Kroonisen munuaissairauden epidemiologinen kuva on muuttunut dramaattisesti kahden viime vuosikymmenen aikana. Alun perin se rajoittui harvoin esiintyviin sairauksiin, kuten klassisiin nefropatioihin (glomerulopatioihin, kystisiin sairauksiin, interstitiaalisiin nefropatioihin), ja lääketieteen erikoisalaan (nefrologia), mutta nykyisin vallitsevaan CKD:hen sairastuu merkittävä osa väestöstä ikääntymisen ja kolmen erittäin yleistyneen sairauden, kuten essentiaalisen verenpainetaudin, diabeteksen ja verisuonisairauksien, vuoksi. Monilla potilailla, jotka tulevat useiden erikoisalojen, erityisesti perusterveydenhuollon, vastaanotolle, on CKD. Potilaita, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) ja jotka saavat munuaisten korvaushoitoa dialyysin ja elinsiirron avulla, pidetään väestön CKD:n aiheuttaman kansanterveysongelman jäävuoren huippuna.
Termiä nefroskleroosi tai hypertensiivinen nefropatia käytetään yleensä HT:hen liittyvästä CKD:stä. Käytännössä nefroskleroosi on epäspesifisen kliinisen kuvan omaava kokonaisuus, joka ryhmittelee CKD:tä sairastavat hypertensiopotilaat niiden potilaiden joukkoon, joilla ei ole havaittavissa muita tunnistettavia syitä patologian syntyyn.1-3
Nefroskleroosissa tyypillisin mikroskooppinen vaurio on afferenttien arteriolojen hyalinoosi. Verisuonimuutokset aiheuttavat vasokonstriktiota, glomerulaarista iskemiaa (glomerulustupen vetäytyminen, johon liittyy fokaalinen tai globaali skleroosi) ja joillakin alueilla interstitiaalista fibroosia ja tubulaarista atrofiaa. Toiset kirjoittajat huomauttavat, että afferenttien arteriolien hyalinisoituminen aiheuttaa aluksi vasodilataatiota, glomerulusten hypertrofiaa ja pitkällä aikavälillä glomeruloskleroosimuutoksia, jotka edistävät proteinurian kehittymistä ja taudin etenemistä. Nämä poikkeavuudet ovat yleisempiä tummaihoisilla potilailla.4-7
Sen syy-yhteydestä HT:hen keskustellaan edelleen. Ei ole lainkaan selvää, että hoidettu HT voi johtaa ESRD:hen.8-10 Siksi jotkut kirjoittajat ovat esittäneet, että munuaisten rakenteelliset poikkeavuudet voivat edeltää verenpainetautia ja että nefroskleroosi on preglomerulaarisen munuaisten mikrovaskulaarisen verenkierron luontainen prosessi, johon liittyy itsesäätelykyvyn menetys. Tämä poikkeavuus johtaisi liialliseen preglomerulaariseen vasokonstriktioon3,7 tai afferenttien valtimoiden pysyvään vasodilataatioon.5,6 Kroonisesti heikentynyt munuaisten plasmavirtaus johtaisi pitkällä aikavälillä verenpainetautiin ja munuaisten vajaatoimintaan.
Vaskulaarinen nefropatia on Yhdysvalloissa sekä Euroopassa ja Espanjassa toiseksi yleisin ESRD:n syy. Tämä havainto on kuitenkin vahvistettu histologisesti hyvin harvoissa tapauksissa. Nefroskleroosidiagnoosi tehdään yleensä poissulkemalla, jos ei ole merkkejä, jotka viittaavat muunlaiseen nefropatiaan tai muuhun mahdolliseen kliiniseen tilanteeseen (korkea ikä, pitkäaikainen verenpainetauti, vasemman kammion hypertrofia, alun perin lievä munuaisten vajaatoiminta ja proteinuria alle 0,5-1 g/vrk). Kuten diabeettisen nefropatian kohdalla, diagnoosin varmistamiseksi ei lähes koskaan turvauduta munuaisbiopsian ottamiseen. Tämä asenne voi olla järkevä monissa tapauksissa, mutta se aiheuttaa epäilemättä vääriä diagnooseja.11,12 Verrattuna primaarisiin glomerulaarisiin nefropatioihin tai diabeettiseen nefropatiaan munuaisten vajaatoiminta etenee useimmissa tapauksissa hitaasti, erityisesti valkoihoisilla. Munuaisten toiminta voi pysyä vakaana pitkiä aikoja, jos HT:ta kontrolloidaan riittävästi. Huonosti määritellyissä, mutta luultavasti pienessä osassa tapauksista tauti kuitenkin etenee, kunnes se saavuttaa ESRD:n.12,13 Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla vaskulaarinen nefropatia on maassamme yleisin indikaatio, jonka vuoksi nefrologian palveluihin hakeudutaan sairaalassa. Jopa 39 %:lla CKD-tapauksista on tämä etiologia, joka ylittää diabeettisen nefropatian (20 %) ja glomerulaarisen nefropatian (14 %).14 Huolimatta taudin etenemistä sairastavien potilaiden pienestä prosenttiosuudesta, sen suuri esiintyvyys oikeuttaa sen aseman toiseksi tärkeimpänä ESRD:n syynä.
Taudin etenemiselle ei ole tunnettuja tekijöitä, mikä hankaloittaa ennaltaehkäisevien toimenpiteiden toteuttamista. Joitakin yleisesti mainittuja riskitekijöitä ovat afrikkalainen rotu, munuaisten vajaatoiminnan aste diagnoosihetkellä, systolinen verenpaine (SBP) ja proteinurian aste.15-17 AASK-tutkimuksessa potilailla, joiden proteinuria oli alle 0,3 g/vrk ja jotka olivat saaneet angiotensiinikonvertaasin entsyymin estäjää (ACE-I), ramipriiliä, tauti eteni hitaammin. Tässä tutkimuksessa yli 70 vuoden ikä oli tekijä, joka korreloi käänteisesti munuaisten vajaatoiminnan etenemisen kanssa.18,19
Valkoihoisten keskuudessa on vain muutamia tapauksia, ehkä geneettisesti alttiiden potilaiden kohdalla, joiden kliininen taudinkuva on epäsuotuisa. Taudin etenemistä voivat edistää samanaikainen ateroskleroottisten vaurioiden esiintyminen aortassa ja munuaisten päävaltimoissa sekä tyypin 2 diabeteksen, hyperurikemian ja dyslipidemian kaltaiset prosessit. ESRD:n puhkeamisikä on afroamerikkalaisilla 45-64 vuotta, kun taas valkoihoisilla amerikkalaisilla se on yli 65 vuotta.2,3
Viime vuosikymmenellä tauti on diagnosoitu yli 65-70-vuotiailla potilailla, joilla on verisuonitauti muualla. Näissä tapauksissa nefroskleroosi voi olla munuaisten valtimoiden diffuusin ateroskleroosin ilmentymä.20 On myös todettu, että samanaikainen sydän- ja verisuonisairaus on riskitekijä munuaisten vajaatoiminnan etenemiselle. Elsayed ym. havaitsivat Atherosclerosis Risk in Communities Study- ja Cardiovascular Health Study -tutkimuksiin osallistuneiden 13 826 henkilön tutkimuksessa, että sydän- ja verisuonitauti lähtötilanteessa ennusti CKD:n kehittymistä (HR = 1,75, p 21
Nefroskleroosia käsittelevän alkuperäistutkimuksen julkaiseminen tässä NEFROLOGIA-lehdessä on tervetullut, kun otetaan huomioon aihetta käsittelevien julkaisujen vähäinen määrä – joka on munuaissairauksien Tuhkimo sen suuresta esiintyvyydestä huolimatta.22 Robles ym.23 tekivät retrospektiivisen analyysin 479:stä munuaistautia sairastavasta hypertensiivisestä potilaasta, joita hoidettiin nefrologian poliklinikalla 17 peräkkäisen vuoden ajan (1991-2007). Tämä klinikka hoiti noin 650 000 asukkaan aluetta, ja kyseisenä ajanjaksona hoidettiin 5 071 potilasta määrittelemättömien sairauksien vuoksi, joten taudin yleistä esiintyvyyttä ei voida määrittää. Diagnoosi tehtiin kliinisten kriteerien perusteella lukuun ottamatta 60 potilasta (12,5 %), joiden proteinuria oli yli 1 g/vrk ja joista otettiin biopsia. Potilaiden keski-ikä oli 66 vuotta, ja 57 prosenttia heistä oli miehiä. Artikkelin mukaan 34 prosentilla oli diabetes mellitus. Tutkimuksen perustavoitteena oli tutkia taudin kehittyviä vaikutuksia kolmen peräkkäisen 5-vuotiskauden aikana. Kirjoittajat varmistavat, että nefroskleroosin keskimääräinen ilmaantuvuus oli 44 tapausta miljoonaa asukasta kohti (PMP) ja että se lisääntyi asteittain 31,8 PMP:stä vuosina 1991-1995 32,1 PMP:hen vuosina 1996-2000 ja 54,4 PMP:hen vuosina 2001-2006. Potilaiden keski-ikä oli J-käyrä (69, 65 ja 67 vuotta). Yhteensä 53 potilaalle (11,1 %) aloitettiin munuaisten korvaushoito. Kuolleisuus ennen tällaisen hoidon aloittamista oli 4, 16 ja 19 prosenttia. Kirjoittajat päättelivät, että taudin ilmaantuvuus on kasvanut viime vuosina, vaikka ennaltaehkäisevät hoitotoimenpiteet olivat viimeisimmän ajanjakson aikana teoreettisesti parempia.
Kahdella viime vuosikymmenellä elinajanodotteen jatkuva kasvu ja lisääntyvä sallivuus vaiheessa 5 olevaa CKD:tä sairastavien potilaiden pääsyssä dialyysiohjelmiin on mahdollistanut sen, että yli 65-vuotiaista potilaista on tullut suurin ryhmä näissä ohjelmissa. Vaskulaarinen nefropatia, diabetes ja etiologialtaan tuntematon CKD, joka on vallitseva yli 65-vuotiailla potilailla, ovat pääasialliset syyt ESRD:hen.24 On todennäköistä, että merkittävä osa tuntemattoman syyn tapauksista vastaa hypertensiivistä nefropatiaa. Siksi tämän prosessin todellista esiintyvyyttä ei tiedetä. Kuten edellä mainitussa tutkimuksessa, potilaat otetaan yleensä mukaan yksinomaan kliinisten kriteerien perusteella, jotka eivät sitä paitsi ole yhdenmukaisia eri tutkimuksissa. Kliinis-patologinen korrelaatio ei ole yhtä selvä kuin diabeettista nefropatiaa sairastavilla potilailla kuvattu korrelaatio.
Nefroskleroosissa kliiniset merkkiaineet eivät ole yhtä johdonmukaisia kuin ne, jotka on kuvattu diabeetikoilla, joilla on todettu nefropatia (diabeettinen retinopatia, proteinuria, joka on yli 1 g/vrk, ja munuaisten vajaatoiminta) (taulukko 1).25 On kuitenkin mahdollista, että suuri osa nefrologian poliklinikoilla hoidettavista yli 70-75-vuotiaista potilaista, joilla on CKD:n vaiheet 3-4 ja jotka ovat yli 70-75-vuotiaita, vastaa nefroskleroositapauksia14.
Esimuutokseen etenevien potilaiden prosenttiosuutta ei myöskään tunneta. Koska tauti etenee harvoin, monissa tapauksissa ne potilaat, jotka ovat paremmassa kliinisessä kunnossa, kotiutetaan ja menetetään siten seurannan ulkopuolelle. Tämä saattaa selittää eron etenemisessä Roblesin ym. tutkimuksen (11,6 %) ja maassamme tehdyn monikeskuksisen prospektiivisen tutkimuksen välillä, jossa jätettiin pois lähtötilanteen ”historialliset” nefroskleroositapaukset ja johon otettiin mukaan vain vuoden aikana ilmenneet tapaukset (n = 430). Alustavat tulokset kahden vuoden seurannan jälkeen osoittavat, että etenemistä on havaittu vain 3,9 %:lla potilaista, ja merkittäviä etenemisen merkkejä ovat korkeampi SBP-arvo lähtötilanteessa ja siihen liittyvien sydän- ja verisuonitapahtumien suurempi määrä.26
Kahdessa viimeaikaisessa tutkimuksessa on esitetty uusi lähestymistapa taudin patogeneesiin ainakin afroamerikkalaisessa rodussa. Kaon ym. tutkimus, johon osallistui 1372 potilasta, paljasti läheisen yhteyden hypertensiivisen nefroskleroosin aiheuttaman sekundaarisen ESRD:n esiintymisen välillä potilailla, joilla ei ollut diabetesta, sekä kromosomissa 22 sijaitsevan MYH9-geenin joidenkin polymorfismien välillä, jotka koodaavat muun kuin lihasproteiinin kuin myosiini IIA:n raskasta ketjua.27 Koppin ym. tutkimuksessa raportoitiin täsmälleen sama yhteys tämän geenin näiden polymorfismien ja idiopaattisen fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin (FSGS) tai HIV-infektion aiheuttaman sekundaarisen glomeruloskleroosin välillä28. Toisessa tutkimuksessa Freedman ym. vahvistivat MYH9-geenin polymorfismien esiintymisen 696 afroamerikkalaisella henkilöllä, joilla oli hypertensiivinen nefropatia ja ESRD, verrattuna 948:aan kontrollihenkilöön, joilla ei ollut CKD:tä.29 Edellä mainitut MYH9-geenin polymorfismit ovat harvinaisempia valkoihoisilla, mutta niitä on tutkittu, eikä ole mahdollista määrittää, voivatko ne olla myös taudin markkereita. Vaikuttaa siltä, että alkuvaiheessa myosiini IIA esiintyy pääasiassa podosyyteissä ja aiheuttaa rakenteellisia poikkeavuuksia. Viime aikoina on kuvattu podosyyttien häviämisen ja toimintahäiriöiden merkitystä taudin patogeneesissä.29-31
Tämän tutkimuksen perusteella joissakin pääkirjoituksissa on todettu, että nefroskleroosia ei pitäisi enää pitää HT:n aiheuttamana sekundaarisena sairautena. Ainakin afrikkalaista syntyperää olevilla potilailla se näyttää olevan geneettisesti perustuva sairaus. Tämän geenin polymorfismit voivat olla merkkejä erilaisista munuaistaudeista, jotka voidaan ryhmitellä samaan histologiseen ryhmään, johon FSGS kuuluu. Tähän kokonaisuuteen voisi kuulua idiopaattisen muodon ja HIV-infektiossa havaitun kollaboituvan muodon lisäksi hypertensiivinen nefropatia, joka olisi primitiivinen munuaistauti. Voidaan spekuloida, että hoitoa voitaisiin lähestyä uusista näkökulmista ja siihen voisi kuulua muutakin kuin reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaaminen ja verenpaineen tiukka kontrollointi.32-35
Näihin löydöksiin liittyy kuitenkin vielä monia tuntemattomia asioita. Tutkimukset, joihin viitataan, tehtiin potilailla, joilla oli nefroskleroosi, jota ei vahvistettu munuaisbiopsioilla. Nefroskleroosin kliininen diagnoosi voi kätkeä taudit, joissa on pahanlaatuinen hypertensio, iskeeminen nefropatia, ateroembolinen nefropatia ja tietyntyyppiset primaariset glomerulaariset nefropatiat. Tämä merkitsee tilaisuutta arvioida uudelleen AASK-tutkimuksen tapaukset, joka on ainoa tutkimus, jossa on suuri määrä potilaita, joille on tehty munuaisbiopsia15,17 , sekä tarvetta suunnitella prospektiivisia tutkimuksia, joissa arvioidaan tarkemmin tämän geneettisen polymorfismin yhteyttä taudin etenemiseen.
Kaukasialaisilla on vielä lähes kaikki tekemättä. Ei ole olemassa tutkimuksia, jotka tukisivat sitä, että nämä tai muut MYH9-geenin polymorfismit saattaisivat liittyä sairauteen. Emme tiedä, onko afroamerikkalaisella rodulla kuvattu nefroskleroosi, jolla on histologinen tuki FSGS:lle, korkea proteinuria ja poikkeavuus MYH9-geenissä, samantyyppinen prosessi, jota nähdään yleisemmin valkoihoisilla: iäkkäillä potilailla, potilailla, joilla on merkittävää verisuonitautien liitännäissairautta, minimaalinen proteinuria ja joilla CKD:n eteneminen on harvinaista. On mahdollista, että tämä prosessi on vain munuaisten ikääntymisen suurentumista.
Viimeiseksi on huomattava, että joissakin yli kymmenen vuotta sitten tehdyissä tutkimuksissa on todettu suora yhteys nefroskleroosin ja ACE-geenin DD-genotyypin välillä valkoihoisilla. D-alleeli näytti olevan vallitseva nefroskleroosia sairastavilla hypertensiivisillä potilailla, ja se voisi olla etenemisen merkkiaine. Vaikka potilaiden määrä oli pieni, tutkimuksiin sisältyi histologista tukea ja kontrolliryhmiä hypertensiivisistä potilaista, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa.36,37
Yhteenvetona näyttää siltä, että tulevaisuudessa on suunniteltava prospektiivisia tutkimuksia, joissa on pidemmät seurantajaksot, joiden avulla voimme tuntea taudin todellisen luonteen ja rajoittaa niiden tapausten osuutta, jotka etenevät CKD:n vaiheeseen 5. Etenemismarkkereiden analyysiin on sisällytettävä sekä klassiset kliiniset markkerit että edellä kuvatut geneettiset markkerit, ja ainakin satunnaisesti valitusta väestön osajoukosta voi olla järkevää saada taudin histologinen varmistus. Tämän perusteella voitaisiin todeta, onko tähän mennessä määrätyillä renoprotektiivisilla ja kardioprotektiivisilla hoidoilla (reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaajilla, lipidejä alentavilla lääkkeillä, verihiutaleiden muodostumista estävillä lääkkeillä jne.) ollut todellista ehkäisevää vaikutusta. Lisäksi olisi hyödyllistä selvittää, onko tavoite verenpaineen alentamisesta alle 130/80 mmHg:n tehokasta tässä taudissa, ja tutkia muita mahdollisia terapeuttisia tavoitteita.
KESKEISET KÄSITTEET
1. Nefroskleroosia esiintyy potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus ja essentiaalinen hype rtensio ja joilla ei ole muuta munuaissairauden syytä.
2. Nefroskleroosi on toiseksi yleisin terminaalisen kroonisen munuaissairauden syy ja ensimmäinen syy nefrologian sairaalakäynteihin maassamme. 3. Syy-yhteydestä verenpainetautiin käydään edelleen keskustelua.
4. Kaukasialaisilla munuaisten vajaatoiminnan eteneminen on useimmissa tapauksissa harvinaista.
5. Etenemistä aiheuttavia tekijöitä ei tunneta hyvin. Tekijöitä, jotka yleensä mainitaan, ovat: mustaihoinen rotu, munuaisten vajaatoiminnan aste diagnoosihetkellä, systolinen verenpaine, proteinurian aste ja siihen liittyvän kardiovaskulaarisen liitännäissairauden aste.
6. Ei ole näyttöä siitä, että tavoiteverenpaine 300 mg/g). Lipidejä alentavien ja antiaggregaattisten aineiden renoprotektiivinen vaikutus vaatii lisää tutkimusta.
7. Afroamerikkalaisilla on havaittu yhteys sairauteen MYH9-geenin polymorfismien vuoksi. Kaukasialaisilla ei ole tehty tutkimuksia.
8. Histologisesti tuetut prospektiiviset tutkimukset ovat välttämättömiä, jotta voidaan tunnistaa kliiniset ja geneettiset markkerit, jotka ehdollistavat taudin etenemistä ei afroamerikkalaisilla potilailla.
Taulukko 1. Nefroskleroosin diagnostiikka. Epäillyt kliiniset tiedot