- Vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus eli ADCC on kriittinen mekanismi, joka on terapeuttisten syöpävasta-aineiden kliinisen tehon taustalla;
- Granulaarinen eksosytoosi on tärkeä mekanismi vasta-aineesta riippuvaisessa soluvälitteisessä sytotoksisuudessa eli ADCC:ssä
- Fc-reseptorin (FcR) stimulaatio aktivoituneissa ihmisen NK-soluissa stimuloi Fas-ligandin ilmentymistä NK-soluissa helpottaa Fas-kantavien syöpäsolujen tappamista.
Viime vuosikymmeninä vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus eli ADCC on tunnistettu yhdeksi kriittiseksi mekanismiksi, joka on terapeuttisten syöpävasta-aineiden kliinisen tehon taustalla. ADCC on soluvälitteinen synnynnäinen immuunivaste. Se on keskeinen efektorimekanismi, jonka avulla syöpäsolujen solupintakohteita vastaan suunnatut terapeuttiset vasta-aineet saavat aikaan kliinisen vaikutuksensa.
Prosessi välittyy immuunijärjestelmän Fc- ja iC3b-reseptoreita kantavien efektorisolujen, kuten luonnollisten tappajasolujen (natural killer, NK), monosyyttien, makrofagien ja eosinofiilien, kautta.
NK-solut ovat suuria lymfaattisia soluja, jotka harjoittavat sytotoksisuutta immunoglobuliini G1:een (IgG1) ja IgG3:een
Perforiini/gransyymi (granulan eksosytoosi) -reitti on tärkeä mekanismi, joka osallistuu tähän kohdesyöpäsolujen tappoprosessiin. Tämä reitti on kriittinen isännän puolustusmekanismeille, mukaan lukien virusten puhdistuminen ja kasvainsolujen tappaminen.
Granulaarisen eksosytoosin lisäksi ihmisen aktivoituneiden NK-solujen Fc-reseptorin (FcR) stimulaatio stimuloi Fas-ligandin (FasL tai CD95L, tyypin II transmembraaniproteiini, joka kuuluu tuumorinekroositekijä (TNF) -perheeseen) ilmentymistä NK-soluissa (tämä on Fas-ligandin transkriptionaalista ylössäätelyä). Tämä puolestaan helpottaa Fas-kantajien (CD95/APO-1) syöpäsolujen tappamista.
Lisäksi kun lepotilassa olevat NK-solut aktivoituvat, niiden Fas-reseptoreista tulee kyvykkäitä antamaan autokriinisiä itsemurhasignaaleja. Fc-reseptorilla stimuloitujen NK-solujen Fas-ligandin vuorovaikutus niiden Fas-reseptorien kanssa voi johtaa NK-solujen apoptoosiin, mikä vaikuttaa ratkaisevasti näiden solujen kykyyn välittää parakriinistä ja autokriinistä solukuolemaa.
Vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen soluvälitteinen sytotoksisuus: Prosessi
- Vasta-aine, kuten immunoglobuliini G (IgG), sitoutuu kohdesyöpäsoluun, jonka spesifiset vasta-aineet ovat tunnistaneet. NK-solun (tai PBMC-solun) Fc-reseptori tunnistaa tämän vasta-aineen Fc-osan.
- NK, suuret lymfaattiset solut, jotka harjoittavat sytotoksisuutta IgG1- tai IgG3-opsonoituneisiin kohteisiin vapauttamalla perforiinia (sytotoksisten T-lymfosyyttien eli CTL:ien granuluksissa esiintyvä sytolyyttinen proteiini) ja gransyymejä (myrkyllisiä sytoplasman rakeita)
- Degranulaation yhteydessä perforiini tunkeutuu kohteen syöpäsolun plasmakalvolle.
- Kohteena olevaan syöpäsoluun tunkeuduttuaan tämä prosessi lyysaa aktiivisesti (laukaisee apoptoosin)
Esimerkki
Noin 30 prosentissa kaikista rintasyövistä solujen pinnalla on epänormaalin korkea konstitutiivisesti aktiivisen reseptorin, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän (human epidermal growth factor) reseptori 2:n eli HER2:n, määrä. Näitä rintasyöpiä kutsutaan HER2-positiiviseksi rintasyöväksi. HER2:ta voidaan tässä tapauksessa käyttää kohdeantigeeninä.
Trastutsumabi (Herceptin®; Genentech/Roche) estää HER2-positiivisen rintasyövän kasvua aktivoimalla isännän kasvainvasteen ADCC:n kautta
Kliininen teho
Tutkimukset ovat osoittaneet, että fukosyloidun vasta-aineen ainesosien poistaminen vasta-aineterapeuttisista valmisteista saa aikaan korkean ADCC:n, koska se väistää plasman IgG:n FcgammaRIIIa:n sitomista estävän vaikutuksen (efektorin puolen vuorovaikutus) ja fukosyloidun vasta-aineen antigeenin sitomista estävän vaikutuksen (kohteen puolen vuorovaikutus).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Granzyymien A ja B erilainen ilmentyminen ihmisen sytotoksisissa lymfosyyttien osajoukoissa ja T-säätelysoluissa. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Linkki artikkeliin: http://www.bloodjournal.org/…
Linkki PubMediin: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Fc-reseptorin indusoima Fas-ligandin ilmentyminen aktivoiduissa NK-soluissa helpottaa soluvälitteistä sytotoksisuutta ja sitä seuraavaa autokriinistä NK-solujen apoptoosia. J Immunol. 1996 Apr 15;156(8):2693-9. Linkki artikkeliin: http://www.jimmunol.org/cont…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/… Petricevic B, Laengle J, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, Bartsch R ym. Trastutsumabi välittää vasta-aineesta riippuvaista soluvälitteistä soluvälitteistä sytotoksisuutta ja fagosytoosia samassa määrin sekä adjuvanttihoitoa saavilla että metastasoituneilla HER2/neu-rintasyöpäpotilailla. J Transl Med. 2013 Dec 12;11:307. doi: 10.1186/1479-5876-11-307.
Linkki artikkeliin: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue H, Okazaki M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. Kaksi mekanismia ei-fukosyloidun terapeuttisen vasta-aineen tehostetulle vasta-aine-riippuvaiselle solusytotoksisuudelle (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) ihmisveressä. BMC Cancer. 2009 Feb 18;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
Linkki artikkeliin: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Linkki PubMediin: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…