykliinin käytöllä elintarvike-eläimillä voi olla vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta tetrasykliinin käyttökelpoisuuteen ihmisillä, koska sitä käytetään harvoin elintarvikevälitteisten infektioiden tai elintarvikkeista saatujen vierasperäisten infektioiden hoitoon. Tetrasykliinin käyttö eläimillä saattaa kuitenkin lisätä useiden antibioottiresistenssiplasmidien esiintyvyyttä, jotka tetrasykliiniresistenssin lisäksi kantavat resistenssigeenejä antibiooteille, joille resistenssi ihmisen patogeeneissä ja vierasperäisissä bakteereissa olisi ongelmallisempaa. Samat periaatteet pätevät moninkertaisesti resistentteihin bakteerikantoihin riippumatta siitä, onko resistenssi plasmidivälitteistä vai kromosomaalista.

Kiistaa maatalouden antibioottien käytön osuudesta kliinisesti merkittävään resistenssiin ihmislääketieteessä ruokkii ja ylläpitää ongelma, joka koskee suoran ja kvantitatiivisen tiedon saamista tämän osuuden suuruudesta ja luonteesta. Smith et al. (6) tarjoaa vaihtoehtoisen tavan arvioida tätä osuutta käyttämällä matemaattisia malleja prosesseista, jotka liittyvät resistenssin leviämiseen elintarvike-eläimistä ihmisiin. Kuten Smith ym. korostavat, heidän malliaan ei pidä pitää täsmällisenä riskinarviointina tai kvantitatiivisena ennusteena vaan pikemminkin mahdollisten mekanismien havainnollistamisena. He ovat kuitenkin pyrkineet tekemään oletuksia, jotka ovat johdonmukaisia sen kanssa, mitä tiedetään, ja jotka ovat biologisesti järkeviä. Lisätutkimuksia tarvitaan varmasti monien näiden biologisten prosessien dokumentoimiseksi ja mittaamiseksi. Vielä välittömämmin Smith ym. kuitenkin esittävät, että antibioottien käytön rajoittaminen eläimillä ei aina voi odottaa kiistattomia todisteita haitoista ja että tällaiset viivytykset voivat itse asiassa johtaa siihen, että menetetään mahdollisuus säilyttää antibioottiluokkien hyödyllisyys ihmislääkinnässä. He tuovat myös esiin, että tietyissä olosuhteissa ihmisten terveydelle voi olla vain vähän tai ei lainkaan haittaa, jos eläinkäyttöön käytetään antibiootteja, joille resistenssi on jo yleistä bakteereissa, jotka ovat ihmisten yhteisasukkaita ja opportunistisia patogeenejä.