Munasarjojen reservin testaaminen ja heikentyneen munasarjojen reservin diagnosointi

Joitakin tärkeitä taustatietoja

Naisen munasarjojen reservi viittaa sekä munasolujen määrään että laatuun, ja munasarjojen reservin heikkeneminen tarkoittaa jommankumman tai molempien näiden tekijöiden vähenemistä.

Yllättäen naisilla on eniten munasoluja (oosyyttejä) silloin, kun he voivat käyttää niitä vähiten, eli ennen syntymää 20 viikon ikäisenä sikiönä. Syntymän jälkeen tämä munasoluvarasto pienenee, kunnes vaihdevuosiin tultaessa niitä on enää hyvin vähän jäljellä. Käytettävissä olevien munasolujen määrää koskevat munasarjojen reservitutkimukset koostuvat biokemiallisista ja ultraäänitutkimuksista, jotka antavat kuvan siitä, mihin kohtaan nainen sijoittuu tässä jatkumossa. On ratkaisevan tärkeää saada tarkka arvio lisääntymispotentiaalista, kun suunnitellaan raskautta, riippumatta siitä, käytetäänkö kehittynyttä lisääntymisteknologiaa (ART) vai ei. ART-menetelmää käytettäessä munasarjojen reservitesti sanelee stimulaatioprotokollat, jotta vältetään ei-toivotut seuraukset, kuten syklin peruuntuminen tai munasarjojen hyperstimulaatio. Tässä artikkelissa tarkastelemme saatavilla olevia testejä, niiden soveltuvuutta ja sudenkuoppia sekä sitä, miten lopputuloksesta on parasta keskustella potilaiden kanssa.

Oosyyttien laadusta todettakoon, että miljoonat munasolut, jotka edustavat naisen munasoluvarastoa, ovat lepotilassa vuosia, ja ne ovat pysähtyneet meioosiin (sukusolujen solunjakautumiseen). Seuraavan kerran nämä munasolut aktivoituvat uudelleen ja meioosi jatkuu, kun ne ovat valikoituneet dominoivassa follikkelissa, ovulaation aikaan luteinisoivan hormonin (LH) nousun myötä. Kun munasolujen odotetaan siis aloittavan uudelleen solunjakautumisen, ne ovat saattaneet olla tauolla kesken solunjakautumisen 13 vuodesta jopa yli 40 vuoteen. Solujen jakautuminen on prosessi, joka vaatii huomattavan määrän energiaa. Kun munasolut ikääntyvät, ikääntyy myös solukoneisto, joka on ratkaisevan tärkeä tehokkaan solunjakautumisen kannalta. Näin ollen ikääntyvät munasolut eivät ehkä reagoi yhtä hyvin kuin nuoremmat munasolut, kun ne on rekrytoitu alkuperäisestä tarjonnasta. Nämä iäkkäät munasolut pystyvät huonommin saattamaan meioottisen solunjakautumisen asianmukaisesti päätökseen, ja näin ollen aneuploidian (alkion epänormaali kromosomimäärä, joka on usein tappava) riski on suurempi. Tämä on usein syynä hedelmällisyyden eksponentiaaliseen laskuun ja keskenmenojen lisääntymiseen naisilla, jotka yrittävät tulla raskaaksi hedelmällisessä iässä. Tämä munasolun kyvyn lasku saattaa meioosi virheettömästi päätökseen heijastaa munasolun ”laatua”, eikä munasolun meioottisen virheen mahdollisuutta voida arvioida naisen iän lisäksi millään muulla tavalla.

Määrän osalta munarakkuloiden tyhjenemisnopeus vaihtelee huomattavasti eri naisilla. Kronologinen ikä on tärkeä tekijä neuvottaessa lapsettomuuspotilaita, mutta on tärkeää huomata, että kahdella samanikäisellä naisella voi olla hyvin erilainen munasarjojen reservi. Vaikka jotkin elämäntapavalinnat, kuten tupakointi, leikkauksen aiheuttamat traumat tai sädehoito/kemoterapia voivat olla haitallisia munasoluille, liikunta ja terveellinen ruokavalio ovat tärkeitä, mutta eivät välttämättä suojaavia. Se, että hyväkuntoisella ja aktiivisella nelikymppisellä naisella voi silti olla heikentynyt munasarjojen reservi, osoittaa munasarjojen ikääntymisen väistämättömän todellisuuden.

Vähentynyt munasarjojen reservi (DOR, Diminished ovarian reserve) on termi, jota käytetään tarkoittamaan sitä, että munasoluvaraston pieneneminen on saavuttanut tason, jolla se heikentää hedelmällisyyttä. DOR esiintyy jopa naisilla, joilla on säännölliset kuukautiskierrot. Niitä, joilla on diagnosoitu DOR, voidaan neuvoa, että heillä on heikompi vaste stimuloiviin lääkkeisiin, korkeampi peruuntumisprosentti ja alhaisempi mahdollisuus tulla raskaaksi IVF-kierron jälkeen kuin iältään vastaavalla naisella, jonka munasarjojen reservitutkimus on normaali.

Vaikka olisikin hyödyllistä, jos munasarjojen reservitutkimus heijastaisi sekä jäljellä olevien (ja kyseisen potilaan käytettävissä olevien) munasolujen laatua että määrää, testien tuloksen ja käytettävissä olevien munasolujen määrän välillä on vahvempi yhteys, ei niinkään niiden laadulla tai pätevyydellä. Nykyisten testien ennustearvoa koskevat tutkimukset on tehty enimmäkseen korkean riskin väestössä eli lapsettomuuskeskuksiin hakeutuvassa väestössä, ja näiden tulosten ekstrapoloinnissa matalan riskin ryhmään, kuten naisiin, joita ei ole diagnosoitu subfertiileiksi, on oltava varovainen. Tulosten sovellettavuuden pitäisi siis lähinnä ohjata lääkäreitä odotettavissa olevista tuloksista ART-syklien aikana, esimerkiksi vasteesta stimuloiviin lääkkeisiin, mahdollisesta syklin peruuntumisesta ja raskauden mahdollisuudesta hoitosyklin jälkeen. Ne eivät ole yhtä luotettavia, kun niitä käytetään ennustamaan luonnollisen raskauden todennäköisyyttä tai vaihdevuosien ajankohtaa. Mikään yksittäinen testi ei myöskään ennusta lisääntymispotentiaalia, ja tuloksia tulkittaessa on aina otettava huomioon potilaan sairaushistoria ja kliininen kuva.

Munasarjojen reservin testaaminen

Historiallisesti munasarjojen reservin testauksen ”kultaisena standardina” käytettiin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuutta syklin päivänä 2-4. FSH:ta tuottaa aivolisäke, ja se on tärkeä hormoni, joka on välttämätön munarakkuloiden, erityisesti pienten munarakkuloiden, kasvulle. Follikkelin kasvaessa se tuottaa estradiolia (E2) ja inhibiini B:tä, ja näiden hormonien lisääntyminen vähentää FSH:n vapautumista aivolisäkkeestä. Niinpä riittävät varhaisen follikkelin E2- ja inhibiini B-pitoisuudet pitävät FSH:n normaalilla tasolla. E2- ja FSH-tasot ovat kääntäen verrannollisia, joten alhaisemmat E2-tasot antaisivat aivolisäkkeelle signaalin lisätä FSH:n tuotantoa. Tämän vuoksi on tärkeää mitata myös E2-taso, kun FSH-arvo mitataan, jotta voidaan varmistaa, että E2-taso ei ole koholla (>60-80 pg/ml), mikä alentaisi FSH:ta virheellisesti. Naisten ikääntyessä heidän tuottamiensa follikkelien määrä ja laatu vähenevät. Huonolaatuinen munarakkula (tai munarakkuloiden määrän väheneminen) johtaa siihen, että E2/inhibiini B -tasot eivät ole riittävän korkeat antamaan aivolisäkkeelle negatiivista palautetta FSH:n tuotannon vähentämiseksi, joten sitä erittyy liikaa. Näin ollen kohonneet FSH-pitoisuudet päivinä 2-4 voivat olla osoitus munasarjojen vähentyneestä reservistä. FSH-tasoa >10 mIU/ml pidetään Maailman terveysjärjestön (WHO) 2. kansainvälisten standardien mukaan merkkinä munasarjojen vähentyneestä reservistä. Pelkkä FSH näyttää kuitenkin olevan rajoitettu munasarjavasteen mittari. Sen spesifisyys ja herkkyys vaihtelevat kirjallisuudessa, ja se on huono raskauden ja elävänä syntymisen ennustaja erityisesti nuorilla (<35 v.) potilailla. Tämän vuoksi useimmat kliinikot eivät luota pelkästään tähän tasoon neuvoessaan potilaita.

Dynaaminen munasarjojen reservin mittari, jota on käytetty aiemmin mutta jota ei enää käytetä laajasti, on klomifeenisitraattihaastekoe (CCCT). Naisille, joille tehdään tämä testi, otetaan E2- ja FSH-taso kuukautiskierron 2-4 päivänä. Tämän jälkeen 100 mg klomifeenisitraattia otetaan suun kautta päivinä 5-9, ja FSH-taso mitataan päivänä 10. Tämän jälkeen he ottavat 100 mg klomifeenisitraattia suun kautta. Tätä on kutsuttu ”stressitestiksi” munasarjoille, koska se saattaa osoittaa, miten munasarjat reagoivat stimulaatioon, ja paljastaa hienovaraisemman DOR:n, joka saattaa jäädä piiloon staattisen testin/yksittäisen tason avulla. Tämä testi on käytännössä follikkelin inhibiini B -vasteen biotesti. Klomifeenisitraatti estää estrogeenin negatiivisen palautteen aivolisäkkeeseen ja hypotalamukseen, mutta klomifeenisitraatti ei estä follikkelien tuottamaa inhibiini B:tä, ja aivot tunnistavat sen edelleen. Normaalissa CCCT-testissä, jossa inhibiini B:n vaste on riittävä, FSH:n pitäisi 10. päivän verikokeessa edelleen suppressoitua 3. päivänä odotettavissa oleville normaaleille tasoille. Viime aikoina on kuitenkin yhä useammin käytetty muita menetelmiä tämän testin sijasta, koska jotkut katsovat, että pelkän FSH-tason testaamisesta on vain vähäistä tai kohtalaista hyötyä (jos sellaista on), eikä se välttämättä ole kustannustehokasta. Tämän seurauksena jotkin keskukset päättävät käyttää tätä testiä potilailla, joilla he epäilevät huonoa vastetta stimulaatioon (eli yli 35-vuotiailla), kun taas toiset eivät käytä tätä testiä lainkaan.

Anti-mullerianhormoni (AMH) on alkanut olla suositeltavin munasarjojen reservin määrällisen komponentin mittaustapa. AMH on hormoni, jota erittävät granuloosasolut, jotka ympäröivät varhaisia, pieniä (enintään 4 mm:n) follikkeleita munasarjassa. Normaalitasot ovat laboratoriokohtaisia, mutta monet käyttävät raja-arvona >1,0 ng/ml. AMH-ekspressio ei ole gonadotrooppisesta riippuvainen, joten se voidaan ottaa milloin tahansa kuukautiskierron aikana. Tasot saavuttavat huippunsa 25 vuoden iässä ja laskevat iän myötä (päinvastoin kuin FSH), ja taso <1,0 mg/ml viittaa munasarjojen reservin vähenemiseen, ja hyvin alhaisia tasoja voidaan havaita noin 5 vuotta ennen vaihdevuosia. Kohonneet AMH-tasot ovat myös kliinisesti käyttökelpoisia, sillä ne viittaavat vahvaan munasarjavasteeseen, ja niiden on osoitettu korreloivan munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) lisääntyneen riskin kanssa. AMH:sta voi olla apua gonadotropiinistimulaatiovasteen ja mahdollisesti raskauden ennustamisessa. Tiedot AMH-tasojen ja elävänä syntymisen ennustearvosta ovat ristiriitaisia, vaikka on olemassa jonkin verran näyttöä siitä, että se saattaa olla tässä suhteessa parempi kuin FSH-tasot. Lisäksi prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa todettiin naisilla, joilla ei ole aiemmin ollut lapsettomuutta, että alhaiset AMH-tasot eivät ennusta hedelmällisyyden vähenemistä verrattuna niihin, joiden tasot ovat normaalit. AMH-arvoista saattaa olla hyötyä myös arvioitaessa hedelmällisyyden säilyttämisstrategioiden tarvetta. Tiedot siitä, onko AMH luotettava luonnollisen hedelmällisyyden ennustaja, ovat kuitenkin ristiriitaisia, ja tämän selvittämiseksi tarvitaan laajempia tutkimuksia.

Kuten edellä todettiin, follikkelit, joista tulee dominoivia ja jotka ovuloivat, ovat vain ”jäävuoren huippu”, ja ne ovat osoitus ihmisen normaalin ikääntymisen yhteydessä havaittavasta valtavasta hukkumisasteesta. Vain 0,1 % syntymähetkellä olevista munasoluista pääsee ovulaatioon asti. Joka kuukausi pieni osa munarakkuloista (jotka sisältävät munasoluja) poimitaan naisen munasoluvarastosta siinä toivossa, että ne valitaan hallitsevaksi munarakkulaksi. Noin 28 päivän syklin 5.-7. päivän tienoilla follikkelista, jolla on eniten FSH-reseptoreita, tulee hallitseva, ja loput follikkelit imeytyvät takaisin elimistöön. Pienten (2-10 millimetrin) antraalisten follikkelien määrän mittaaminen ultraäänellä päivinä 2-4 ennen hallitsevan follikkelin muodostumista, jota kutsutaan antraalisten follikkelien lukumääräksi (Antral Follicle Count, AFC), on hyödyllinen munasarjojen reservin mittausmenetelmä, sillä mitä pienempi on munasolujen kokonaistarjonta, sitä pienempi on rekrytoitavissa olevien follikkelien määrä. Nämä follikkelit vaikuttavat AMH-tasoon, joten ei ole yllättävää, että AFC korreloi voimakkaasti AMH-tasojen kanssa. Kirjallisuus tukee tätä, sillä naisilla, joiden AFC on alhaisempi, on suurempi todennäköisyys perua IVF-syklien huonon vasteen vuoksi. Kirjallisuudessa ei ole yksimielisyyttä siitä, mitkä ovat AFC:n alarajat, mutta jossain määrin ollaan yhtä mieltä siitä, että alle BAFC-arvo <3-6 on huolestuttava.

Vaikka AMH- ja AFC-arvot eivät olekaan vakiintuneet vasta viime vuosikymmenen aikana, AMH- ja AFC-arvot näyttäisivät olevan nousemassa parhaimmiksi lähestymistavoiksi hedelmöityshoitotesteihin, sillä ne ennustavat tarkimmin huonon vasteen IVF:n suhteen (FSH:ta paremmin). Ne ovat myös parempia ennustamaan ylireagointia, ja jommankumman kohonneiden pitoisuuksien pitäisi varoittaa lääkäriä OHSS:n mahdollisuudesta. Vaikka AMH näyttää olevan FSH:ta parempi elävänä syntymisen ennustamisessa, tiedot ovat ristiriitaisia sen kyvystä ennustaa keskenmenoja.

DOR:n hoito

Vähän hoitovaihtoehtoja on käytettävissä, kun naisella on diagnosoitu munasarjojen vähentynyt reservi. Yksi järkevä ja edullinen strategia on neuvoa potilasta aloittamaan lisäravinteet, kuten DHEA (dehydroepiandrosteroni) ja koentsyymi Q10. DHEA kuuluu androgeeneiksi kutsuttujen steroidihormonien luokkaan, jonka huipputaso on ihmisillä 20-luvun puolivälissä. Koentsyymi Q10 (CoQ10) on antioksidantti, jota elimistö tuottaa luonnostaan kasvuun ja ylläpitoon ja jolla on keskeinen rooli mitokondrioiden toiminnassa. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että DHEA parantaa munasarjojen toimintaa, lisää raskausmahdollisuuksia ja vähentää keskenmenoja vähentämällä aneuploidiaa. Vastaavasti on myös tietoja siitä, että koentsyymi Q10 ei ainoastaan auta säilyttämään munasarjojen follikkelivarastoa, vaan myös helpottaa normaalia kehitystä tukevien sukusolujen ovulaatiota. Muita ehdotuksia ovat terveiden elämäntapojen ylläpitäminen ja hedelmällisyyttä heikentävien tekijöiden, kuten kohonneen painoindeksin ja tupakoinnin, välttäminen.

Historiallisesti ajateltiin, että potilaat, joilla oli heikentynyt munasarjojen reservi, saivat parhaimmat mahdollisuudet raskauteen hoitosyklin aikana, mutta yhä useammat tutkimukset viittaavat siihen, että ”mini-” tai ”lievä IVF” saattaa tarjota samankaltaisia tuloksia kuin tavanomaiset IVF-syklit. Tavanomaisessa IVF:ssä annetaan suuria annoksia ulkoisia hormonipistoksia, joiden tavoitteena on saada aikaan suuri määrä munasoluja. Nämä munasolut otetaan talteen kirurgisen toimenpiteen aikana ja hedelmöitetään myöhemmin siittiöiden kanssa valvotuissa laboratorio-olosuhteissa. Lievässä munasarjojen stimulaatiossa eli mini-IVF:ssä käytetään aluksi suun kautta annettavaa ovulaation induktiolääkettä, kuten klomifeenisitraattia tai letrotsolia, ja sen jälkeen annetaan matala-annoksisia injektioita munarakkuloiden kasvun stimuloimiseksi. Koska tällä lähestymistavalla saadaan vähemmän munasoluja talteen, se voidaan tehdä paikallispuudutuksessa eikä yleisanestesiassa. Kustannukset ovat myös pienemmät, koska injektioita käytetään vähemmän. Verrattaessa tavanomaista IVF:ää ja mini-IVF:ää eräässä tutkimuksessa todettiin, että on kohtalaista tai hyvää näyttöä siitä, että kliinisten raskauksien määrä ei ole merkittävästi erilainen kahden stimulaatiotyypin välillä naisilla, joiden ennustetaan olevan huonoja vastaajia.

Potilaan neuvonta

Kun pariskunnat aloittavat hedelmöityshoitomatkailunsa, he etsivät vastauksia siihen, miksi he eivät pysty tulemaan raskaaksi tai miksi raskaus on toistuvasti menetetty. Kattava diagnostinen tutkimus on ensimmäinen askel kohti hoitoa, ja monilla naisilla todetaan, että heidän munasarjojensa reservi on heikentynyt. Tämän viestin ja sen seurausten vastaanottaminen ja hyväksyminen on potilaille uskomattoman vaikeaa. Vaikka munasarjojen reservin heikkeneminen on yleisempää yli 35-vuotiailla naisilla, tämä voi valitettavasti koskettaa kaikenikäisiä lisääntymiskykyisiä naisia. Jos naisen munasarjojen reserviä koskevat testit (hormonitasot, munarakkuloiden määrä) ovat normaaliarvojen rajoissa, ensisijaisena hoitona voidaan suositella vähemmän invasiivista vaihtoehtoa, kuten IUI:tä (kohdunsisäinen keinosiemennys). Jos naisella on kuitenkin merkkejä munasarjojen heikentyneestä reservistä (matala AMH-arvo, korkea FSH-arvo, matala AFC-arvo), häntä on neuvottava aggressiivisen hedelmöityshoidon, kuten IVF:n, tärkeydestä nykyisen ja mahdollisen tulevan raskauden onnistumismahdollisuuksien optimoimiseksi, syklin peruuntumisen suuremmasta todennäköisyydestä ja raskauden vähäisemmästä todennäköisyydestä verrattuna hänen ikäisiinsä naisiin, joilla on normaali munasarjojen reservi. On tärkeää kertoa potilaalle, että iän myötä hänen reservinsä ja munasolujensa laatu/määrä vähenee edelleen. Tämä on erityisen tärkeää naisille, jotka haluavat hankkia useita lapsia, joten munasarjojen reservitutkimuksen tulokset olisi otettava huomioon pariskunnan perhesuunnittelutavoitteiden yhteydessä, esimerkiksi sen suhteen, kuinka monta lasta he haluaisivat mieluiten hankkia.

Yksi vaikeimmista ja emotionaalisesti latautuneimmista hoitovaihtoehdoista, joista potilaan kanssa on keskusteltava, on mahdollinen OD- tai ED-tarve (munasolujen tai alkioiden luovutus), sillä se edellyttää, että hän hyväksyy kyvyttömyyden käyttää omia munasolujaan ja suostuu käyttämään jonkun toisen munasoluja, mikä merkitsee valtavaa muutosta hänen perheenrakennusnäkemykseensä ja elinikäisen unelman menettämistä. Kun potilaalle tai pariskunnalle kerrotaan tämä arkaluonteinen uutinen, on tärkeää olla suorapuheinen, mutta myös empaattinen ja herkkä (ks. How to Deliver Bad News). Ymmärrä, että potilaan on pohjimmiltaan surtava hedelmällisyytensä menettämistä. Kun kerrot tämän tiedon, varmista, että on riittävästi aikaa keskustella tuloksista ja vastata potilaan (tai hänen kumppaninsa) mahdollisiin jatkokysymyksiin, ja varaa riittävästi aikaa. On ratkaisevan tärkeää asettaa potilaalle realistiset odotukset hoitosuositusten ja onnistumismahdollisuuksien suhteen. Pidä mielessäsi, että potilas ei välttämättä hyväksy uutisia helposti ja saattaa ymmärrettävästi puolustautua tai reagoida aggressiivisesti. Muistuttamalla potilasta siitä, että olet käytettävissäsi tukena, hän voi ilmaista tunteensa ja huolensa, kun hän on valmis. Potilaalle voidaan myös tarjota muita tukiresursseja, kuten keskustelua sosiaalityöntekijän kanssa tai seuranta-ajan varaamista.

Munasarjojen reservitutkimus antaa tärkeää tietoa todennäköisistä lisääntymistuloksista lapsettomuusväestössä. AMH ja AFC ovat yleistymässä testeiksi, joilla arvioidaan jäljellä olevien munasolujen määrää. Jäljellä olevan munasoluvaraston laadun arviointi on edelleen vaikeaa, vaikka se korreloi usein iän kanssa. Tällä hetkellä ei ole olemassa todellista hoitoa naisille, joilla on DOR, mutta lisäravinteet ja yksilölliset stimulaatioprotokollat ovat vaihtoehtoja. Kun munasarjojen reservitestauksen tulokset ovat epänormaaleja, meidän kaikkien on ymmärrettävä, että tämä uutinen voi olla potilaalle tuhoisa. Tämän vuoksi on käytettävä aikaa ja huolellisuutta, kun soitetaan puhelinsoitto, jossa kerrotaan näistä tuloksista, ja otettava huomioon potilaan kliininen tilanne ja halu perheen perustamiseen.

Tekijät

Dayna Browning, BSN, Jennifer Dwyer, BSN ja Monica Moore, MSN, RNC
Toimittanut Paul Bergh, MD

Voit vierailla Fertility Nurse Newsletter -uutiskirjeen verkkosivustolla täällä