Lääkkeiden aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta

At a Glance

Kilpirauhanen tuottaa kahta toisiinsa liittyvää hormonia, tyroksiinia (T4) ja trijodityroniinia (T3), joilla on kriittinen rooli lämpö- ja aineenvaihdunnan homeostaasissa. T3 ja T4 syntetisoituvat ja vapautuvat normaalisti vastauksena hypotalamuksen ja aivolisäkkeen yhdistettyyn signaaliin, jota välittävät aivolisäkkeestä peräisin oleva kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ja hypotalamuksesta peräisin oleva tyreotropiinia vapauttava hormoni. Kilpirauhashormonipitoisuudesta, ensisijaisesti T3:sta, on negatiivinen takaisinkytkentä TSH:n tuotantoon, jolloin T4:n kokonaispitoisuus, T3:n kokonaispitoisuus, vapaan T4:n pitoisuus ja vapaan T3:n pitoisuus liikkuvat TSH:n pitoisuuden vastaisesti.

Kilpirauhasen vajaatoiminta (hypotyreoosi) eli kilpirauhasen vajaatoiminta on sairaus, jossa kilpirauhanen on toiminnallisesti vajaatoiminen. Kilpirauhasen vajaatoiminnan syitä ovat autoimmuunisairaudet, kuten Hashimoton kilpirauhastulehdus, atrofinen kilpirauhastulehdus ja synnytyksen jälkeinen kilpirauhastulehdus; jodin puute, joka on yleisin kilpirauhasen vajaatoiminnan syy alikehittyneillä alueilla; synnynnäiset viat; lääkkeet tai hoidot, jotka voivat johtaa kilpirauhasen vajaatoimintaan; sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta, jossa aivolisäke tai hypotalamus eivät stimuloi kilpirauhasta; ja infiltraatioprosessit, jotka vahingoittavat kilpirauhasta, aivolisäkettä tai hypotalamusta. Nämä kilpirauhasen vajaatoiminnan eri syyt liittyvät usein toisiinsa. Yleensä kilpirauhasen vajaatoiminnan tarkkaa syytä ei voida määrittää lopullisesti.

Lääkkeiden aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta on tiettyjen lääkkeiden aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta. Lääkkeet, jotka voivat aiheuttaa kilpirauhasen vajaatoimintaa, voivat olla lääkkeitä, joita käytetään tavallisesti kilpirauhasen liikatoiminnan hoitoon tai jotka liittyvät kilpirauhasen toimintaan, sekä joukko muita kuin kilpirauhasen toimintaan liittyviä lääkkeitä. Kilpirauhasen liikatoiminnan hoitoon käytettäviä tai kilpirauhasen toimintaan liittyviä lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa lääkkeiden aiheuttamaa kilpirauhasen vajaatoimintaa, ovat propyylitiourasiili, radioaktiivinen jodi, kaliumjodidi ja metimatsoli. Jodidit muuttavat yleensä kilpirauhasen toimintaa. Kokonais-T3 ja kokonais-T4 ovat 3- ja 4-jodattuja tyrosiineja. Jopa sterilointiin käytettävät jodidipitoiset liuokset tai väriaineissa ja kontrastiaineissa käytettävät jodidit voivat aiheuttaa kilpirauhasen vajaatoimintaa. Jodidi voi aiheuttaa myös kilpirauhasen liikatoimintaa.

Ryhmään lääkkeitä, joita ei käytetä kilpirauhasen toimintahäiriöiden hoitoon ja jotka voivat johtaa lääkkeiden aiheuttamaan kilpirauhasen vajaatoimintaan, kuuluvat amiodaroni, nitroprussidi, sulfonyyliureat, talidomidi, interleukiini, litium, perkloraatti ja interferoni-alfahoito.

Lääkkeiden aiheuttamassa kilpirauhasen vajaatoiminnassa esiintyy samoja oireita kuin muissa kilpirauhasen vajaatoimintatiloissa (esim, väsymys, kylmäintoleranssi, painonnousu, masennus ja kuiva iho).

Mitä testejä minun pitäisi pyytää kliinisen diagnoosini vahvistamiseksi? Lisäksi mitkä seurantakokeet voisivat olla hyödyllisiä?

TSH ja vapaa T4 ovat tavanomaisia laboratoriodiagnostiikan välineitä kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnosoinnissa. Lääkkeiden aiheuttamasta kilpirauhasen vajaatoiminnasta johtuvassa kilpirauhasen vajaatoiminnassa vapaa T4 pienenee ja TSH suurenee, jotta elimistö saisi riittävästi kilpirauhashormoneja. T3 ei ole yhtä luotettava kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnosoinnissa. TSH:n, vapaan T4:n tai muiden analyyttien mittaaminen ei kuitenkaan tunnista kilpirauhasen vajaatoiminnan syytä lääkkeiden aiheuttamaksi.

Potilaalla, jolla kilpirauhasen tila on vakaa, TSH on herkempi testi kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnosoinnissa, koska TSH:n ja vapaan T4:n välinen suhde on log/lineaarinen. Vapaan T4:n yksilönsisäinen vaihtelu on melko pientä, joten aivolisäkkeen etulohko aistii pienenkin vapaan T4:n puutteen suhteessa yksilölliseen asetusarvoon ja aiheuttaa TSH:n vahvistuneen, käänteisen vasteen.

Potilaalla, jonka kilpirauhasen tila on epästabiili, vapaan T4:n arvo on luotettavampi indikaattori.

Onko olemassa tekijöitä, jotka saattavat vaikuttaa laboratoriotuloksiin? Erityisesti, käyttääkö potilaasi lääkkeitä – käsikauppalääkkeitä tai rohdosvalmisteita – jotka saattavat vaikuttaa laboratoriotuloksiin?

Häiriöt saattavat hämärtää lääkkeiden aiheuttaman kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnoosia tai vaikeuttaa kilpirauhasen korvaushoidon tehokkuuden seurantaa.

Suuri osa kilpirauhastesteistä tehdään nykyään joko immunomäärityksellä, jossa leimatut ja leimaamattomat ligandit kilpailevat rajallisesta määrästä vasta-ainekohtia, tai immunometrisillä määrityksillä, joissa vasta-aine on sitoutunut kiinteään pintaan vasta-aineen sijaan. Autovasta-aineiden tai heterofiilisten vasta-aineiden ristireaktiivisuus voi vaikuttaa kilpailevaan sitoutumiseen perustuvien testien diagnostiseen tarkkuuteen. Termiä heterofiiliset vasta-aineet käytetään usein väljästi autoimmuunisairauksissa esiintyviin suhteellisen heikkoihin vasta-aineisiin, joilla on useita aktiivisuuskohtia ja jotka tunnetaan nimellä autovasta-aineet; laajasti reagoiviin vasta-aineisiin, jotka aiheutuvat infektioista tai altistumisesta monoklonaalisia hiiren vasta-aineita (HAMA) sisältävälle terapialle; tai ihmisen eläinvasta-aineisiin, joita tuotetaan tarkoin määriteltyjä spesifisiä antigeenejä vastaan, kun ihminen altistuu terapeuttisille lääkkeille, jotka sisältävät eläinperäistä antigeeniä, tai kun hän on saanut immunisoitua eläinperäiselle antigeenille altistumalla vahingossa.

Viime mainitut, ihmisen antieläinvasta-aineet (HAAA), ovat voimakkaita reaktoreita. HAMA ja HAAA vaikuttavat immunometrisiin määrityksiin enemmän kuin yksinkertaiset kilpailevat immunomääritykset. Immunometrisissä määrityksissä HAMA ja HAAA voivat muodostaa sillan sieppaus- ja signaalivasta-aineiden välille. Autovasta-aineet ja heterofiiliset vasta-aineinterferenssit voidaan joskus havaita yksinkertaisesti käyttämällä eri valmistajan menetelmää, jossa käytetään hieman erilaista vasta-ainetta. Testit, joissa laimennokset ovat hyväksyttäviä, kuten T4:n kokonaismäärän, T3:n kokonaismäärän tai TSH:n mutta ei vapaan T4:n tai vapaan T3:n määritys, voidaan tarkistaa vasteen lineaarisuuden varalta heterofiilisten vasta-aineinterferenssien tunnistamiseksi.

Useimmat verenkierrossa olevat kilpirauhashormonit ovat sitoutuneet proteiiniin. Vain vapaa hormoni on biologisesti aktiivinen. Vaihtelut sitoutuvassa proteiinissa aiheuttavat vaihtelua kokonaishormonipitoisuuksissa. Yleensä seerumin TSH:hon sitoutumisongelmat vaikuttavat vähemmän kuin T3:een ja T4:ään, ja T4 sitoutuu tiukemmin kuin T3. T3 ja T4 kiertävät elimistössä sitoutuneina kilpirauhasta sitovaan globuliiniin (TBG), transtyretiiniin, joka tunnetaan virallisesti tyroksiiniä sitovana prealbumiinina, ja seerumin albumiiniin. Fysiologiset muutokset kohti suurempaa kokonaishormonisidontaa vähentävät vapaana olevan hormonin määrää. Sitoutuminen ei teoriassa vaikuta analyyttisesti vapaaseen T3:een ja vapaaseen T4:ään. Todellisuudessa kaikki vapaat menetelmät ovat vaihtelevassa määrin sitoutumisriippuvaisia.

Fenytoiini, karbamatsepiini, aspiriini ja furosimidi kilpailevat kilpirauhashormonin kanssa proteiinien sitoutumispaikoista ja siten lisäävät akuutisti vapaata hormonia ja vähentävät kokonaishormonia. Lopulta palautuu normaali tasapaino, jossa vapaat pitoisuudet normalisoituvat kokonaispitoisuuksien kustannuksella.

Hepariini stimuloi lipoproteiinilipaasia vapauttaen vapaita rasvahappoja, jotka estävät T4:n kokonaisproteiiniin sitoutumista ja nostavat vapaata T4:ää.

Vapaiden rasvahappojen tiedetään vaikuttavan joihinkin menetelmiin.

Estrogeenit lisäävät TBG:tä lisäten kilpirauhashormonien kokonaismäärää.

Mitkä laboratoriotulokset ovat ehdottomasti varmistavia?

Lääkkeiden aiheuttaman kilpirauhasen vajaatoiminnan varmistavia testejä ei ole olemassa, koska lääkkeiden aiheuttamaa kilpirauhasen vajaatoimintaa ei voida erottaa muista kilpirauhasen vajaatoimintahäiriöistä muutoin kuin vain implikaation perusteella. Jos käytössä on lääke, jonka tiedetään aiheuttavan lääkkeiden aiheuttamaa kilpirauhasen vajaatoimintaa ja/tai jos kilpirauhasen vajaatoiminta korjaantuu poistamalla kyseinen lääke, kilpirauhasen vajaatoiminnan oletetaan olevan lääkkeiden aiheuttamaa.

Muussa tapauksessa on ehdotettu, että paras vahvistus kilpirauhasen vajaatoiminnalle on yleisesti ottaen vasteen arviointi tyroksiinilisän koeannostelusta potilailla, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita.

Mitä testejä minun pitäisi pyytää kliinisen diagnoosini vahvistamiseksi? Lisäksi mitkä seurantakokeet voisivat olla hyödyllisiä?

Potilailla, joilla on positiiviset tyreo-peroksidaasivasta-aineet (TPOAbs), on suurentunut riski sairastua lääkkeiden aiheuttamaan kilpirauhasen vajaatoimintaan useiden muiden kuin kilpirauhasen toimintaan liittyvien lääkkeiden kanssa. Potilailla, joilla on positiivisia TPOAbseja, on erityinen riski, jos heillä on ennestään Hashimoton kilpirauhastulehdus tai jos he käyttävät amiodaronia. Amiodaroni on jodia sisältävä rytmihäiriölääke.

National Academy of Clinical Biochemistryllä on erityisiä ohjeita amiodaronia käyttäville potilaille. Näissä ohjeissa suositellaan:

• jos TSH on epänormaali, ennen amiodaronihoidon aloittamista on tehtävä täydellinen lääkärintarkastus, jossa mitataan TSH:n, TPOAb:n, vapaan T4:n ja vapaan T3:n lähtötasot ennen amiodaronihoidon aloittamista

• kilpirauhasen tilaa on seurattava TSH:n avulla kuuden kuukauden välein amiodaronihoidon aloittamisen jälkeen.

• TPOAb on riskitekijä lääkkeen aiheuttaman kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittymiselle milloin tahansa amiodaronihoidon aikana

Amiodaronin aiheuttamaa kilpirauhasen liikatoimintaa (AIH) voi myös esiintyä.

Kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita voivat olla mm. haurastuneet kynnet, hiusten karheutuminen ja oheneminen, silmien turvotus, heikkous ja ummetus. Myöhemmin sairauden edetessä ilmeneviä oireita ovat käheys, kuukautishäiriöt, käsien, kasvojen ja jalkojen turvotus, ihon paksuuntuminen, kulmakarvojen oheneminen, kohonnut kolesterolipitoisuus, lihas- ja/tai nivelkivut ja -jäykkyys, hidastunut puhe ja heikentynyt kuulo.

Onko olemassa tekijöitä, jotka saattavat vaikuttaa laboratoriotuloksiin? Erityisesti, käyttääkö potilaasi mitään lääkkeitä – käsikauppalääkkeitä tai rohdosvalmisteita – jotka saattavat vaikuttaa laboratoriotuloksiin?

Korkea vapaan T4:n ja korkean TSH:n yhdistelmä voi olla osoitus hoidon noudattamatta jättämisestä. Unohdetun levotyroksiinin (L-T4) akuutti nauttiminen juuri ennen klinikkakäyntiä nostaa vapaata T4:ää mutta ei normalisoi TSH:ta ”viiveen vaikutuksen” vuoksi. Vapaa T4 on lyhyen aikavälin indikaattori, kun taas TSH on pitkän aikavälin indikaattori. Koska TSH on pitkäaikaisindikaattori, L-T4:n nauttimisajankohta ei vaikuta siihen.

Vapaata T4:ää testattaessa L-T4:n päivittäinen annos on pidätettävä näytteenoton jälkeen, sillä vapaa T4 kohoaa merkittävästi lähtötasoa korkeammaksi jopa yhdeksän tunnin ajan L-T4:n nauttimisen jälkeen. Ihannetapauksessa L-T4 tulisi ottaa ennen ruokailua, samaan aikaan joka päivä ja vähintään 4 tunnin välein muista lääkkeistä. Monet lääkkeet ja jopa vitamiinit ja kivennäisaineet voivat vaikuttaa L-T4:n imeytymiseen. L-T4:ää ei pidä ottaa yhdessä rautavalmisteiden kanssa. Potilaiden ei pitäisi vaihtaa L-T4-valmistetta tuotemerkistä toiseen, eikä reseptejä pitäisi kirjoittaa geneerisinä, koska se mahdollistaa tuotemerkin vaihtamisen tuotemerkistä toiseen. Vaikka L-T4:n ilmoitetut pitoisuudet saattavat olla samat, lääkevalmistajien välillä on pieniä eroja biologisen hyötyosuuden suhteen.

Lääkkeiden säilytyssuosituksia on noudatettava tunnollisesti. Lääkkeet on säilytettävä kosteudelta, valolta ja kohonneilta lämpötiloilta suojassa. Lääkkeitä tilattaessa on parasta välttää kesää kuljetuksen kannalta.

TSH- tai vapaan T4:n pitoisuudet voivat olla diagnostisesti harhaanjohtavia epävakaan kilpirauhasen toiminnan siirtymävaiheissa. Usein nämä siirtymävaiheet esiintyvät kilpirauhasen liikatoiminnan tai kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidon tai L-T4-annoksen muuttamisen alkuvaiheessa. Aivolisäkkeen TSH:n erityksen sopeutuminen uuteen kilpirauhashormonitilaan kestää 6-12 viikkoa. Samanlaisia epävakaan kilpirauhasen tilan jaksoja voi esiintyä kilpirauhastulehduksen jälkeen.

TSH- tai vapaan T4:n pitoisuudet voivat olla diagnostisesti harhaanjohtavia tapauksissa, joissa hypotalamuksen tai aivolisäkkeen toiminnassa on poikkeavuuksia, joissa tavanomaista negatiivista takaisinkytkentää ei ole havaittavissa ja TSH voi pysyä normaaleilla vaihteluväleillä.

Vapaalla T4:llä ja TSH:lla on heikentynyt spesifisyys sairaalahoitoon otetuilla potilailla, joilla on kilpirauhasen ulkopuolinen sairaus. Useimmilla sairaalahoidossa olevilla potilailla seerumin kokonais-T3 ja vapaa T3 ovat matalia. Näitä poikkeavuuksia esiintyy sekä akuutin että kroonisen kilpirauhasen ulkopuolisen sairauden yhteydessä, ja niiden ajatellaan olevan hypotalamuksen vapauttajahormonin sentraalisen eston toimintahäiriö.

National Academy of Clinical Biochemistryn ohjeissa sairaalahoitoon joutuneiden kilpirauhasen ulkopuolista sairautta sairastavien potilaiden testausta koskevista suosituksista todetaan seuraavaa:

• >

  Kilpirauhasen ulkopuolista sairautta sairastavien potilaiden testauksen vaikutukset kilpirauhasen toimintojen testaukseen ovat monimutkaisia. Aina kun mahdollista, diagnostista testausta olisi lykättävä siihen asti, kunnes sairaus on hävinnyt, lukuun ottamatta tapauksia, joissa on viitteitä kilpirauhasen toimintahäiriön olemassaolosta.

• Lääkärin tulisi olla tietoinen siitä, että jotkin kilpirauhastestit eivät luonnostaan ole tulkittavissa vaikeasti sairailla potilailla tai potilailla, jotka saavat useita lääkkeitä.

• TSH ilman dopamiini- tai glukokortikoidihoitoa on luotettavampi testi.

• TSH-testin funktionaalisen herkkyyden sairaalahoidossa olevalla potilaalla tulisi olla alle 0,02 mIU/L; muutoin sairaita, kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavia potilaita, joiden TSH-arvo on syvästi alhaalla, ei voida erottaa potilaista, joilla on muiden kuin kilpirauhassairauksien aiheuttama lievä, ohimenevä TSH:n suppressio.

• Vapaan vapaan T4:n epänormaali taso vakavan somaattisen sairauden yhteydessä on epäluotettava. Sairaalahoidossa olevilla potilailla poikkeavan vapaan T4:n testauksen tulisi heijastua kokonais-T4:ään. Jos sekä vapaa T4 että kokonais-T4 ovat poikkeavia samaan suuntaan, kyseessä voi olla kilpirauhassairaus. Epäjohdonmukaiset vapaan T4:n ja kokonais-T4:n poikkeavuudet ovat todennäköisemmin seurausta sairaudesta, lääkityksestä tai testausartefaktista.

• Kokonais-T4:n poikkeavuuksia on tarkasteltava yhdessä potilaan sairauden vakavuuden kanssa. Matalat T4-pitoisuudet potilailla, jotka eivät ole tehohoidossa, epäilyttävät kilpirauhasen vajaatoimintaa, sillä sairaalahoidossa olevilla potilailla matalia T4:n kokonaispitoisuuksia ei-kilpirauhassairauksissa tavataan useimmiten sepsiksessä. Jos matalaan T4:n kokonaispitoisuuteen ei liity kohonnutta TSH:ta eikä potilas ole vakavasti sairas, on harkittava aivolisäkkeen tai hypotalamuksen vajaatoiminnasta johtuvaa sekundaarista kilpirauhasen vajaatoimintaa.

• Jodiryhmän menettämisestä T4:stä muodostuva käänteinen T3, jossa jodiatomien sijainti aromaattisella renkaalla on vaihdettu, on harvoin hyödyllinen sairaalaympäristössä, koska paradoksaalisesti normaalit tai matalat arvot voivat johtua heikentyneestä munuaistoiminnasta ja matalista sitoutumisproteiinipitoisuuksista.

Raskauden aikana estrogeenit nostavat TBG:n 2-3-kertaiseksi raskautta edeltävään tasoon. Tämä siirtää sitoutumista siten, että T3:n ja T4:n kokonaispitoisuudet ovat noin 1,5-kertaiset raskaudettomiin pitoisuuksiin nähden 16 raskausviikolla.

TSH muuttuu myös raskauden aikana. TSH vähenee ensimmäisellä raskauskolmanneksella ihmisen koriongonadotropiinin (HCG) kilpirauhasen toimintaa stimuloivan vaikutuksen vuoksi. TSH:n laskuun liittyy TBG:n lisääntymisestä johtuva vapaan T4:n vaatimaton nousu. Noin 2 prosentissa raskauksista vapaan T4:n lisääntyminen johtaa tilaan, joka tunnetaan nimellä raskausajan ohimenevä tyreotoksikoosi. Tähän tilaan voi liittyä hyperemeesi.

Toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana vapaan hormonin pitoisuudet laskevat 20-40 % viitealueiden alapuolelle.

L-T4-korvaushoitoa saavilla raskaana olevilla potilailla saatetaan tarvita suurennettua annosta normaalin TSH:n ja vapaan T4:n pitämiseksi ennallaan.

TSH:n puoliintumisaika on hyvin lyhyt, 60 minuuttia, ja se on sirkadiaanisen ja vuorokausittaisen vaihtelun alainen, ja se on suurimmillaan yöllä ja saavuttaa nollapisteen kello 10:n ja kello 16 välillä. T4:n puoliintumisaika on paljon pidempi, 7 päivää.

On huomattava, että TSH:n ja vapaan T4:n suhde pienenee jatkuvasti raskauden puolivälistä murrosiän loppuun asti. Aikuisiässä TSH nousee ikääntyneillä. Näille analyytteille olisi käytettävä ikään liittyviä viitearvoja tai ainakin suhdekorjattuja viitearvoja.

Jotta arvon muutoksella olisi kliinistä merkitystä, erotuksessa olisi otettava huomioon analyyttiset ja biologiset vaihtelut. Kliinistä merkitystä potilaan hoitovastetta seurattaessa heijastavat kilpirauhasen testausarvojen eron suuruusluokat ovat:

• T4 28 nmol/l (2.2 μg/dl)

• vapaa T4 6 pmol/L (0,5 ng/dl)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dl)

• vapaa T3 1.5 ( pmol/L (0.1 ng/dl)

• TSH 0.75 mIU/L