KLIININEN FARMAKOLOGIA
VAIKUTUSMEKANISMI
Dekstrometorfaani (DM) on sigma-1-reseptoriagonisti ja ei-kompetitiivinen NMDA-reseptoriantagonisti. Kinidiini nostaa dekstrometorfaanin pitoisuuksia plasmassa estämällä kilpailevasti sytokromi P450 2D6:ta, joka katalysoi dekstrometorfaanin tärkeintä biotransformaatioreittiä. Mekanismia, jolla dekstrometorfaani vaikuttaa terapeuttisesti potilailla, joilla on pseudobulbaarinen affekti, ei tunneta.
Farmakodynamiikka
Sydämen elektrofysiologia
Deksstrometorfaanin 30 mg/kinidiini 10 mg (7 annoksen ajan) vaikutusta QTc-ajan pidentymiseen arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa (paitsi moksifloksasiini), plasebo- ja positiivisesti kontrolloidussa (400 mg moksifloksasiinia) ristiintaulukoidussa perusteellisessa QT-tutkimuksessa 50:llä paastoavalla normaalilla terveellä miehellä ja naisella, joilla oli CYP2D6:n laajamittaisen metaboloijan (EM) genotyyppi. QTcF:n keskimääräiset muutokset olivat 6,8 ms 30 mg:n dekstrometorfaanilla/ 10 mg:n kinidiinillä ja 9,1 ms positiivisella vertailukontrollilla (moksifloksasiini). Suurin keskimääräinen (95 %:n ylempi luottamusväli) ero lumelääkkeeseen verrattuna lähtötason korjauksen jälkeen oli 10,2 (12,6) ms. Tämä testiannos on riittävä edustamaan vakaan tilan altistusta potilailla, joilla on CYP2D6:n laajamittaisen metaboloijan fenotyyppi.
Deksstrometorfaani/kinidiini -valmisteen supraterapeuttisten annosten (30 mg/30 mg ja 60 mg/60 mg, 7 annosta) vaikutuksia QTc-ajan pidentymiseen arvioitiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa ristiintaulukointirakenteessa, johon liittyi lisäksi avoin positiivinen kontrollihaara (400 mg:n moksifloksasiinihaarukka) 36:lla terveellä vapaaehtoisella. Suurimmat keskimääräiset (95 %:n ylempi luottamusväli) erot lumelääkkeeseen verrattuna lähtötason korjauksen jälkeen olivat 10,2 (14,6) ja 18,4 (22,7) ms vastaavasti 30 mg/30 mg:n ja 60/60 mg:n dekstrometorfaani/kinidiiniannosten jälkeen. Supraterapeuttiset annokset ovat riittäviä edustamaan lääkeaineiden yhteisvaikutuksista ja elinten toimintahäiriöistä johtuvaa altistumisen lisääntymistä.
Farmakokinetiikka
NUEDEXTA sisältää dekstrometorfaania ja kinidiiniä, jotka kumpikin metaboloituvat ensisijaisesti maksaentsyymien avulla. Kinidiinin ensisijainen farmakologinen vaikutus NUEDEXTAssa on estää kilpailevasti CYP2D6:n katalysoimaa dekstrometorfaanin metaboliaa dekstrometorfaanin plasmakonsentraatioiden lisäämiseksi ja pidentämiseksi . NUEDEXTAn yksittäisillä aineosilla suoritettiin tutkimuksia terveillä koehenkilöillä, jotta voitaisiin määrittää suun kautta annettavan dekstrometorfaanin kerta-annos- ja moninkertaisten annosten kinetiikka yhdessä kinidiinin kanssa. Dekstrometorfaanipitoisuuksien nousu näytti olevan suunnilleen annossuhteinen, kun dekstrometorfaaniannos nostettiin 20 mg:sta 30 mg:aan, kun mukana oli 10 mg kinidiiniä.
Absorptio
Kertaluonteisten ja toistuvien 30 mg:n dekstrometorfaani/kvinidiini 10 mg:n yhdistelmäannosten jälkeen dekstrometorfaani/kvinidiini -hoitoa saaneilla henkilöillä dekstrometorfaanialtistus oli noin 20-kertainen verrattuna ilman kinidiiniä annettuun dekstrometorfaaniin.
Deksstrometorfaani 30 mg/kinidiini 10 mg:n ja dekstrometorfaani 20 mg/kinidiini 10 mg:n (NUEDEXTA) toistuvien annosten jälkeen dekstrometorfaanin maksimipitoisuudet plasmassa (Cmax) saavutetaan noin 3-4 tunnin kuluttua annostelusta ja kinidiinin maksimipitoisuudet plasmassa noin 1-2 tunnin kuluttua annostelusta.
Laaja-alaisilla metaboloijilla dekstrometorfaanin ja dekstrometorfaanin keskimääräiset Cmax- ja AUC0-12-arvot kasvoivat, kun dekstrometorfaaniannokset kasvoivat 20 mg:sta 30 mg:aan; kinidiinin keskimääräiset Cmax- ja AUC0-12-arvot näyttivät samanlaisilta.
Kinidiinin keskimääräinen plasman Cmax-arvo kahdesti vuorokaudessa tapahtuneen 30 mg:n dekstrometorfaanin ja 10 mg:n kinidiinin samanaikaisen annon jälkeen PBA-potilailla oli 1-3 %:n sisällä rytmihäiriötaudin tehon edellyttämistä pitoisuuksista (2-5 mcg/ml).
NUEDEXTA voidaan ottaa aterioista välittämättä, koska ruoka ei vaikuta merkittävästi dekstrometorfaanin ja kinidiinin altistumiseen.
Jakaantuminen
NUEDEXTAn antamisen jälkeen proteiiniin sitoutuminen pysyy olennaisesti samana kuin yksittäisten komponenttien antamisen jälkeen; dekstrometorfaani sitoutuu proteiineihin noin 60-70 %:sti ja kinidiini sitoutuu proteiineihin noin 80-89 %:sti.
Aineenvaihdunta ja erittyminen
NUEDEXTA on yhdistelmävalmiste, joka sisältää dekstrometorfaania ja kinidiinia. Dekstrometorfaani metaboloituu CYP2D6:n ja kinidiini CYP3A4:n välityksellä. Dekstrometorfaanin 30 mg/kinidiinin 30 mg annon jälkeen laajasti metaboloivilla henkilöillä dekstrometorfaanin eliminaation puoliintumisaika oli noin 13 tuntia ja kinidiinin eliminaation puoliintumisaika noin 7 tuntia.
Kinidiinillä on useita hydroksyloituneita metaboliitteja. Kinidiinin tärkein metaboliitti on 3-hydroksikinidiini. 3-hydroksimetaboliitin katsotaan olevan vähintään puolet vähemmän farmakologisesti aktiivinen kuin kinidiini sydänvaikutusten, kuten QT-ajan pidentymisen, suhteen.
Kun virtsan pH on alle 7, noin 20 % annetusta kinidiinistä näkyy muuttumattomana virtsassa, mutta tämä osuus laskee vain 5 %:iin, kun virtsa on emäksisempää. Munuaispuhdistuma käsittää sekä glomerulussuodatuksen että aktiivisen tubulaarisen erityksen, jota hillitsee (pH:sta riippuvainen) tubulaarinen takaisinimeytyminen.
Spesifiset väestöryhmät
Geriatrinen käyttö
Deksstrometorfaanin/kinidiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu systemaattisesti iäkkäillä koehenkilöillä (iältään > 65-vuotiailla), vaikka tällaiset koehenkilöt otettiin mukaan kliiniseen ohjelmaan. Populaatiofarmakokineettinen analyysi 170 koehenkilöstä (148 koehenkilöä < 65-vuotiasta ja 22 koehenkilöä ≥ 65-vuotiasta), joille annettiin 30 mg dekstrometorfaania/ 30 mg kinidiiniä, osoitti samanlaisen farmakokinetiikan < 65-vuotiailla koehenkilöillä ja koehenkilöillä, jotka olivat ≥ 65-vuotiaita.
Pediatrinen käyttö
NUEDEXTAn farmakokinetiikkaa lapsipotilailla ei ole tutkittu.
Sukupuoli
Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka perustui 109 koehenkilön aineistoon (75 mieshenkilöä; 34 naishenkilöä), ei osoittanut mitään ilmeisiä sukupuolten välisiä eroja NUEDEXTAn farmakokinetiikassa.
Rotu
Rotuun perustuva populaatiofarmakokineettinen analyysi, johon osallistui 109 koehenkilöä (20 valkoihoista; 71 latinalaisamerikkalaista; 18 mustaihoista), ei osoittanut mitään ilmeisiä rotueroja NUEDEXTAn farmakokinetiikassa.
Munuaisten vajaatoiminta
Tutkimuksessa, jossa yhdistelmäannos dekstrometorfaania 30 mg/kinidiini 30 mg KAKSI PÄIVITTÄIN 12:lla koehenkilöllä, joilla oli lievä (CLCR 50-80 ml/min) tai keskivaikea (CLCR 30-50 ml/min) munuaisten vajaatoiminta (6 kummallakin), verrattiin 9:ään terveeseen koehenkilöön (sukupuoleltaan yhteensopivat, iän ja painon suhteen heikentyneisiin koehenkilöihin), koehenkilöillä ei ollut juurikaan eroa kinidiinin tai dekstrometorfaanin farmakokinetiikassa terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Annoksen säätäminen ei näin ollen ole tarpeen lievässä tai keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa. NUEDEXTAa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.
Maksan vajaatoiminta
Tutkimuksessa, jossa yhdistelmäannos dekstrometorfaania 30 mg/kinidiini 30 mg KAKSI PÄIVITTÄIN 12:lla koehenkilöllä, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-menetelmällä ilmaistuna; 6 kumpikin), verrattiin 9:ään terveeseen koehenkilöön (jotka vastasivat sukupuoleltaan, iältään ja painoluokaltaan vajaatoimintaa sairastaviin koehenkilöihin nähden), keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä todettiin samanlaiset dekstrometorfaanin AUC- ja Cmax-arvot sekä samankaltaiset dekstrometorfaanin clearanssit terveenä oleviin henkilöihin verrattuna. Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut juurikaan kinidiinin farmakokinetiikkaan. Potilailla, joilla oli kohtalainen vajaatoiminta, haittavaikutusten esiintymistiheys oli lisääntynyt. Siksi annoksen säätäminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä ja keskivaikea maksan vajaatoiminta, vaikka haittavaikutusten lisäseurantaa on harkittava. Maksakirroosi ei vaikuta kinidiinin puhdistumaan, vaikka jakautumistilavuus lisääntyy, mikä johtaa eliminaation puoliintumisajan pidentymiseen. Pelkkää dekstrometorfaania tai NUEDEXTAa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.
Lääkeaineiden yhteisvaikutukset
Dekstrometorfaanin ja kinidiinin potentiaalia inhiboida tai indusoida sytokromi P450:tä in vitro arvioitiin ihmisen mikrosomeissa. Dekstrometorfaani ei estänyt (< 20 %:n inhibitio) mitään testatuista isoentsyymeistä: CYP1A2:ta, CYP2A6:ta, CYP2B6:ta, CYP2C8:a, CYP2C9:ää, CYP2C19:ää, CYP2D6:ta, CYP2E1:tä tai CYP3A4:ää ihmisen maksan mikrosomeissa pitoisuuksilla, jotka olivat enintään 5 mikroM. Kinidiini ei estänyt (< 30 %:n esto) CYP1A2:n, CYP2A6:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2E1:n tai CYP3A4:n toimintaa ihmisen maksan mikrosomeissa pitoisuuksina 5 mikroM:iin asti. Kinidiini esti CYP2D6:ta puoliksi maksimaalisen inhiboivan pitoisuuden (IC50) ollessa alle 0,05 mikroM. Dekstrometorfaani tai kinidiini ei indusoinut CYP1A2:ta, CYP2B6:ta tai CYP3A4:ää ihmisen hepatosyyteissä pitoisuuksilla 4,8 mikroM:iin asti.
Desipramiini (CYP2D6-substraatti)
Deksstrometorfaani 30 mg/kvinidiini 30 mg:n yhteiskäyttö trisyklisen masennuslääkkeen desipramiinin, joka on CYP2D6:n substraatti, kanssa, kun desipramiinia annettiin 25 mg:n annoksena kerran vuorokaudessa 13 terveelle vapaaehtoiselle potilaalle, johti desipramiinialtistuksen tasaista altistumista vakiintuneessa tilassa (”Cmin”)
Kahdeksan kertaa suurempaan tasaiseen altistukseen (Cmin-arvoon)
Yksin annettavaan desipramiinin annostelun yhteydessä. Siksi NUEDEXTAn ja CYP2D6-metaboliaa läpikäyvien lääkkeiden samanaikainen anto on arvioitava asianmukaisen annoksen mukauttamisen tai vaihtoehtoisen lääkityksen kannalta, jos samanaikainen lääkitys riippuu ensisijaisesti CYP2D6-metaboliasta ja sillä on kapea terapeuttinen indeksi tai jos se on riippuvainen CYP2D6:sta aktiiviseksi lajiksi muuntamisessa .
Paroksetiini (CYP2D6:n estäjä ja substraatti)
Selektiivisen serotoniinin takaisinoton estäjän paroksetiinin ja suuremman dekstrometorfaani/kinidiini -yhdistelmäannoksen (dekstrometorfaani 30 mg/kinidiini 30 mg) samanaikaista käyttöä tutkittiin 27 terveellä vapaaehtoisella. Ryhmä 1 (N = 14) sai paroksetiinia 20 mg kerran vuorokaudessa 12 päivän ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin dekstrometorfaani 30 mg/kinidiini 30 mg kahdesti vuorokaudessa 8 päivän ajan. Ryhmä 2 (N = 13) sai dekstrometorfaania 30 mg/kinidiini 30 mg kahdesti päivässä 8 päivän ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin paroksetiinia 20 mg kerran päivässä 12 päivän ajan. Dekstrometorfaanialtistus (AUC0-12) kasvoi 1,5-kertaiseksi ja Cmax 1,4-kertaiseksi ja kinidiinialtistus (AUC0-12) kasvoi 1,4-kertaiseksi ja Cmax 1,4-kertaiseksi.3-kertaiseksi, ja dekstromorfaanialtistus (AUC0-12) laski 14 % ja Cmax laski 18 %, ja paroksetiinialtistus (AUC0-24) kasvoi 2,3-kertaiseksi ja Cmax nousi 2,0-kertaiseksi, kun paroksetiinia lisättiin dekstrometorfaanin ja kinidiinin yhdistelmäannokseen vakaassa tilassa (ryhmä 2).
Kun dekstrometorfaani/kinidiini -yhdistelmäannos lisättiin paroksetiiniin vakaassa tilassa (ryhmä 1), paroksetiinialtistus (AUC0-24) ja Cmax-arvo kasvoivat 1,7-kertaisiksi ja 1,5-kertaisiksi, kun taas dekstrometorfaanialtistus ja kinidiinialtistus eivät muuttuneet merkitsevästi ja dekstrometorfaanialtistus (AUC012) ja Cmax-arvo pienenivät 34 %:a ja 33 %:a.
Kun NUEDEXTAa määrätään yhdessä sellaisten lääkkeiden, kuten paroksetiinin, kanssa, jotka estävät CYP2D6:n metaboliaa tai metaboloituvat laajasti CYP2D6:n toimesta, on näiden tulosten perusteella harkittava hoidon aloittamista pienemmällä annoksella. Paroksetiiniannosta voidaan sen jälkeen säätää kliinisen vasteen perusteella; yli 35 mg/vrk:n annostusta ei kuitenkaan suositella.
NMDA-reseptoriantagonistit (memantiini)
Lääkeaineinteraktiotutkimus suoritettiin suuremman dekstrometorfaani/kinidiini -yhdistelmäannoksen (dekstrometorfaani 30 mg/kinidiini 30 mg) ja memantiinin 20 mg/vrk:n suuruisen yhdistelmäannoksen ja 20 mg/vrk:n memantiinin välille, jotta voitiin tutkia 52 terveellä koehenkilöllä esiintyvää lääkkeiden farmakokineettistä ja farmakodynaamista yhteisvaikutusta. Sekä dekstrometorfaani että memantiini ovat N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDA-reseptori) antagonisteja, mikä voisi teoriassa johtaa NMDA-reseptoreihin kohdistuvaan additiiviseen vaikutukseen ja mahdollisesti haittavaikutusten lisääntymiseen. Dekstrometorfaanin ja dekstrofaanin pitoisuuksissa plasmassa ei ollut merkittävää eroa ennen memantiinin antoa ja sen jälkeen. Kinidiinin pitoisuudet plasmassa nousivat 20-30 %, kun memantiinia lisättiin 30 mg:n dekstrometorfaaniin / 30 mg:n kinidiiniin.
Farmakogenomiikka
NUEDEXTA-valmisteen kinidiinikomponentin tarkoituksena on estää CYP2D6:n toimintaa siten, että saavutetaan korkeampi altistuminen dekstrometorfaanille verrattuna siihen, että dekstrometorfaania annettaisiin pelkästään. Noin 7-10 %:lla valkoihoisista ja 3-8 %:lla afroamerikkalaisista ei yleensä ole kykyä metaboloida CYP2D6:n substraatteja, ja heidät luokitellaan PM:ksi. NUEDEXTAn kinidiinikomponentin ei odoteta vaikuttavan NUEDEXTAn tehoon PM-oireisilla, mutta kinidiinin aiheuttamat haittavaikutukset ovat silti mahdollisia. Niillä potilailla, joilla voi olla kinidiinin aiheuttaman merkittävän toksisuuden riski, on harkittava genotyypin määritystä sen määrittämiseksi, ovatko he PM:iä, ennen kuin tehdään päätös hoidosta NUEDEXTA:lla.
Kliiniset tutkimukset
NUEDEXTA:n teho osoitettiin yhdessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli pseudobulbaarinen affekti (PBA). Näiden potilaiden taustalla oli amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) tai multippeliskleroosi (MS). Muut tutkimukset suuremmilla annoksilla (dekstrometorfaani 30 mg/kinidiini 30 mg) antoivat tukevaa näyttöä.
NUEDEXTA-tutkimuksessa PBA:ta sairastavat potilaat satunnaistettiin saamaan NUEDEXTA:ta dekstrometorfaani 20 mg/kinidiini 10 mg, (N=107), dekstrometorfaani 30 mg/kinidiini 10 mg (N=110) tai lumelääkettä (N=109) 12 viikon ajan.
Ensisijainen päätetapahtumamittari, nauru- ja itkuepisodit (kuva 1), oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kussakin dekstrometorfaani/kinidiini-haarassa lumelääkkeeseen verrattuna, mikä perustui kaksoissokkovaiheen episodien lukumäärien summien analyysiin. Toissijainen päätetapahtuma oli Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS), seitsenkohtainen itsearviointikyselylomake, jossa kolme kohtaa arvioi itkua ja neljä kohtaa arvioi naurua. CNS-LS analysoitiin päivän 84 ja lähtötilanteen keskiarvopisteiden välisen eron perusteella, ja se oli myös tilastollisesti merkitsevästi alhaisempi kussakin dekstrometorfaani/kinidiini-haarassa verrattuna lumelääkkeeseen (kuva 2). Kliinisesti merkittäviä eroja NUEDEXTA- ja 30 mg:n dekstrometorfaani/kinidiini 10 mg -haaran välillä ei ollut.
Kuvio 1. Keskimääräiset PBA-episodien määrät käyntikerroittain
Kuvio 2. PBA-episodien keskimääräiset määrät käyntikerroittain: Least Square Mean CNS-LS Scores by Visit
Kahdessa lisätutkimuksessa, jotka suoritettiin käyttäen suuremman annoksen dekstrometorfaani/kinidiiniyhdistelmää (dekstrometorfaani 30 mg/kinidiini 30 mg), saatiin tukevaa näyttöä NUEDEXTAn tehosta. Ensimmäinen oli neljän viikon tutkimus PBA-potilailla, joilla oli ALS-tauti, ja toinen oli 12 viikon tutkimus potilailla, joilla oli MS-tauti. Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen tulosmittari, CNS-LS, ja toissijainen tulosmittari, nauru- ja itkukohtaukset, vähenivät tilastollisesti merkitsevästi dekstrometorfaanin ja kinidiinin yhdistelmällä.