Brown oli kolmantena basemiehenä puoliammattilaisbaseballissa vuonna 1898, kun hänen joukkueensa syöttäjä ei saapunut peliin ja Brown laitettiin syöttämään. Liigan pelaajat huomasivat nopeasti Brownin epätavallisen otteen luoman pyörähdyksen ja liikkeen. Fred Massey, Brownin veljenpoika, sanoi: ”Se ei vain kaartunut, se kaartui ja putosi samaan aikaan”, Massey sanoi. ”Se teki siitä äärimmäisen vaikeasti lyötävän, ja jos siihen osui, se osui maahan, josta ei päässyt sen alle.” Vuonna 1901 Kolmen I-liigan Terre Hautessa alkaneen näyttävän pikkuliigauran jälkeen Brown tuli pääsarjaan melko myöhään, 26-vuotiaana, vuonna 1903, ja kesti vuoteen 1916 asti, jolloin hän oli lähes 40-vuotias.
Brownin tuotteliain kausi oli, kun hän pelasi Chicago Cubsissa vuosina 1904-1912. Tänä aikana hän voitti kuusi kertaa vähintään 20 ottelua ja oli mukana kahdessa World Series -mestaruudessa. New York Giantsin manageri John McGraw piti omaa Christy Mathewsoniaan ja Brownia National Leaguen kahtena parhaana syöttäjänä. Itse asiassa Brown voitti Mathewsonin kilpailussa yhtä usein, merkittävimmin kauden 1908 viimeisessä runkosarjan ottelussa. Brown oli urallaan 13-11 parempi kuin Mathewson, ja heidän 25 syöttöottelussaan oli yksi nollapeli.
Brownin tärkein yksittäinen otteluponnistus oli Cubsin ja New York Giantsin välinen viirin ratkaiseva ottelu 8. lokakuuta 1908 New Yorkissa. Mathewsonin aloittaessa Giantsin joukkueessa, Cubsin aloittaja Jack Pfiester sai heikon alun ja hänet korvasi nopeasti Brown, joka piti Giantsin kurissa loppuosan, kun Cubs voitti 4-2 ja voitti vimpelin. Tämän jälkeen Cubs voitti toisen peräkkäisen World Series -mestaruutensa, joka oli viimeinen vuoteen 2016 asti, eli 108 vuoden ajan.
Vuoden 1909 lopulla Brown oli joukkueessa, joka pelasi joitakin pelejä Kuubassa. Hän aikoi viettää talven siellä, mutta palasi kotiin, kun hän sairastui salaperäiseen sairauteen. Brown näki vain vähän toimintaa vuonna 1912, ja Cubs vapautti hänet lokakuussa, viikkoa ennen kuin hän täytti 36 vuotta. Pian sen jälkeen hän otti yhteyttä lääkäriin lievän sairauden vuoksi. Lääkäri tutki Brownin polven ja kehotti häntä lopettamaan baseballin, koska hän oli vaarassa menettää jalkansa. Brown jatkoi kuitenkin pelaamista ja teki sopimuksen Louisville Colonelsin kanssa, joka kauppasi hänet Cincinnati Redsiin kaudeksi 1913.
Kauden 1913 jälkeen Brown hyppäsi Federal Leagueen ja allekirjoitti sopimuksensa samana päivänä kuin Joe Tinker. Tinkerin siirtyessä Chicago Whalesiin Brown toimi St. Louis Terriersin pelaajamanagerina vuonna 1914. Brown erotettiin managerin tehtävästä elokuussa, minkä jälkeen hän lopetti kauden Brooklyn Tip-Topsissa, ja hänen huhuttiin jäävän jälleen eläkkeelle lokakuussa 1914. Hän jäi liigaan ja pelasi Chicago Whalesissa vuonna 1915. Hän palasi Cubsiin viimeiseksi kaudekseen vuonna 1916. Brown ja Mathewson päättivät uransa ottamalla yhteen 4. syyskuuta 1916 Labor Dayn kaksoisottelun toisessa pelissä. Peliä pidettiin kahden vanhan baseball-soturin viimeisenä kohtaamisena, ja se osoittautuikin kummankin uran viimeiseksi peliksi. Peli oli runsasmaalinen, ja molemmat joukkueet saivat yhteensä 33 osumaa. Molempien joukkueiden ollessa pahasti jäljessä voittajakilpailussa, molemmat miehet pelasivat koko ottelun. Mathewsonin Reds voitti Brownin Cubsin 10-8, kun Cubsin yhdeksännen erän ralli jäi vajaaksi.
Brown päätti Major League -uransa 239-130 ennätyksellä, 1375 strikeoutilla ja 2,06 ERA:lla, joka on Major League Baseballin historian kolmanneksi paras ERA Hall of Fameen hyväksyttyjen pelaajien joukossa Ed Walshin ja Addie Jossin jälkeen. Hänen 2,06 ERA:nsa on paras MLB:n historiassa yli 200 voittoa saavuttaneiden syöttäjien joukossa. Brown oli vaihtopelaaja, mikä oli ja on epätavallista syöttäjälle. Hän oli ylpeä lyömisestään, ja hänen lyöntikeskiarvonsa oli syöttäjäksi kohtuullinen: hän kokosi urallaan .206 lyöntikeskiarvon (235-for-1143), 93 juoksua, 2 kunnaria ja 73 RBI:tä.