PMC

KESKUSTELU

LQTS:n hankittu muoto on potentiaalisesti kuolemaan johtava sairaustila, jota voivat pahentaa monet erilaiset sekä sydänlääkkeet että muut kuin sydänlääkkeet. Näin ollen kaikkien erikoisalojen lääkäreiden tulisi olla tietoisia LQTS:stä ja tuntea ne lääkkeet, jotka pahentavat sitä. Yli 50 Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymää lääkettä voi vaikuttaa QT-väliin. Voimakkaimpia QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä ovat rytmihäiriölääkkeet, erityisesti amiodaroni, dofetilidi, kinidiini ja sotaloli, joista kinidiinillä on mahdollisesti suurin torsadogeeninen potentiaali. Esimerkkejä muista kuin sydänlääkkeistä (taulukko (Taulukko22) ovat antibiootit (makrolidit ja kinolonit), masennuslääkkeet (trisykliset lääkkeet ja selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät), psykoosilääkkeet (haloperidoli ja fenotiatsiinit) ja antiemeettiset lääkkeet kuten ondansetroni. Arizona Center for Research and Education on Therapeutics ylläpitää ajantasaista online-viitettä lääkkeistä, jotka voivat pidentää QT-väliä (4). Lääkkeet on sisällytetty luetteloon lääketieteellisestä kirjallisuudesta, FDA:n hyväksymien lääkkeiden pakkausmerkinnöistä ja FDA:n Adverse Events Reporting System -tietokantaan toimitetuista raporteista saatujen tietojen perusteella.

Mekanismina useimmilla potentiaalisilla QT-aikaa pidentävillä lääkkeillä on KCNH2-koodatun HERG-kaliumkanavan (human ether-à-go-go related gene, ihmisen ether-à-go-go-sukulaisgeeniin liittyvä kaliumkanava) estäminen (5). HERG-kanava välittää IKr:ää (viivästyneen tasasuuntaajan kaliumvirran nopea komponentti), joka on tärkeä sydämen toimintapotentiaalin repolarisaation vaiheessa 3 (kuva (kuva55). Tämän virran estäminen johtaa toimintapotentiaalin keston pidentymiseen ja QT-intervallin pidentymiseen.

Interenkiintoista on, että mutaatiot KCNH2-koodatussa IKr-kanavassa aiheuttavat myös synnynnäistä tyypin 2 LQTS:ää (LQT2). IKr:n toiminnan tukahduttaminen joko geenivirheiden tai lääkkeiden haittavaikutusten vuoksi voi johtaa LQTS:ään. Lääkkeiden aiheuttama LQTS ja LQT2 ovat siis osittain fenokopioita, jotka johtuvat joko farmakologisesti tai geneettisesti välitetyistä häiriöistä IKr-kaliumkanavassa. Itse asiassa arviolta 10 prosentilla potilaista, joilla on lääkkeiden aiheuttama LQTS, on itse asiassa hiljaisia LQTS-alttiusmutaatioita, ja lääkkeen haittavaikutus voi olla sentinel-tapahtuma, joka paljastaa taustalla olevan synnynnäisen LQT2:n (6). ”Repolarisaatioreservi” kuvaa repolarisaatiovirtojen redundanssia, jonka ansiosta LQTS-mutaatio voi pysyä kliinisesti äänettömänä ja tuottaa kliinisiä oireita vasta, kun jokin muu loukkaus, kuten lääke tai elektrolyyttihäiriö, sattuu samaan aikaan (6). Yhdellä potilaistamme QTc-ajan pidentyminen jatkui huolimatta siitä, että hän vältti haitallista lääkitystä ja korjasi elektrolyytit, mikä saattaa johtua piilevästä synnynnäisestä LQT2:sta.

Kaikilla neljällä potilaalla oli haitallisten lääkkeiden lisäksi vähintään yksi LQTS:n ja TdP:n riskitekijä. Useimmilla lääkkeen aiheuttamaa TdP:tä sairastavilla potilailla on yksi tai useampi riskitekijä, kuten korkea ikä (>65 vuotta), bradykardia, hypokalemia, hypomagnesemia, piilevä tai piilevä synnynnäinen LQTS ja naissukupuoli (7). Lääkkeitä on tarkoituksenmukaisempaa pitää pikemminkin kokonaisriskiä lisäävinä tekijöinä kuin idiosynkraattisen tapahtuman aiheuttajina. Vaikka lääkkeiden aiheuttamaa QT-ajan pidentymistä ja TdP:tä on raportoitu tapauksia, joissa ei ole ollut altistavia tekijöitä, lääkäreiden tulisi olla erityisen varovaisia ja heidän tietoisuutensa tulisi olla lisääntynyt tällaisten riskitekijöiden esiintyessä.

Potilaistamme kolme oli naisia. Naissukupuoli on yleisin TdP:hen liittyvä riskitekijä (8). Miehiin verrattuna naisilla on pidempi QTc ja suurempi vaste IKr:ää estäville lääkkeille (9). Yksi mahdollinen selitys tälle havainnolle on, että sukupuolihormonit voivat muuttaa ionikanavien ilmentymistä (9).

Hypokalemiaa tai hypomagnesemiaa todettiin kolmella potilaistamme. Molempiin elektrolyyttihäiriöihin liittyy suurentunut LQTS:n ja TdP:n riski. Hypokalemiaa ja hypomagnesemiaa esiintyy yleisesti rytmihäiriölääkkeitä saavilla potilailla. Usein tämä on seurausta samanaikaisesta diureettihoidosta, jota annetaan liitännäissairauksien vuoksi, tai se on seurausta oksentelusta ja ripulista, jotka johtuvat muusta kuin liitännäissairaudesta. On esitetty, että lisääntynyt IKr:n esto voi johtua hypokalemiasta (10).

Mekanismia, jolla hypomagnesemia edistää TdP:tä, ei tunneta yhtä hyvin. Hypomagnesemian vaikutusta tukee se, että suonensisäisen magnesiumin infuusiosta on hyötyä TdP:n hoidossa jopa normaaleista magnesiumpitoisuuksista huolimatta ja ilman QT-välin lyhenemistä (11). Alhaiset magnesiumpitoisuudet voivat voimistaa ja korkeat magnesiumpitoisuudet voivat estää kalsiumin faasista liikettä, joka on vastuussa viivästyneestä jälkidepolarisaatiosta, joka on eräänlainen laukeavan toiminnan muoto, joka voi käynnistää VT:n (12). Näin ollen suonensisäisen magnesiumhoidon suotuisa vaikutus TdP:ssä voi olla jälkidepolarisaatiota aiheuttavien ohimenevien virtojen tukahduttaminen (13).

Kummallakin potilaalla, joilla oli bradykardia LQTS:n yhteydessä, oli TdP. Yksi potilas tarvitsi pysyvän sydämentahdistimen sinussolmukkeen toimintahäiriön ja jatkuvasti pidentyneen QTc-ajan vuoksi. On ensiarvoisen tärkeää tunnistaa bradykardia potilaalla, jolla on LQTS, kahdesta syystä.

Ensiksi, TdP:n episodia edeltää usein bradykardia tai tauko, jota kutsutaan tauko-riippuvaiseksi polymorfiseksi VT:ksi. Bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden, kuten beetasalpaajien ja kalsiumkanavasalpaajien, lopettaminen on ensiarvoisen tärkeää. Sairas sinus -oireyhtymässä tai AV-johtumisjärjestelmän sairaudessa tarvitaan kuitenkin usein isoproterenolia tai tahdistusta (väliaikaista ja joskus pysyvää) toistuvan TdP:n estämiseksi. Sitä vastoin on huomattava, että beetasalpaajat ovat aiheellisia joissakin LQTS:n synnynnäisissä mutta ei hankituissa muodoissa. Näissä synnynnäisen LQTS:n tapauksissa TdP:n aiheuttaa usein adrenergisen tonuksen äkillinen nousu, jota voidaan lieventää antamalla beetasalpaajia.

Toiseksi lääkkeillä, jotka voivat aiheuttaa TdP:tä, on usein ominaisuus, joka tunnetaan nimellä käänteiskäyttöriippuvuus (14). Lääkeaineet, jotka ovat käänteiskäyttöriippuvaisia, sitoutuvat pääasiassa kanavan lepotilan aikana, ja näin ollen niiden vaikutus on suurin hitaammilla sykkeillä. Näin ollen sydämen sykkeen hidastuessa QT-väli pitenee. Kun syke kasvaa, QT-väli lyhenee. Alhaisempi syke myös pahentaa lääkkeen aiheuttamaa IKr:n estoa pienentämällä solunulkoista kaliumpitoisuutta. IKr:n eston aste on kääntäen verrannollinen solunulkoiseen kaliumpitoisuuteen (10). Alhaisemmat syketaajuudet johtavat pienempiin repolarisaatioihin, mikä vähentää kaliumin siirtymistä ulos solusta ja siten alentaa solunulkoista kaliumpitoisuutta ja heikentää IKr:n estoa.

TdP (polymorfinen VT pidentyneen QTc:n yhteydessä) esiintyi kolmella potilaistamme, ja vaikka sitä ei ole kirjattu, se todennäköisesti aiheutti synkopeen neljännellä potilaalla. TdP:n riski kasvaa asteittain QTc:n pidentyessä. Jokainen 10 sekunnin lisäys QTc:ssä lisää TdP:n riskiä eksponentiaalisesti noin 5-7 % (15). QTc:n pidentymiselle ei ole olemassa kynnysarvoa, jossa TdP:n esiintyminen olisi varmaa. Tapausselostukset ja pienet sarjat potilaista, joilla on ollut lääkkeiden aiheuttama TdP, osoittavat kuitenkin, että riski on suurentunut, kun QTc-kynnysarvo >500 sekuntia ylittyy (15). Lyhin QTc neljällä potilaallamme oli 550 msec.

Yhdellä potilaistamme oli TdP, jota hoidettiin aluksi virheellisesti amiodaronilla. On yleinen käytäntö antaa amiodaronia VT:n hoitoon, yleensä onnistuneen defibrillaation jälkeen. Vaikka amiodaroni soveltuu monomorfisen VT:n hoitoon, se on luokan III rytmihäiriölääke, joka pidentää QTc-aikaa ja on vasta-aiheinen LQTS:n ja TdP:n tapauksissa. Ennen minkään rytmihäiriölääkkeen antamista lääkärin on erityisen huolellisesti tutkittava käytettävissä olevat EKG-kuvaukset, jotta voidaan erottaa monomorfinen VT polymorfisesta VT:stä ja sulkea pois merkittävä QTc-ajan pidentyminen. Lisäksi useiden TdP:n riskitekijöiden esiintymisen pitäisi lisätä lääkärin epäilyä TdP:stä pikemminkin kuin monomorfisesta VT:stä.