Nelivalenttinen rokote ihmisen papilloomaviruksen (HPV) aiheuttamaa kohdunkaulan syöpää vastaan ehkäisee korkea-asteista kohdunkaulan dysplasiaa (CIN 2/3), kohdunkaulan karsinoomaa, korkea-asteisia vulvaarisia dysplastisia leesioita (VIN 2/3) ja ulkoisten sukupuolielinten syylien kehittymistä, jotka ovat syy-yhteydessä HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 ja 18.
Human papilloomavirus (HPV) koostuu 8 000 emäsparin pituisista ympyränmuotoisista DNA-molekyyleistä, joita ympäröi 2-molekyylinen proteiinikuori. Tyyppejä on kuvattu yli 120, joista vain 15:tä pidetään suurena riskinä kohdunkaulan syövän kehittymiselle.
Sykli alkaa, kun tarttuvat hiukkaset pääsevät epiteelin tyvikerrokseen pienten repeämien kautta. Siellä ne kiinnittyvät soluihin ja tunkeutuvat niihin. On ehdotettu, että infektion ylläpitämiseksi viruksen on tartuttava epiteelin kantasoluun.
HPV-infektio on oireeton, ja useimmat tapaukset häviävät spontaanisti: 70 % ensimmäisen vuoden kuluessa ja 90 % kahden ensimmäisen vuoden kuluessa. Jäljelle jäävä prosenttiosuus etenee neoplastisiksi epiteelimuutoksiksi, jotka johtavat matala-asteisiin syövän esiastemuutoksiin, jotka myös palautuvat spontaanisti 60 prosentissa tapauksista. Loput tapauksista kehittyvät korkea-asteisiksi syövän esiastemuutoksiksi, jotka voivat hoitamattomina johtaa kohdunkaulan syöpään, jonka eteneminen kestää 30-40 vuotta.
HPV tarttuu lähes yksinomaan sukupuoliteitse. Sen esiintyvyys naisväestössä on maailmanlaajuisesti 10-15 prosenttia 30-35 vuoden iästä alkaen, joskin siinä on merkittäviä alueellisia eroja. Espanjassa alemman segmentin keskimääräinen korko on noin 3 prosenttia. Nuoremmissa ikäryhmissä luvut ovat korkeammat, mutta suurin osa näistä virustartunnoista häviää spontaanisti ilman jälkioireita ensimmäisen tai toisen vuoden kuluessa.
HPV-rokote
Tetravalentti rokote on tarkoitettu HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 ja 18 syyllisesti liittyvien korkea-asteisten kohdunkaulan dysplasioiden (CIN 2/3), kohdunkaulan karsinooman, korkea-asteisten vulvaaristen dysplastisten leesioiden (VIN 2/3) ja ulkoisten sukupuolielinten syylien (condyloma acuminata) ehkäisyyn.
HPV-rokotteen perimmäinen pitkän aikavälin tavoite on invasiivisen kohdunkaulan syövän ehkäisy. Muita asiaan liittyviä tavoitteita ovat muiden HPV:hen liittyvien syöpien ehkäisy: vulvan, emättimen, peräaukon ja peniksen syöpien ja luultavasti myös suu- ja nielusyövän ehkäisy. Lyhyellä ja keskipitkällä aikavälillä tavoitteena on ehkäistä kohdunkaulan syövän esiastemuutoksia, kohdunkaulan epiteelin sisäistä kasvainta ja CIN:ää, erityisesti välttämätöntä esiastemuutosta CIN 3. Lisäksi nelivalenttinen rokote tarjoaa lyhyellä aikavälillä mahdollisuuden ehkäistä HPV-tyyppien 6 ja 11 aiheuttamia sukupuolielinten syyliä/kondyloomia ja toistuvaa hengitysteiden papillomatoosia.
Nelivalenttinen rokote sisältää tyyppien 6, 11, 16 ja 18 viruksen kaltaisia hiukkasia (VLP), ja siinä käytetään alumiinisuolaa adjuvanttina. Kliinisen kehityksen jälkeen suositeltu rokotussuunnitelma koostuu kolmesta 0,5 ml:n lihaksensisäisestä annoksesta. Toinen annos annetaan 2 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta ja kolmas annos 6 kuukauden kuluttua. Tehosterokotetta ei tarvita (kuva 1).
Kuva 1. Tetravalentin HPV-rokotteen annostus
Rokote on tarkoitettu 16-26-vuotiaille naisille ja 9-15-vuotiaille tytöille ja pojille. Sen tehoa ei ole arvioitu miehillä.
Vaikutusmekanismi
Rokote saa aikaan spesifisten vasta-aineiden muodostumisen, jotka häiritsevät viruksen siirtymisprosessia sitoutumalla HPV:hen ja neutralisoimalla sen, jolloin se ei pääse tunkeutumaan epiteelin kohdesoluihin.
Tarttumaton rekombinantti tetravalentti rokote valmistetaan HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 L1-kapsidiproteiinin erittäin puhdistetusta VLP:stä. VLP:t eivät sisällä viruksen DNA:ta, eivätkä ne voi tartuttaa soluja, lisääntyä tai aiheuttaa sairauksia. HPV tarttuu vain ihmisiin, mutta papilloomaviruksen analogeilla tehdyt eläinkokeet viittaavat siihen, että L1 VLP-rokotteiden teho välittyy humoraalisen immuunivasteen kehittymisestä (kuva 2).
Kuvio 2. L1 VLP-rokotteet. Rokote simuloi viruksen kapsidia
Rokotteessa esiintyvistä HPV-tyypeistä:
- HPV 16 ja 18 aiheuttavat noin 70 % kohdunkaulan korkea-asteen dysplasiatapauksista (CIN 2/3) ja adenokarsinooma in situ -tapauksista (AIS) sekä noin 70 % korkea-asteen vulvaanisen dysplasian tapauksista (VIN 2/3) nuorilla premenopausaalisilla naisilla. HPV 16 ja 18 aiheuttavat myös suurimman osan korkea-asteisista emättimen levyepiteelimuutoksista (VaIN 2/3). Muut HPV-tyypit, joita rokote ei sisällä, aiheuttavat 20-30 prosenttia jäljellä olevista CIN 2/3-, VIN 2/3- ja VaIN 2/3 -tapauksista. CIN 3 on hyväksytty kohdunkaulan invasiivisen syövän välitön esiaste. VIN 3 on merkittävä riskitekijä vulvasyövän kehittymiselle nuorilla premenopausaalisilla naisilla, jotka ovat saaneet tartunnan syöpää aiheuttavista HPV-tyypeistä.
- HPV 6 ja 11 aiheuttavat noin 90 prosenttia sukupuolielinten syyliä.
- HPV 6, 11, 16 ja 18 aiheuttavat 35-50 prosenttia CIN 1:stä tai matala-asteisesta kohdunkaulan dysplasiasta.
Turvallisuus ja teho
Rokotteen tehoa arvioitiin neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa vaiheen II ja III kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 20 541 16-26-vuotiasta naista, jotka rekrytoitiin ja rokotettiin ilman edeltävää seulontaa HPV-infektion esiintymisen varalta.
Ensisijaisiin tehon päätetapahtumiin kuuluivat HPV 6:een, 11:een, 16:een tai 18:aan liittyvät vulva- ja emätinleesiot (genitaalisyyli, VIN, VaIN) ja minkä tahansa asteen CIN (protokolla 013, FUTURE I), HPV 16:een tai 18:aan liittyvät CIN 2/3 ja AIS (protokolla 015, FUTURE II), HPV 6:een, 11:een, 16:een tai 18:aan liittyvä pysyvä infektio (protokolla 007) ja HPV 16:een liittyvä pysyvä infektio (protokolla 005).
CIN 2/3:ta, keskivaikeaa tai korkea-asteista dysplasiaa, käytettiin kliinisissä tutkimuksissa kohdunkaulan syövän kliinisenä korvikemerkkinä.
Haittavaikutukset
Kliinisissä tutkimuksissa vain 0,2 % tutkittavista keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi. Yleisimmin havaitut haittavaikutukset olivat seuraavat:
- Hyvin yleiset:
– Pyreksia.
– Injektiokohdassa: eryteema, kipu, turvotus. - Yleinen:
– Injektiokohdassa: verenvuoto, kutina. - Alle 1 %:n esiintymistiheydellä havaittiin:
Hengityselinten, rintakehän ja välikarsinan toimintahäiriöt: - Hyvin harvinainen:
Bronkkospasmi. - Ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriöt:
– Urtikaria.
HPV-infektio on oireeton, ja useimmat tapaukset häviävät spontaanisti: 70 % ensimmäisen vuoden kuluessa ja 90 % kahden ensimmäisen vuoden kuluessaRokote indusoi spesifisten vasta-aineiden muodostumista, jotka häiritsevät viruksen siirtymisprosessia sitoutumalla HPV:hen ja neutraloimalla sen estääkseen sitä tunkeutumasta epiteelin kohdesoluihin.