Keratoakantooma (Keratoakantoomatyyppinen okasolusyöpä, molluscum sebaceum)

Esiintyvät yhtäkkiä, taittuvat ja ilmestyvät sitten uudelleen.

Sorafenibin aiheuttamat keratoakantoomat

Keratoakantoomia on raportoitu sorafenibin, metastaattisen munuaissolusyövän ja hepatosellulaarisen karsinooman hoitoon hyväksytyn multikinaasi-inhibiittorin, yhteydessä. Sorafenibi estää useita tyrosiini- ja seriini-/treoniinikinaaseja (verisuonten endoteelikasvutekijän reseptori 2 ja 3, verihiutaleista peräisin olevan kasvutekijän reseptori beeta, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit ja RET).

Keratoakantoomia on ilmaantunut 2-14 kuukauden kuluttua sorafenibin aloituksesta. Yhdessä tapauksessa leesioiden koko korreloi sorafenibiannoksen kanssa. Sorafenibin lopettamisen on raportoitu vähentävän leesioiden kokoa ja lukumäärää.

Kuka on vaarassa sairastua tähän tautiin?

Huippuesiintyvyys on 50-69 vuoden iässä, ja muutamia raportteja on saatu alle 20-vuotiailta potilailta. Japanilais-hawaiilaisessa väestössä keratoakantoomien ilmaantuvuudeksi ilmoitettiin 22,1 tapausta 100 000:sta.

Ultraviolettivalolle altistuminen on merkittävä riskitekijä keratoakantoomien kehittymiselle.

Muihin yhteyksiin kuuluvat immunosuppressio ja kemialliset karsinogeenit.

Trauma, mukaan lukien poisto, säteily, kryokirurgia ja hiilidioksidilaserpintakäsittely, on myös yhdistetty keratoakantoomien syyksi.

Mikä on taudin syy?

• Etiologia

Taudin tarkka etiologia on tuntematon.

Ultraviolettivalolle altistuminen on todennäköisesti pääasiallinen syy keratoakantoomien muodostumiseen.

On olemassa geneettinen alttius.

On olemassa mahdollinen yhteys ihmisen papilloomavirukseen (HPV). Ihmisen papilloomavirusta on havaittu yksinäisissä keratoakantoomissa ja immuunipuutteisilla potilailla, joilla on keratoakantoomia. HPV:n roolista multippeleissa keratoakantoomissa on ristiriitaisia raportteja.

• Patofysiologia

Apoptoosia säätelevä proteiini bcl-2/Bak ja p53 ovat osallisina patogeneesissä.

Systeemiin liittyvät vaikutukset ja komplikaatiot

Keratoakantoomia voi esiintyä Muir-Torren oireyhtymässä, joka on autosomaalisesti dominoiva perinnöllinen nonpolyposis-kolorektaalisyövän oireyhtymä, johon liittyy lukuisia talitautisia kasvaimia ja niihin liittyviä viskeraalisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan luettuina kolorektaali-, kohdun limakalvon-, urologinen- ja ylemmän ruoansulatuskanavan syöpä. Tauti johtuu mismatch repair -geenin muutoksesta (MSH2 kromosomissa 2 ja MLH1 kromosomissa 3). Mahdollista Muir-Torren oireyhtymää sairastavien potilaiden asianmukaiseen diagnostiikkaan kuuluu kolonoskopia ja geenitestaus.

Hoitovaihtoehdot

KIRURGINEN

Primäärinen poisto 3-5 mm:n marginaaleilla tai Mohs-mikrografinen leikkaus

FYSIKAALISET TOIMENPITEET

Sähköhoito ja kaavinta, kylmähoito, sädehoito, YAG, CO2-laserhoito, fotodynaaminen hoito paikallisesti 5-aminolaevuliinihapolla

LÄÄKEHOITO

Topikaalinen

Imikimodi 5 % voide (joka toinen päivä 4-12 viikon ajan), 5-fluorourasiili 5 % voide (kerran päivässä 4-8 viikon ajan).

Systeeminen

– Isotretinoiini (0.5-1mg/kg/vrk), asetretiini (0.7mg/kg/vrk 5 kuukauden ajan, täydellinen paraneminen yhdellä potilaalla, jolla oli Ferguson-Smithin multippeli keratoakantooma ja keratoakantooma centrifugum marginatum), syklofosfamidi 100mg/vrk (remissio 8 kk:n jälkeen potilaalla, jolla oli yleistynyt eruptoiva Grzybowskin keratoakantooma)

– Erlotinibi, epidermisen kasvutekijäreseptorin estäjä, tyrosiinikinaasin estäjä (150 mg päivässä)

– Sytoksaani 1 g/kk x 6 kk aiheutti paranemisen kahdella potilaalla, joilla ei ollut tehoa asetretiiniin ja metotreksaattiin

– Intralesionaalisiin vaihtoehtoihin kuuluvat:

• Intralesionaalinen metotreksaatti (12.5 tai 25 mg/ml, keskimääräinen annos hoitokertaa kohti 12 mg, keskimääräinen hoitojen määrä 2,2, keskimääräinen kokonaisannos 33,8 mg, viikoittain tai 2 viikon välein, vaste 91,7 % kolmestakymmenestäkuusi kasvaimesta)

• Intralesionaalinen 5-fluorourasiili (50 mg/ml, 120 mg/hoitokertaa kohti, keskimäärin 8 hoitokertaa viikoittain, keskimääräinen kokonaisannos 341 mg, 98.5 % vasteosuus seitsemästäkymmenestä kolmesta kasvaimesta)

• Intralesionaalinen bleomysiini (0,5mg/ml, 0,1mg-0,4mg yksittäinen injektio tai viikoittain 1-2 viikon ajan, kokonaisannos 0,1-0,4mg.4mg, 100 % vaste kuudesta kasvaimesta)

• Intralesionaalinen interferoni alfa-2a, interferoni alfa-2b 3mU/ml, 4-9 viikoittaista hoitoa, kokonaisannos keskimäärin 37,3mU, 100 % vaste yhdestätoista kasvaimesta). Kliininen esimerkki jättimäisestä keratoakantoomasta, jota hoidettiin intralesionalisella interferoni alfa-2a:lla, sekä resoluutiokuvat (kuva 4,kuva 5).

• Kaikki nämä aineet vaativat lähtötilanteen ja viikoittaisen täydellisen verenkuvan erotusdiagnostiikkaan perustuvalla verenkuvalla varustettuna (solunsalpaajahäiriöt metotreksaatilla, 5-fluorourasiililla ja interferoneilla). Intralesionaliseen hoitoon liittyy paikallista kipua, haavaumia ja nekroosia.

Optimaalinen hoitokeino tähän tautiin

Hoito riippuu keratoakantooman tyypistä, sijainnista ja leesioiden määrästä.

Soliittiset keratoakantoomat: primaarinen poisto, Mohsin mikrografinen kirurgia.

• Jos anatomisesti herkkä alue (esim. huuli, nenä jne.), Mohsin kirurgia.

• Vaihtoehtoisia hoitovaihtoehtoja yksittäin esiintyville keratoakantoomille: elektrodessikaatio ja curretage

Suuret kasvaimet herkässä paikassa, jotka eivät sovellu leikkaukseen tai keratoakanthoma marginatumiin:

• Intralesionaalinen metotreksaatti (12.5 tai 25mg/ml, keskimääräinen annos hoitokertaa kohti 12mg, keskimääräinen hoitojen lukumäärä 2,2, keskimääräinen kokonaisannos 33,8mg, viikoittain tai 2 viikon välein, vaste 91.7 %)

• Intralesionaalinen 5-fluorourasiili: (50mg/ml, 40-120mg/hoito, keskimäärin 8 hoitokertaa, viikoittain, keskimääräinen kokonaisannos 341mg, vaste 98,5 %)

Suurissa kasvaimissa, joiden poisto voi aiheuttaa kosmeettisen epämuodostuman, tai potilailla, jotka eivät ole ehdolla kirurgiakirurgiaksi, harkitaan sädehoitoa.

Moninkertaiset keratoakantoomat ovat vastanneet yhdellä potilaalla intralesionaliseen 5-fluorourasiiliin, 10-20mg per hoito 7 viikon ajan tuotti 100 % vasteen yhdellä potilaalla, jolla oli neljätoista kasvainta.

Yleistyneet eruptiviset keratoakantoomat tai moninkertaiset keratoakantoomat: Vaihtoehtoina ovat retinoidien systeeminen anto, isotretinoiini, (0,5-1mg/kg/vrk, häviäminen yhdeksällä potilaalla kahdestatoista), asetretiini, (0,7mg/kg/vrk 5 kuukauden ajan, täydellinen häviäminen yhdellä potilaalla, jolla oli Ferguson-Smithin moninkertaisia keratoakantoomia ja keratoakantoomaa (keratoacanthoma centrifugum marginatum). Myös syklofosfamidia on käytetty (100 mg/vrk, remissio 8 kuukauden kuluttua potilaalla, jolla oli yleistynyt eruptivinen Grzybowskin keratoakantooma).

Potilaan hoito

Potilaita on neuvottava auringon välttämisessä ja auringolta suojautumisessa, ja heitä on seurattava tiiviisti, jotta voidaan tarkkailla, onko heillä merkkejä uusiutumisesta. Imusolmuketutkimukset tulisi tehdä mahdollisten etäpesäkkeiden seuraamiseksi (harvinaista). Aktiinisten keratoosien ja ihosyöpien valistus, varhainen toteaminen ja hoito ovat tärkeitä.

Epätavalliset kliiniset skenaariot, jotka on otettava huomioon potilaan hoidossa

Moninkertaiset keratoakantoomat voivat liittyä viskeraaliseen pahanlaatuisuuteen, kuten Muir-Torren oireyhtymässä.

Subungulaariset kasvaimet saattavat vaatia korkearesoluutioista ultraäänitutkimusta, johon liittyy doppler-tutkimus, jotta voidaan arvioida kasvaimen suuruusluokan suuruusluokkaa ja levinneisyyttä ennen terapeuttista hoitoa.

Tiheä seuranta ja seuranta on tärkeää täydellisen regression varmistamiseksi, sillä 5 % leesioista voi uusiutua, ja on olemassa harvinaisia raportteja yksinäisistä keratoakantoomista, jotka ovat antaneet etäpesäkkeitä.

Mitä on näyttöä?

Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. ”Generalized eruptive keratoacanthoma: diagnostic and therapeutic challenge”. Int J Dermatol. vol. 29. 2014 Jul. 2014 (Kuvaa pulssisytoksaanin käyttöä 3 potilaalla, jotka eivät vastanneet akitretiiniin 1mg/kg päivässä ja metotreksaattiin 15mg/viikko 3 kuukauden ajan. Sytoksaanipulssihoito 1 g/kk 6 kuukauden ajan paransi 2 potilasta 3:sta; kolmas menetettiin seurantaan.)

Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. ”A case of Ferguson-Smith type multiple keratoacanthomas associated with keratoacanthoma centrifugum marginatum: response to oral acitretin”. Clin and Exp Dermatol. vol. 32. 2007. s. 683-686. (Kuvaa asetretiinin käyttöä keratoakantoomiin)

Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. ”Expression of cell-cycle and apoptosis regulatory proteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma”. Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. s. 599-607. (Katsaus keratoakantoomien mahdolliseen etiologiaan ja apoptoosin rooliin keratoakantoomien involuutiossa)

Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. ”Ovatko keratoakantoomat levyepiteelisolusyöpien variantteja? Kromosomipoikkeavuuksien vertailu vertailevan genomihybridisaation avulla”. J Invest Dermatol. vol. 16. 2006. s. 2308-2315. (Katsaus keratoakantoomien ja levyepiteelikarsinoomien erilaisiin histopatologisiin ominaisuuksiin ja kromosomipoikkeavuuksiin)

Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. ”Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma”. Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. s. 80-82. (Kuvaa paikallisen imikimodin käyttöä keratoakantoomien hoidossa)

Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. ”Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin”. J Am Acad Dermatol. vol. 23. 1990. s. 934-936. (Hyvä tapaussarja kahdestatoista keratoakantoomasta, jotka hoidettiin suun kautta otettavalla isotretinoiinilla, eikä uusiutumista ollut 12 kuukauden kuluttua)

Grey, RJ, Meland, NB. ”Ajankohtainen 5-fluorourasiili keratoakantooman primaarihoitona”. Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. s. 82-85. (Kuvaa paikallisen 5-fluorourasiilin käyttöä keratoakantoomien hoidossa)

Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. ”Generalized eruptive keratoacanthoma of Gryzbowski: response to cyclophosphamide”. J Am Acad Dermatol. vol. 36. 1997. s. 786-787. (Tapausselostus, jossa kuvataan syklofosfamidin käyttöä yleistyneiden keratoakantoomien hoidossa)

Feldman, RJ, Maize, JC. ”Multiple keratoacanthomas in a young woman: report of a case emphasising medical management and a review of the spectrum of multiple keratoacanthomas”. Int J Dermatol. vol. 46. 2007. s. 77-79. (Hyvä katsaus keratoakantoomien variantteihin)

Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. ”Yhdeksän vuoden seuranta Gryzbowski-tyypin moninkertaisen keratoakantoomatapauksen seurannasta ja ihmisen papilloomaviruksen osoittamatta jättämisestä”. Br J Dermatol. vol. 147. 2002. s. 793-796. (Katsaus kirjallisuuteen koskien HPV:n esiintymistä keratoakantoomissa ja kuvaa tapausselostuksen Gryzbowskin keratoakantoomien Gryzbowski-variantista, jossa ei todettu HPV:tä)

Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. ”Solitary keratoacanthoma is a squamous-cell carcinoma: three examples with metastases”. Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. pp. 332-342. (Kuvaa kolme tapausta keratoakantoomista, jotka ovat saaneet etäpesäkkeitä. Alleviivaa imusolmukkeiden tutkimisen tarvetta seurantatutkimuksissa)

Karaa, A, Khachemoune, A. ”Keratoacanthoma: kasvain luokittelua etsimässä”. Int Dermatol. vol. 46. 2007. s. 671-678. (Katsaus keratoakantoomiin, mukaan lukien niiden suhde okasolusyöpään ja niiden luokittelu)

Kirby, JS, Miller, CJ. ”Intralesional chemotherapy for non-melanoma skin cancer: A practical review”. J Am Acad Dermatol. vol. 63. 2010. pp. 689-702. (Erinomainen yhteenveto tähänastisista tiedoista keratoakantoomien ei-kirurgisista vaihtoehdoista)

Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. ”The histologic spectrum of epithelial neoplasms induced by sorafenib”. J Am Acad Dermatol. vol. 61. 2009. pp. 522-7. (Kuvaa erilaisia hyperplastisia epiteelin kasvaimia, jotka kehittyivät annoksesta riippuvaisesti sorafenibihoidon myötä)

Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. ”Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib”. Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. pp. 413-415. (Uusi lähestymistapa keratoakantoomien hoitoon epidermaalisen kasvutekijäreseptorin vastaisella aineella. Tämä saattaa olla lähitulevaisuudessa parhaiten useiden keratoakantoomien hoitoon soveltuva lääkeryhmä.)

Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. ”Tyvisolusyöpä ja keratoakantooma Havaijilla: raportti ilmaantuvuudesta”. J Am Acad Dermatol Nov. vol. 29. 1993. pp. 780-2. (Raportoi keratoakantoomien esiintyvyydestä havaijilaisilla)

Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. ”Solitary keratoacanthoma: a self healing proliferation that frequently becomes malignant”. Am J Dermatopathol. vol. 22. 2000. pp. 305-310. (Katsauksessa tarkastellaan yksinäisten keratoakantoomien ja kraaterimuotoisten levyepiteelisolusyöpien välistä suhdetta 220 tapausta käsittäneessä tutkimuksessa. Kuvaa keratoakantoomissa tapahtuvaa pahanlaatuista muutosta.)

Schwartz, RA. ”Keratoakantooma: kliinis-patologinen arvoitus”. Dermatol Surg. vol. 30. 2004. pp. 326-333. (Käsittelee keratoakantoomien pahanlaatuista potentiaalia ja esiintymistä Muir-Torren oireyhtymässä)

Schwartz, RA. ”Keratoacanthoma”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 1-19. (Kuvaa erityyppisiä keratoakantoomia ja niiden kliinistä käyttäytymistä)

Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. ”Keratoacanthoma centrifigum marginatum: vaste ajankohtaiseen 5-fluorourasiiliin”. J Am Acad Dermatol. vol. 54. 2006. pp. S218-9. (Katsauksessa tarkastellaan keratoacanthoma centrifigum marginatumia ja kuvataan paikallisesti käytettävän 5-fluorourasiilin käyttöä keratoakantoomien hoidossa.)