KLIININEN FARMAKOLOGIA
Kliininen farmakologia
1 gramman laskimonsisäisen annoksen jälkeen seerumin pitoisuudet olivat 110 mcg/ml 5 minuutissa, ja pitoisuudet laskivat alle 1 mcg/ml:aan 4 tunnin kuluttua. Puoliintumisaika laskimonsisäisen annoksen jälkeen on 41-59 minuuttia. Noin 85 prosenttia kefoksitiinista erittyy muuttumattomana munuaisten kautta 6 tunnin aikana, mikä johtaa korkeisiin virtsapitoisuuksiin. Probenesidi hidastaa tubulaarista erittymistä ja tuottaa korkeampia seerumipitoisuuksia ja pidentää mitattavissa olevien seerumipitoisuuksien kestoa.
Kefoksitiini kulkeutuu keuhkopussinesteisiin ja nivelnesteisiin, ja sen antibakteeriset pitoisuudet ovat havaittavissa sapessa.
Jossain julkaistussa tutkimuksessa, johon osallistui iältään 64-88-vuotiaita geriatrisia potilaita, joiden munuaistoiminta oli ikäisekseen normaali (kreatiniinipuhdistuma 31,5-174,0 ml/min), kefoksitiinin puoliintumisaika vaihteli 51 minuutista 90 minuuttiin, mikä johti korkeampiin pitoisuuksiin plasmassa kuin nuoremmilla aikuisilla. Nämä muutokset johtuivat ikääntymiseen liittyvästä munuaisten toiminnan heikkenemisestä.
Mikrobiologia
Toimintamekanismi
Tsefoksitiini on bakteereja tappava aine, joka vaikuttaa estämällä bakteerien soluseinän synteesiä. Kefoksitiini vaikuttaa joidenkin gramnegatiivisten ja grampositiivisten bakteerien betalaktamaasien, sekä penisillinaasien että kefalosporinaasien, läsnäollessa.
Resistenssimekanismi
Resistenssi kefoksitiinille syntyy ensisijaisesti betalaktamaasien hydrolyysin, penisilliiniä sitovien valkuaisaineiden (penisilliiniä sitovien proteiinien, PBP:ien) muuttumisen ja heikentyneen läpäisevyyden kautta.
Tsefoksitiinin on osoitettu tehoavan useimpiin seuraavien bakteerien isolaatteihin sekä in vitro että kliinisissä infektioissa, kuten kohdassa Käyttöaiheet ja käyttö on kuvattu:
Gram-positiiviset bakteerit
Staphylococcus aureus (vain metisilliinille herkät isolaatit)
Staphylococcus epidermidis (metisilliin-herkät isolaatit)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Gramminegatiiviset bakteerit
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Anaerobiset bakteerit
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.
Seuraavat in vitro -tiedot ovat saatavilla, mutta niiden kliinistä merkitystä ei tunneta. Vähintään 90 prosentilla seuraavista mikro-organismeista on in vitro pienin inhiboiva pitoisuus (MIC), joka on pienempi tai yhtä suuri kuin kefoksitiinille altistava taitekohta. Kefoksitiinin tehoa näiden mikro-organismien aiheuttamien kliinisten infektioiden hoidossa ei kuitenkaan ole osoitettu riittävissä ja hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.
Gram-negatiiviset bakteerit
Eikenella corrodens (ei-β-laktamaasituottajat)
Anaerobiset bakteerit
Clostridium perfringens
Prevotella bivia
Herkkyystestausmenetelmät
Mikäli saatavilla, kliinisen mikrobiologian laboratorion tulisi toimittaa lääkärille säännöllisin väliajoin raportteina in vitro -herkkyystestien tulokset kotisairaaloissa käytetyistä mikrobilääkkeistä, joissa kuvataan nosokomiaalisten ja yhteisöperäisten taudinaiheuttajien herkkyysprofiilia. Näiden raporttien pitäisi auttaa lääkäriä antibakteerisen lääkevalmisteen valinnassa hoitoa varten.
Laimennusmenetelmät
Kvantitatiivisia menetelmiä käytetään mikrobilääkkeiden minimaalisten inhiboivien pitoisuuksien (MIC) määrittämiseen. Nämä MIC-arvot antavat arviot bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. MIC-arvot olisi määritettävä käyttäen standardoitua testimenetelmää1,3. MIC-arvoja on tulkittava taulukossa 1 esitettyjen kriteerien mukaisesti.
Diffuusiomenetelmät
Kvantitatiiviset menetelmät, jotka edellyttävät vyöhykkeen halkaisijan mittaamista, antavat myös toistettavissa olevia arvioita bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. Vyöhykkeen koko antaa arvion bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. Vyöhykkeen koko olisi määritettävä käyttämällä standardoitua testimenetelmää2,3. Tässä menetelmässä käytetään 30 mcg kefoksitiinilla kyllästettyjä paperikiekkoja mikro-organismien herkkyyden testaamiseksi kefoksitiinille. Levydiffuusion tulkintakriteerit on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1. Kefoksitiinin herkkyystestin tulkintakriteerit2,4
| Minimi inhiboiva pitoisuus (mcg/ml)5,6 |
Kiekon diffuusiohalkaisijat (mm) |
||||||
| Patogeeni | S | S | I | R | S | I | R |
| Enterobacteriaceae | ≤4 | 8 | ≥16 | Ei sovellu | |||
| Neisseria gonorrhoeaea | ≤2 | 4 | ≥8 | ≥28 | 24-27 | ≤23 | |
| anaerobinen bakteeriab | ≤4 | 8 | ≥16 | Ei sovellu | |||
| Perustuu annosteluun 2 g 6 tunnin välein a Kefoksitiinin kliinistä tehoa välituloksia tuottavien organismien hoidossa ei tunneta2. b Arvoja, jotka on saatu käyttämällä joko Brucella-verta tai Wilkins Chalgren -agaria, pidetään vastaavina. Agarilla ja liemi-mikrolaimennoksella saadut arvot katsotaan vastaaviksi4. |
|||||||
Tieto Susceptible (herkkä) tarkoittaa, että mikrobilääke todennäköisesti estää patogeenin kasvun, jos mikrobilääkeaine saavuttaa infektiokohdassa pitoisuuden, joka on tarpeen patogeenin kasvun estämiseksi. Raportti Intermediate osoittaa, että tulosta on pidettävä epäselvänä, ja jos mikro-organismi ei ole täysin herkkä vaihtoehtoisille, kliinisesti käyttökelpoisille lääkkeille, testi on toistettava. Tämä luokka viittaa mahdolliseen kliiniseen soveltuvuuteen kehon kohdissa, joissa lääke on fysiologisesti konsentroitunut, tai tilanteissa, joissa voidaan käyttää suuria lääkeannoksia. Tämä luokka tarjoaa myös puskurivyöhykkeen, joka estää pieniä hallitsemattomia teknisiä tekijöitä aiheuttamasta suuria tulkintaeroja. Raportti Resistentti osoittaa, että mikrobilääke ei todennäköisesti estä taudinaiheuttajan kasvua, jos mikrobilääkeyhdiste saavuttaa infektiokohdassa tavanomaisesti saavutettavat pitoisuudet; on valittava muu hoito.
Laadunvalvonta
Standardoidut herkkyysmääritysmenetelmät edellyttävät laboratoriokontrollia, jonka avulla voidaan valvoa ja varmistaa määrityksessä käytettävien tarvikkeiden ja reagenssien oikeellisuus ja täsmällisyys sekä testin suorittavan henkilön tekniikat1,2,3,4. Standardin kefoksitiinijauheen pitäisi antaa seuraavat MIC-arvot, jotka on merkitty taulukkoon 2. Diffuusiotekniikassa, jossa käytetään 30 mcg:n levykettä, on saavutettava taulukossa 7 esitetyt kriteerit.
Taulukko 2. Taulukon 7 kriteerit. Kefoksitiinin hyväksyttävät laadunvalvonta-alueet/
| QC-kanta | Minimi inhiboiva pitoisuus (mcg/ml) |
Kiekon diffuusiovyöhyke. Halkaisijat (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 2-8 | 23-29 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.5-2 | 33-41 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | – | 23-29 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 1-4 | – |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (agar-menetelmä) | 4-16 | – |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (liemimenetelmä) | 2-8 | – |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (agar-menetelmä) | 8-32 | – |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (liemimenetelmä) | 8-64 | – |
| Eubacterium lentum ATCC 43055 (agar-menetelmä) | 4-16 | – |
| Eubacterium lentum ATCC 43055 (liemimenetelmä) | 2 – 16 | – |
Kliiniset tutkimukset
Prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu kliininen tutkimus suoritettiin MEFOXINilla toteutetun lyhytaikaisen profylaksian tehon määrittämiseksi keisarinleikkauksen läpikäyneillä potilailla, joilla oli suuri riski myöhempään endometriittiin kalvojen repeämisen vuoksi. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko kolme annosta lumelääkettä (n = 58), yksi annos MEFOXINia (2 g), jota seurasi kaksi annosta lumelääkettä (n = 64), tai kolme annosta MEFOXINia (kukin annos koostui 2 g:sta) (n = 60), joka annettiin laskimoon yleensä napanuoran puristamisen yhteydessä, ja toinen ja kolmas annos annettiin 4 ja 8 tuntia leikkauksen jälkeen. Endometriittiä esiintyi 16/58 (27,6 %) potilaalla, jotka saivat lumelääkettä, 5/63 (7,9 %) potilaalla, jotka saivat yhden MEFOXIN-annoksen, ja 3/58 (5,2 %) potilaalla, jotka saivat kolme MEFOXIN-annosta. MEFOXINilla ja lumelääkkeellä hoidettujen ryhmien väliset erot endometriitin suhteen olivat tilastollisesti merkitseviä (p < 0,01) MEFOXINin hyväksi. Yhden ja kolmen MEFOXIN-annoksen annostelujen väliset erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.
Kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin yhden 2 gramman laskimonsisäisen MEFOXIN-annoksen ja yhden 2 gramman laskimonsisäisen kefotetaaniannoksen tehoa leikkauspaikkaan liittyvien infektioiden (vakava sairastuvuus) ja leikkauspaikkaan liittymättömien infektioiden (vähäinen sairastuvuus) ennaltaehkäisyssä keisarileikkauksen jälkeen. Ensimmäisessä tutkimuksessa 82/98 (83,7 %) MEFOXINilla hoidetuilla potilailla ja 71/95 (74,7 %) kefotetaanilla hoidetuilla potilailla ei esiintynyt suurta tai vähäistä sairastuvuutta. Tulosten ero tässä tutkimuksessa (95 % CI: -0,03, +0,21) ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Toisessa tutkimuksessa 65/75 (86,7 %) MEFOXIN-hoitoa saaneella potilaalla ja 62/76 (81,6 %) kefotetaanihoitoa saaneella potilaalla ei esiintynyt suurta tai vähäistä sairastavuutta. Ero lopputuloksissa tässä tutkimuksessa (95 % CI: -0,08, +0,18) ei ollut tilastollisesti merkitsevä.
Kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin potilailla, joilla oli Bacteroides fragilis -ryhmän mikro-organismien aiheuttamia vatsaontelon sisäisiä infektioita, isolaattien häviämisprosentti 1-2 viikkoa hoidon jälkeen oli 70-80 %. Yksittäisten lajien häviämisasteet on lueteltu jäljempänä:
| Bacteroides distasonis | 7/10 | (70 %) |
| Bacteroides fragilis | 26/33 | (79%) |
| Bacteroides ovatus | 10/13 | (77%) |
| B. thetaiotaomicron | 13/18 | (72%) |
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement, CLSI document M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI-asiakirja M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, CLSI-asiakirja M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.
5. Carver PL, Nightingale CH ja Quintiliani R. Kokonais- ja sitoutumattoman kefoksitiinin ja kefotetaanin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka terveillä vapaaehtoisilla. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106
6. CLSI 8 – 11 January 2005 Report (e 284)
.