Victoria Osinski
Mitä ovat PAMPit ja DAMPit
Tulehdus on seurausta ärsykkeistä, jotka viestivät vauriosta tai infektiosta. Tulehdusreaktio voi olla hyödyllinen tai haitallinen ärsykkeen tyypistä ja kestosta riippuen. Näiden ärsykkeiden lähde, rakenne ja runsaus vaihtelevat melko paljon. Yksi merkittävä tulehdusärsykkeiden eli ”0-signaalien” luokka on patogeeneihin liittyvien molekyylimallien (PAMP) ja vaurioihin liittyvien molekyylimallien (DAMP) perhe.1,2 Näitä malleja löytyy bakteerien soluseinistä, DNA:sta, lipoproteiineista, hiilihydraateista tai muista rakenteista. Vaikka monia DAMP- ja PAMP-molekyylejä on tunnistettu, ne stimuloivat tulehdusreaktioita kontekstisidonnaisilla tavoilla, joten niiden signalointimekanismeja on vielä paljon tutkittava.
PAMP-molekyylit vs. DAMP-molekyylit: mitä eroa niillä on?
PAMP-molekyylit ovat peräisin mikro-organismeista, ja siten ne aiheuttavat tulehdusta vastauksena infektioihin.2 Yksi tunnettu PAMP on lipopolysakkaridi (LPS), jota esiintyy gramnegatiivisten bakteerien ulommassa soluseinässä.3 DAMP:t ovat peräisin isäntäsoluista, kuten kasvainsoluista, kuolleista tai kuolevista soluista tai tuotteista, joita vapautuu soluista vastauksena signaaleihin, kuten hypoksiaan. Koska ne ovat peräisin isännän materiaaleista, DAMP:t aiheuttavat niin sanottuja steriilejä tulehdusreaktioita. DAMPit syntyvät tai altistuvat usein trauma-, iskemia- tai kudosvaurioympäristöissä, eivätkä ne edellytä patogeenistä infektiota.2,4 Tällaisia ympäristöjä syntyy esimerkiksi sydäninfarktin, syövän, autoimmuunisairauksien ja ateroskleroosin kaltaisissa ympäristöissä.5
Kuvantunnistusreseptorit: PAMP:ien ja DAMP:ien jälkeinen signalointi
PAMP:t ja DAMP:t sitoutuvat kuvantunnistusreseptoreihin, joihin kuuluvat Tollin kaltaiset reseptorit (TLR:t), sytoplasmalliset NOD:n kaltaiset reseptorit (NLR:t), solunsisäiset retinoiinihappo-indusoituvan geenin-I:n kaltaiset reseptorit (RLR:t), läpikulkukalvon kautta kulkevat C-tyypin lektiini- eli luentiini- eli lektiinireseptorit ja melanoomaa ehkäisevässä melanoomassa 2:ssa esiintyvien reseptoreiden 2 kaltaiset reseptorit eli absent in melanoma 2-like receptors (AIM2).3,5 Kuvantunnistusreseptoreita ilmentäviin solutyyppeihin kuuluvat synnynnäisen immuunijärjestelmän solut, kuten makrofagit, monosyytit, dendriittisolut ja syöttösolut, mutta myös ei-immuunisolut, kuten epiteelisolut ja fibroblastit.1,2 Mallintunnistusreseptorin ja ligandin sitoutuminen ja niiden samanaikaiset konformaatiomuutokset saavat aikaan alempana olevan signaloinnin kaskadin, joka johtaa transkriptiomuutoksiin sekä posttranslationaalisiin modifikaatioihin.3 Yleisesti ottaen mallintunnistusreseptorin sitoutuminen johtaa signaaleihin, jotka saavat aikaan leukosyyttien rekrytoitumisen.3
TLR4 havaittiin upotuskiinnitetyssä RAW 264.7 hiiren monosyytti/makrofagisolulinjassa käyttämällä rotan antihiiren TLR4-monoklonaalista vasta-ainetta (luettelo # MAB2759) 10 µg/ml:n pitoisuudessa 3 tunnin ajan huoneenlämmössä. Solut värjättiin NorthernLights™ 557-konjugoidulla Anti-Rat IgG Secondary Antibody -vasta-aineella (punainen; Catalog # NL013) ja vastavärjättiin DAPI:lla (sininen). Spesifinen värjäytyminen paikallistettiin solujen pinnalle.
Löydä TLR-signalointikohteet
Kuvantunnistusreseptorivasteet ovat kontekstiriippuvaisia
Kuvantunnistusreseptorit pystyvät tunnistamaan erilaisia molekyylimalleja, jotka puolestaan saavat aikaan reseptori-riippuvaisen vasteen. Yksittäinen hahmontunnistusreseptori voi tunnistaa useita PAMP:eja ja DAMP:eja, ja rakenteellisia ja molekulaarisia mekanismeja, jotka välittävät, miten tämä tapahtuu, tutkitaan edelleen.5 Lisäksi saman solun sisällä tapahtuva samanaikainen signalointi voi moduloida kuvantunnistusreseptorin kytkeytymisen jälkeisiä vasteita. Esimerkiksi sytokiinit voivat stimuloida myöhemmän vaiheen signalointia, joka voi täydentää, vahvistaa tai estää hahmontunnistusreseptorin signaalireittejä1 . Näin ollen tällaiset monimutkaisuudet tekevät PAMP- ja DAMP-indusoitujen tulehdusreaktioiden tutkimisesta monimutkaista mutta varsin kiehtovaa.
Victoria Osinski, tohtorikandidaatti
Virginian yliopisto
Victoria tutkii solumekanismeja, jotka säätelevät verisuonten kasvua perifeerisen valtimotaudin ja lihavuuden aikana.
- Newton K, Dixit VM. Signaling in innate immunity and inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. ;4(3):a006049. Julkaistu. doi:10.1101/cshperspect.a006049
- Tang D, Kang R, Coyne CB, Zeh HJ, Lotze MT. PAMPit ja DAMPit: signaali 0:t, jotka vauhdittavat autofagiaa ja immuniteettia. Immunol Rev. 2012;249(1):158-175. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x
- Mogensen TH. Patogeenien tunnistaminen ja tulehduksen signalointi synnynnäisessä immuunipuolustuksessa. Clin Microbiol Rev. 2009;22(2):240-273. doi:10.1128/CMR.00046-08
- Bianchi ME. DAMP:t, PAMP:t ja alarminit: kaikki mitä meidän tarvitsee tietää vaarasta. J Leukoc Biol. 2007 Jan;81(1):1-5.
- Schaefer L. Complexity of Danger: The Diverse Nature of Damage-associated Molecular Patterns. J Biol Chem. 2014;289(51):35237–35245.