Ovatko kaikki karbapeneemit samanlaisia?

Olet onnistuneesti lisännyt hälytyksiin. Saat sähköpostiviestin, kun uutta sisältöä julkaistaan.
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio

Emme pystyneet käsittelemään pyyntöäsi. Yritä myöhemmin uudelleen. Jos ongelma jatkuu, ota yhteyttä osoitteeseen [email protected]. Uusinta karbapeneemiä, doripeneemiä, käsiteltiin heinäkuussa 2008.

Joidenkin lääkäreiden mielestä karbapeneemi on karbapeneemi on karbapeneemi. Yhdysvaltain markkinoilla on neljä karbapeneemiä, mutta ovatko ne kaikki samanlaisia? Kliinisestä ja farmakologisesta näkökulmasta jokaisella lääkkeellä on oma markkinarakonsa, mikä tekee tietyn karbapeneemin valinnasta hankalaa kliinisessä käytännössä.

Imipeneemi/cilastatiini (Primaxin, Merck), meropeneemi (Merrem, AstraZeneca), ertapeeneemi (Invanz, Merck) ja doripeneemi (Doribax, Ortho-McNeil) ovat karbapeneemiluokan neljä beetalaktaamiantibioottia. Imipeneemi/cilastatiini hyväksyttiin ensimmäisenä vuonna 1987, sitten meropeneemi vuonna 1996, ertapenemi vuonna 2001 ja viimeksi doripeneemi vuonna 2007. Nämä aineet tunnetaan erittäin laajasta aktiivisuuden spektristä, joka kattaa grampositiiviset, gramnegatiiviset ja anaerobiset aineet.

Karbapeneemejä on käytetty kliinisesti monien infektioiden hoitoon. Kliinisessä käytännössä ne ovat ensisijaisia aineita, kun moniresistentit organismit ovat huolenaiheena tai kun infektiota pidetään monimikrobisena. Mutta mikä erottaa kunkin aineen toisistaan: farmakokineettiset (PK)/farmakodynaamiset (PD) ominaisuudet, niiden kattavuus, käyttöaiheet, resistenssimekanismit tai haittavaikutukset?

VAikutusmekanismi

Karbapeneemeillä on bakteereita tuhoava vaikutus sitoutumalla penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP) ja estämällä näin peptidoglykaanisäikeiden yhdistymisen ja bakteerin soluseinän jatkosynteesin. Imipeneemi/cilastatiini hajoaa herkästi dehydropeptidaasi-1-entsyymin (DHP-1) vaikutuksesta, minkä vuoksi se on annettava yhdessä DHP-1:n estäjän, cilastatiinin, kanssa. Myöhemmät karbapeneemit ovat vakaampia DHP-1:lle, eivätkä ne vaadi DHP-1:n estäjää. Meropeneemin ja doripeneemin katsotaan olevan tehokkaampia in vitro -lääkkeitä gramnegatiivisia organismeja vastaan. Meropeneemillä on kapeampi peittoalue. Se kattaa Burkholderia cepacia -bakteerin. Tämä lisääntynyt in vitro -aktiivisuus johtuu kunkin aineen sitoutumiskyvystä.

Karbapeneemeillä on yleisesti ottaen suurin bakteereita tuhoava aktiivisuus, kun ne sitoutuvat PBP:iin 1a, 1b ja 2. Esimerkiksi meropeneemillä ja ertapenemillä on suurin affiniteetti PBP2:een, jonka jälkeen tulevat PBP 1a ja 1b. Näillä kahdella aineella on kuitenkin ainutlaatuinen affiniteetti PBP3:een. PBP3 on lajispesifinen Pseudomonas aeruginosalle. Kolmannen sukupolven kefalosporiinit vaikuttavat PBP3:een. Doripeneemi on osoittanut vahvaa affiniteettia PBP3:een sekä PBP 2:een (jota esiintyy S. aureuksessa) ja PBP 4:ään (jota esiintyy E. colissa). Imipeneemi/cilastatiini sitoutuu ensisijaisesti PBP2:een, sitten 1a:een ja 1b:hen, ja sillä on heikoin affiniteetti PBP3:een. Vaikutusmekanismien kapeus on havaittu in vitro, mutta todellista vaikutusta in vivo on vaikea tulkita.

Resistenssimekanismi

Karbapeneemien vakaus gramnegatiivisia patogeenejä vastaan, jotka ovat resistenttejä muille beetalaktaameille, johtuu suojasta AmpC-beetalaktaaseja ja laajennetun spektrin beetalaktaaseja (ESBL) vastaan. Näitä entsyymejä voivat tuottaa monet gramnegatiiviset organismit (eli E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. ja Serratia marcescens). Jones RN ja Fritsche TR ym. ovat tutkineet imipeneemin, meropeneemin ja doripeneemin in vitro -aktiivisuutta ESBL:iä vastaan.

Vertailtaessa villityyppisiä ja ESBL:ää tuottavia E coli- tai Klebsiella-kantoja he eivät havainneet MIC90-arvon nousua tai yhden laimennoksen kaksinkertaistumista. Ertapenemin MIC90-arvo kasvoi kahdesta kolmeen kaksinkertaistumislaimennosta ESBL:ää tuottavien isolaattien osalta ja neljällä kaksinkertaistumislaimennoksella AmpC-beetalaktamaasi-isolaattien osalta. CLSI:n (Clinical and Laboratory Standards Institute) murtopisteiden mukaan ertapenemi säilytti edelleen herkkyyden näille organismeille. Ge Y ym. tekivät samankaltaisen tutkimuksen, jossa tarkkailtiin AmpC-beetalaktaamaasia tuottavia Enterobacter spp. ja Serratia marcescens -kantoja. Imipeneemin/cilastatiinin, meropeneemin ja doripeneemin osalta havaittiin samanlaisia tuloksia kuin edellisessä tutkimuksessa. Nämä in vitro -tiedot viittaavat siihen, että ertapenemi ei ole yhtä stabiili kuin muut karbapeneemit beetalaktamaasientsyymien suhteen ja saattaa aiheuttaa resistenssiä nopeammin in vivo.

P. aeruginosa on tullut vastustuskykyiseksi monille beetalaktaamiantibiooteille. Se on edelleen melko herkkä karbapeneemeille, ertapenemia lukuun ottamatta. Ertapenemiltä puuttuu pseudomonaalinen aktiivisuus, ja se on tämän aineen markkinarako. P. aeruginosan MIC-arvot imipeneemille, meropeneemille ja doripeneemille kasvavat, mutta se tarvitsee AmpC-beetalaktaamaasin tullakseen resistentiksi. MIC-arvojen nousun mekanismit liittyvät Opr D -poriinin menetykseen yhdistettynä kromosomaalisen beetalaktaamaasin (Amp C) aktiivisuuteen; lisäksi monilääkkeiden efflux-pumppujen yliekspression katsotaan aiheuttavan meropeneemi- ja doripeneemiresistenssiä. Meropeneemin ja doripeneemin uskotaan ylläpitävän enemmän antipseudomonista aktiivisuutta kuin imipeneemin/cilastatiinin, koska P. aeruginosan resistenssin aikaansaamiseksi tarvitaan useita resistenssimekanismeja. Toinen näkökohta ovat karbapenemaaseiksi kutsutut entsyymit. Nämä entsyymit hydrolysoivat kaikkia penisilliinejä ja kefalosporiineja, mutta ne voivat johtaa myös karbapeneemien nopeaan hydrolyysiin.

Vaikka karbapeneemien aktiivisuusspektri on laaja, joillakin grampositiivisilla organismeilla on luontainen resistenssi. Metisilliinille resistentillä S. aureuksella (MRSA) ja Enterococcus faeciumilla on luontainen resistenssi karbapeneemeille. Kaikilla karbapeneemeillä on heikko sitoutumisaffiniteetti PBP 2a:han (jota esiintyy MRSA:ssa) ja PBP 5:een (jota esiintyy E. faeciumissa). Imipeneemi/cilastatiini ja doripeneemi vaikuttavat voimakkaammin grampositiivisiin aerobisiin bakteereihin. Imipeneemi/cilastatiinilla on myös alhaisemmat MIC-arvot E. faecalis -bakteerille verrattuna muihin karbapeneemeihin.

Kliinisessä käytännössä on tärkeää ottaa huomioon in vitro -vaikutusmekanismit ja kunkin aineen resistenssimekanismi. Jos hoidetaan P. aeurginosaa, joka on osoittanut jonkin verran resistenssiä muille beetalaktaamiantibiooteille, on ratkaisevan tärkeää seurata isolaatteja MIC-arvojen hiipumisen varalta ja olla tietoinen siitä, että jotkin isolaatit voivat saada resistenssin karbapeneemejä vastaan. Stenotrophomonas maltophilian ja Aeromonas spp:n kaltaiset patogeenit voivat myös tuottaa karbapeneemiresistenttejä kantoja (esimerkiksi metallo-beta-laktamaasien tuotannon vuoksi). Monimikrobisia infektioita hoidettaessa on tärkeää muistaa MRSA:n ja E. faecium -bakteerin luontainen resistenssi karbapeneemeille ja valita muita grampositiivisia antibiootteja näiden organismien ensilinjan hoitoon.

Parenteraaliset aineet

Karbapeneemit on muotoiltu parenteraalisiksi aineiksi. Imipeneemi/cilastatiini ja meropeneemi annetaan joko 500 mg:n tai 1 g:n annoksena laskimoon kuuden tai kahdeksan tunnin välein, ja kummallakin saavutetaan melko samanlaiset Cmax- (mg/l) ja AUC-arvot (mg- h/l). Ertapenemi on ainutlaatuinen siinä, että se annetaan kerran vuorokaudessa 1 g:n annoksena. Ertapenemillä saavutetaan karbapeneemeistä korkein Cmax-arvo (mg/l), 154,9 mg/l. Doripeneemi on hyväksytty 500 mg:n iv-annoksena 6-8 tunnin välein, ja sillä saavutetaan samanlaiset PK-parametrit kuin imipeneemillä/cilastatiinilla ja meropeneemillä.

Proteiiniin sitoutuminen selittää suuret PK-erot kunkin lääkkeen välillä. Ertapenemi sitoutuu laajalti proteiineihin 92-95 %, seuraavaksi eniten imipeneemi/cilastatiini 20 %, doripeneemi 8,1 % ja meropeneemi 2 % plasman proteiineihin sitoutuneena (PPB).

Tämä on taas ertapenemille markkinarako ja tekee siitä suotuisan kerran päivässä annosteltavaksi. Kukin näistä aineista eliminoituu laajalti munuaisten kautta. Annoksen mukauttaminen on tarpeen munuaisten vajaatoiminnassa.

Haittavaikutukset

Karbapeneemeillä on yleisesti ottaen turvallinen haittavaikutusprofiili. Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat pistoskohdan paikallinen ärsytys, ripuli, ihottuma, pahoinvointi, oksentelu ja pruriitti.

Kliininen kiista koskee luokassa havaittua kouristuskohtausten haittavaikutusta. Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa imipeneemi/cilastatiini-kohtausten esiintyvyys oli 1,5-2 %. Potilailla, joille tämä haittavaikutus kehittyi, oli heikentynyt munuaisten toiminta, tunnettu keskushermostosairaus tai infektio, aiemmat kouristuskohtaukset tai aivohalvaus sekä 1 g:n anto laskimoon kuuden tunnin välein. Tätä haittavaikutusta on sittemmin arvioitu uudelleen, ja imipeneemin/cilastatiinin pakkausselosteeseen on sisällytetty monimutkainen annostelustrategia.

Lääkärin on arvioitava potilaan infektiotyyppi tai infektion vaikeusaste ja määritettävä, onko organismi täysin tai kohtalaisen herkkä, jotta voidaan määrittää potilaan päivittäinen kokonaisannos. Seuraavaksi on arvioitava potilaan ruumiinpaino ja kreatiniinipuhdistuma sopivan annoksen ja antotiheyden määrittämiseksi. Meropeneemin, ertapenemin ja doripeneemin munuaissäätö on suoraviivaista. Raportoitu kouristuskohtausten esiintyvyys on alle 1 % kunkin karbapeneemin osalta.

Onko kaikki karbapeneemit samanlaisia? On selvää, että jokaisella aineella on omat erityispiirteensä. Karbapeneemiluokka tarjoaa kaikista markkinoilla olevista infektiolääkkeistä laajakirjoisimman kattavuuden. Nämä aineet ovat bakteereita tuhoavia, ja ne ovat stabiileja erilaisia beetalaktamaaseja, erityisesti AmpC- ja EBSL-valmisteita, vastaan.

Nämä laajat in vitro- ja in vivo -ominaisuudet johtavat siihen, että näitä aineita käytetään ensisijaisena lääkkeenä keskivaikeasti tai vaikeasti sairaille potilaille tai kun epäillään polymikrobista infektiota. Kun tiedetään kunkin lääkeaineen markkinarako, kliinikot voivat valita potilaidensa tarpeisiin parhaiten sopivan lääkeaineen. Lääkäreiden on tärkeää ymmärtää lääkeaineiden kyky hoitaa tartuntatauteja, mutta on myös tärkeää muistaa säilyttää nämä lääkeaineet. Gramnegatiivisia aineita tutkitaan vain vähän, joten tämän luokan varaaminen tunnettua hyötyä varten on ratkaisevan tärkeää monilääkeresistenttien organismien hoidossa tällä hetkellä ja tulevaisuudessa.

Lisätietoja:

• Kimberly Boeser, PharmD, on infektiosairauksien kliininen farmakologi Minnesotan yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa Fairviewissa Minneapolisissa, jossa hän koordinoi mikrobilääkkeiden stewardship-ohjelmaa.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Doripeneemin ja kolmen muun karbapeneemin vertaileva aktiivisuus testattuna gramnegatiivisia bakteereja vastaan, joilla on erilaiset beetalaktaamaasiresistenssimekanismit. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimicrobial activity of doripenem, a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.