Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) syöpätaudeissa: Overexpression and Therapeutic Implications

Abstract

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) on epidermisen kasvutekijän reseptoriperheen jäsen, jolla on tyrosiinikinaasiaktiivisuus. Reseptorin dimerisaatio johtaa reseptorien sytoplasmisessa domeenissa olevien tyrosiinijäämien autofosforylaatioon ja käynnistää erilaisia signaalireittejä, jotka johtavat solujen proliferaatioon ja tuumorigeneesiin. HER2:n amplifikaatiota tai yliekspressiota esiintyy noin 15-30 prosentissa rintasyövistä ja 10-30 prosentissa mahalaukun/ruokatorven syövistä, ja se on ennustava ja ennakoiva biomarkkeri. HER2:n yliekspressiota on havaittu myös muissa syövissä, kuten munasarja-, kohdun limakalvo-, virtsarakon-, keuhko-, paksusuolen sekä pään ja kaulan alueen syövissä. HER2-suuntautuneiden hoitojen käyttöönotto on vaikuttanut dramaattisesti HER2-positiivista rintasyöpää ja mahalaukun/ruokatorven syöpää sairastavien potilaiden hoitotuloksiin, mutta tulokset ovat osoittautuneet pettymyksiksi muissa HER2:ta yliekspressoivissa syövissä. Tässä katsauksessa käsitellään HER2:n roolia eri syövissä ja HER2:een kohdistuvia hoitomuotoja.

1. Johdanto

Hmisen epidermisen kasvutekijän reseptoriperheellä (HER) on keskeinen rooli useiden ihmisen syöpien patogeneesissä. Ne säätelevät solujen kasvua, selviytymistä ja erilaistumista useiden signaalinsiirtoreittien kautta ja osallistuvat solujen proliferaatioon ja erilaistumiseen. Perheeseen kuuluu neljä pääjäsentä: HER-1, HER-2, HER-3 ja HER-4, joita kutsutaan myös nimillä ErbB1, ErbB2, ErbB3 ja ErbB4 . Kaikissa neljässä HER-reseptorissa on kysteiinirikas solunulkoinen ligandin sitoutumiskohta, transmembraaninen lipofiilinen segmentti ja solunsisäinen alue, jolla on tyrosiinikinaasikatalyyttinen aktiivisuus . Epidermisen kasvutekijän reseptorin (EGFR, ErbB1 ja HER1) – ensimmäisen reseptorityrosiinikinaasin – löysivät Carpenter ja työtoverit Vanderbiltin yliopistossa Yhdysvalloissa vuonna 1978 . ErbB on peräisin Erb-b-geenistä, joka on vastuussa lintujen erytroblastoosiviruksesta. Neu-onkogeenin (tunnetaan myös nimillä HER2, ErbB2 tai p185) löysi Massachusetts Institute of Technologyn, Rockefellerin ja Harvardin yliopiston tutkijaryhmä . HER2-reseptori on 1255 aminohappoa sisältävä, 185 kD:n transmembraaninen glykoproteiini, joka sijaitsee ihmisen kromosomin 17 (17q12) pitkällä varrella . HER2:ta ilmentyy monissa kudoksissa, ja sen tärkein tehtävä näissä kudoksissa on edistää solujen liiallista / hallitsematonta kasvua ja kasvainten syntyä .

2. Toiminta

HER-reseptorit ovat monomeereinä solun pinnalla. Kun ligandit sitoutuvat niiden solunulkoisiin domeeneihin, HER-proteiinit dimeroituvat ja niiden solunsisäiset domeenit transfosforyloituvat. HER2:lla ei tunneta suoraa aktivoivaa ligandia, ja se voi olla konstitutiivisesti aktivoituneessa tilassa tai aktivoitua heterodimeroituessaan muiden perheenjäsenten, kuten HER1:n ja HER3:n, kanssa. Homo- tai heterodimerisaatio johtaa reseptorien sytoplasmisessa domeenissa olevien tyrosiinijäämien autofosforylaatioon ja käynnistää erilaisia signaalireittejä, pääasiassa mitogeeniaktivoitua proteiinikinaasia (MAPK), fosfatidyyliinositoli-4,5-bisfosfaatti-3-kinaasia (PI3K) ja proteiinikinaasi C:tä (PKC), jotka johtavat solujen lisääntymiseen, eloonjäämiseen, erilaistumiseen, verisuonten angiogeneesiin ja invaasioon. Heterodimeerit tuottavat voimakkaampia signaaleja kuin homodimeerit, ja HER2:ta sisältävillä heterodimeereillä on erityisen korkea ligandin sitoutumis- ja signaalipotentiaali, koska HER2 on avoimessa konformaatiossa, mikä tekee siitä perheenjäsenistä suosituimman dimerisaatiokumppanin. HER2-HER3-heterodimeeri stimuloi voimakkaimmin myöhempiä reittejä, erityisesti PI3K/Akt-reittiä, joka on solujen kasvun ja eloonjäämisen tärkein säätelijä. Lisäksi HER2-dimerisaatio edistää solusyklin estäjäproteiinin väärää lokalisoitumista ja nopeaa hajoamista, mikä johtaa solusyklin etenemiseen . HER2 voi aktivoitua myös kompleksoitumalla muiden kalvoreseptorien, kuten insuliinin kaltaisen kasvutekijän reseptorin 1, kanssa .

Kuvassa 1 on esitetty neljän HER-perheen jäsenen – EGFR:n, HER2:n, HER3:n ja HER4:n – säätelemät tärkeimmät transduktioreitit.

Kuva 1

Reseptorin homodimerisaatio tai heterodimerisaatio johtaa solun kasvua, proliferaatiota ja eloonjäämistä edistävien alempana olevien signaalireittien aktivoitumiseen. HER2 on avoimessa konformaatiossa, mikä tekee siitä perheenjäsenistä ensisijaisen dimerisaatiokumppanin. PI3K/AKT-akseli (jota säätelee PTEN ja jossa on mukana muita keskeisiä vaikuttajia, kuten NFκB ja mTOR) ja Raf/MAPK-kaskadi ovat kaksi tärkeintä ja laajimmin tutkittua HER-reseptorien aktivoimaa myöhemmän vaiheen signaalireittiä. Ras on näiden kaskadien kärjessä ja toimii itseään aktivoivana signaalinmuuntimena. Kolmas tärkeä tekijä verkostossa on PKC, jota PLC aktivoi. Näiden signaalireittien seurauksena erilaiset ydintekijät rekrytoituvat ja muokkaavat solusyklin etenemiseen, proliferaatioon ja eloonjäämiseen osallistuvien eri geenien transkriptiota. EGFR, epidermisen kasvutekijän reseptori; HER, ihmisen epidermisen kasvutekijän reseptori; PLC, fosfolipaasi C; PKC, proteiinikinaasi C; PK3K, fosfatidylinositoli-3-kinaasi; PTEN, fosfataasi- ja tensiinihomologi; NFκB, ydintekijä κB; mTOR, rapamysiinin kohdetekijä; MAPK, mitogeeniaktivoitunut proteiinikinaasi, MAPKK, MAPK-kinaasi.

3. HER2:n yliekspressio syövässä

Vähemmistö HER2:ta koskevista tutkimuksista on tehty rintasyövässä sen jälkeen, kun sen todettiin indusoivan rintasyövän karsinogeneesiä in vitro ja in vivo . HER2-geenin amplifikaatiota tai yliekspressiota esiintyy noin 15-30 prosentissa rintasyövistä . HER2:n biologian ymmärtämisen lisääntyessä on nyt tunnustettu, että HER2:n yliekspressiota esiintyy myös muissa syöpämuodoissa, kuten mahalaukussa, munasarjassa, kohdun seroottisessa endometriumsyövässä, paksusuolessa, virtsarakon syövässä, keuhkoissa, kohdunkaulan kohdunkaulassa, pään ja kaulan alueen syövässä sekä ruokatorvessa . Sen lisäksi, että se vaikuttaa eri syöpien kehittymiseen, sitä on arvioitu intensiivisesti myös terapeuttisena kohteena. Tämän katsauksen tavoitteena on päivittää HER2:n rooli eri syövissä.

3.1. HER2 rintasyövässä

HER2 yliekspressoituu 15-30 prosentissa invasiivisista rintasyövistä, millä on sekä ennusteellisia että ennustavia vaikutuksia . Rintasyövissä voi olla jopa 25-50 kopiota HER2-geenistä, ja HER2-proteiinin määrä voi kasvaa jopa 40-100-kertaiseksi, jolloin kasvainsolujen pinnalla ilmentyy 2 miljoonaa reseptoria . Jopa estrogeenin, joka toimii tuman ulkopuolella olevan estrogeenireseptorin (ER) ei-genomisen toiminnan kautta, on osoitettu aktivoivan HER2-signalointia . Joissakin rintasyövissä esiintyy HER2:n poikkeavaa muotoa (ns. p95), josta puuttuu solunulkoinen domeeni. p95 on konstitutiivisesti aktiivinen ja aiheuttaa resistenssin trastutsumabille, joka vaatii HER2:n solunulkoisen domeenin sitoutumista. Samasta syystä p95:tä ei havaita vasta-aineilla, jotka kohdistuvat solunulkoiseen domeeniin .

HER2-geenin monistuminen liittyy lyhyempään taudista vapaaseen ja kokonaiselossaoloaikaan rintasyövässä. Slamon ym. selvittivät HER2-geenin amplifikaation prognostisen merkityksen 189 ihmisen rintasyövässä. HER2-geenin amplifikaation todettiin ennustavan merkittävästi sekä kokonaiselossaoloaikaa () että uusiutumiseen kuluvaa aikaa (). Pressin ym. tutkimuksessa HER2:n ilmentymistä tutkittiin 704:ssä solmukohdan negatiivisessa rintasyövässä, ja todettiin, että naisilla, joiden rintasyövässä oli voimakas yliekspressio, uusiutumisriski oli 9,5 kertaa suurempi kuin niillä naisilla, joiden rintasyövässä ilmentymä oli normaali (). Eri alaryhmien analyysi osoitti, että lisääntynyt uusiutumisriski ulottui useisiin solmukohdanegatiivisten rintasyöpäpotilaiden alaryhmiin. Seshadri ja muut havaitsivat tutkimuksessaan, johon osallistui 1056 potilasta, joilla oli I-III-vaiheen rintasyöpä, että HER2:n 3-kertainen tai suurempi amplifikaatio oli yhteydessä merkittävästi lyhyempään taudista vapaaseen eloonjäämiseen (). HER2-monistuminen korreloi myös merkittävästi taudin patologisen vaiheen, kasvainta sisältävien kainalosolmukkeiden määrän, histologisen tyypin sekä estrogeenireseptorin (ER) ja progesteronireseptorin (PgR) puuttumisen kanssa. Todisteet viittaavat siihen, että HER2-monistuminen on varhainen tapahtuma ihmisen rintakasvainten synnyssä. HER2-amplifikaatiota esiintyy lähes puolessa kaikista in situ -duktaalisista karsinoomista, joissa ei ole merkkejä invasiivisesta taudista, ja HER2-status säilyy invasiivisen taudin, solumetastaasin ja etämetastaasin etenemisen aikana . HER2-monistuneilla rintasyövillä on lisääntynyt herkkyys tietyille sytotoksisille kemoterapeuttisille aineille ja resistenssi tietyille hormonaalisille aineille, ja niillä on lisääntynyt taipumus metastasoida aivoihin .

3.2. HER2 mahasyövässä

HER2:n yliekspressiota mahasyövästä kärsivillä potilailla on raportoitu 10-30 %, ja se korreloi huonon lopputuloksen ja aggressiivisemman taudin kanssa. HER2-proteiinin yliekspressio mahasyövässä immunohistokemian (IHC) avulla kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1986 . Yanon ja muiden tekemässä tutkimuksessa HER2:n yliekspressiota todettiin IHC:llä 23 prosentissa ja geenin monistumista FISH:llä 27 prosentissa 200:sta leikatusta kasvaimesta. Gravalos ja Jimeno havaitsivat 166 mahasyöpäpotilasta käsittäneessä tutkimuksessaan, että HER2:n yliekspressiota todettiin yleisimmin ruoansulatuskanavan liitoskohdan (GEJ) kasvaimissa ja kasvaimissa, joilla oli suolistotyyppinen histologia. Myös muut tutkimukset vahvistivat HER2-positiivisuuden suuremman osuuden GEJ-kasvaimissa ja suoliston alatyypin kasvaimissa. HER2:n yliekspressio korreloi suoraan mahasyövän huonompaan lopputulokseen. Tutkimuksessa, jossa tutkittiin 260 mahasyöpää, HER2:n yliekspressio oli riippumaton negatiivinen ennustetekijä, ja HER2-värjäytymisen voimakkuus korreloi kasvaimen koon, serosaalisen invasiivisuuden ja imusolmukemetastaasien kanssa . Myös muut tutkimukset vahvistivat HER2-yliekspression negatiivisen vaikutuksen mahasyövässä .

3.3. HER2:n yliekspressio ruokatorven syövässä

HER2:n yliekspressio on todettu 0-83 %:ssa ruokatorven syövistä, ja positiivisuus on yleensä suurempaa adenokarsinoomassa (10-83 %) kuin levyepiteelikarsinoomassa (0-56 %) . Yoon ja muut tutkimuksessaan, johon osallistui 713 potilasta, joilla oli kirurgisesti leikattu ruokatorven adenokarsinooma (EAC), havaitsivat HER2-positiivisuutta 17 prosentilla potilaista, ja se liittyi merkitsevästi kasvaimen alhaisempaan asteeseen, vähäisempään invasiivisuuteen, pienempään määrään pahanlaatuisia solmuja ja viereisen Barrettin ruokatorven (BE) esiintymiseen. EAC:ssa, jossa oli Barrettin ruokatorvi (BE), HER2-positiivisuus liittyi merkittävästi parempaan DSS- ja kokonaiselossaoloaikaan () riippumatta patologisista ominaisuuksista, mutta se ei ollut ennusteellinen EAC:ssa, jossa ei ollut BE:tä. Toisessa samojen kirjoittajien tekemässä tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että HER2-heterogeenisuus HER2-monistuneiden EAC:iden joukossa oli riippumaton syöpäspesifisen eloonjäämisen heikkenemisen ennustaja . EAC:n lisäksi HER2:n yliekspression todettiin olevan negatiivinen eloonjäämisen ennustaja myös ruokatorven levyepiteelisolusyövässä .

3.4. HER2 munasarjasyövässä

HER2:n yliekspressiota esiintyy 20-30 %:lla munasarjasyöpäpotilaista. HER2:n yliekspression yhteys huonoon eloonjäämiseen pitkälle edenneessä epiteeliperäisessä munasarjasyövässä todettiin ensimmäisen kerran Berchuckin ym. mukaan. Kohortissa, johon kuului 73 munasarjasyövästä kärsivää potilasta, HER2:n yliekspressiota sairastavien potilaiden eloonjäämisennuste oli huomattavasti huonompi kuin niiden potilaiden, joiden ilmentymä oli normaali. Lisäksi potilailla, joiden kasvaimessa oli korkea HER2-ekspressio, oli huomattavasti epätodennäköisempää saada täydellinen vaste primaarihoitoon tai saada negatiivinen jälkitarkastuksen laparotomia, kun seerumin CA 125 -arvot olivat normaalit ennen leikkausta. Bartlett ym. havaitsivat 76 munasarjojen pahanlaatuista kasvainta sairastavaa potilasta koskevassa tutkimuksessaan, että potilailla, joiden kasvaimessa oli EGF-reseptorin mRNA:ta, oli merkittävästi heikompi eloonjäämisikä kuin potilailla, joiden kasvaimessa oli negatiivinen ilmentymä. Vaikka HER2:n yliekspression on todettu olevan yhteydessä huonompaan eloonjäämiseen, HER2:lle suunnattujen hoitojen hyöty on rajallinen voimakkaan ilmentymisen vähäisen esiintyvyyden vuoksi.

3.5. HER2 endometriumin syövässä

Endometriumin seroottisessa karsinoomassa HER2:n yliekspression raportoidut osuudet vaihtelevat 14 %:n ja 80 %:n välillä, ja HER2:n amplifikaatio (fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla ) vaihtelee 21 %:sta 47 %:iin. HER2:n yliekspressiota ja amplifikaatiota endometrioidisissa karsinoomissa on raportoitu 1-47 %:n välillä ja 0-38 %:n välillä . Sekä HER2:n yliekspressio että amplifikaatio on yhdistetty endometriokarsinooman huonoon ennusteeseen. Santin ja muut raportoivat dramaattisesti lyhyemmän kokonaiselossaoloajan potilailla, joilla oli HER2-amplifioitunut endometriumin seroottinen karsinooma verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut amplifikaatiota. Lisäksi potilailla, joilla oli korkea HER2-kopioluku (suhdeluku >2,5), kävi huomattavasti huonommin kuin potilailla, joilla HER2:n amplifikaatio oli vähäisempi (suhdeluku 2,0-2,5).

HER2 muissa syövissä. Keuhkosyövissä HER2:n yliekspressiota on raportoitu noin 20 prosentilla . Yliekspression lisäksi HER2:n mutaatioita on raportoitu myös keuhkojen adenokarsinoomissa. Mutaatiot kohdistuivat tupakoimattomiin tai kevyesti tupakoiviin, itämaiseen etnisyyteen ja naissukupuoleen . Invasiivisissa uroteelikarsinoomissa virtsarakon amplifikaatio ja/tai yliekspressio vaihtelee 23 prosentista 80 prosenttiin yliekspression osalta ja 0 prosentista 32 prosenttiin amplifikaation osalta . Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin HER2-suuntautuneita hoitoja keuhko- ja virtsarakkosyövissä, raportoitiin kuitenkin pettymyksiä tuottavista kliinisistä hyödyistä .

4. HER2:n testaaminen

Vaikka HER2:n testaamiseen on kehitetty useita menetelmiä, noin 20 % nykyisistä HER2-testausmenetelmistä voi olla epätarkkoja. Siksi American Society of Clinical Oncology (ASCO) ja College of American Pathologists (CAP) ovat suositelleet HER2-testausohjeita tarkkuuden varmistamiseksi . Kaksi tällä hetkellä hyväksyttyä HER2-testausmenetelmää ovat immunohistokemia (IHC) ja fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH).

Rintasyöpä. HER2-status on määritettävä kaikille potilaille, joilla on invasiivinen rintasyöpä, yhden tai useamman testituloksen perusteella. Rintasyöpänäytteille olisi aluksi tehtävä HER2-testi validoidulla immunohistokemiallisella (IHC) määrityksellä HER2-proteiinin ilmentymisen toteamiseksi . HER2-ekspression pisteytysmenetelmä perustuu solukalvon värjäytymismalliin, ja se on seuraava:(i)3+: positiivinen HER2-ekspressio, tasainen ja voimakas kalvon värjäytyminen yli 30 prosentissa invasiivisista kasvainsoluista;(ii)2+: epäselvä HER2-proteiinin ilmentyminen, täydellinen kalvon värjäytyminen, joka on joko epäyhtenäistä tai intensiteetiltään heikkoa, mutta jakautuu ympäriinsä vähintään 10 prosentissa kasvainsoluista;(iii)0 tai 1+: HER2-proteiinin ilmentyminen negatiivista.Rintasyöpänäytteille, joiden IHC-analyysi on epäselvä, on tehtävä validoiva fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH). HER2 FISH-testauksen tulkinta (HER2:n ja CEP17:n suhde ja geenin kopiomäärä) on seuraava:(i)positiivinen HER2-monistuminen: FISH-suhde suurempi kuin 2,2 tai HER2-geenin kopioluku suurempi kuin 6,0;(ii)epäselvä HER2-monistuminen: FISH-suhde 1,8-2,2 tai HER2-geenin kopio 4,0-6,0;(iii)negatiivinen HER2-monistuminen: FISH-suhde alle 1,8 tai HER2-geenin kopio alle 4,0.Kuvassa 2 on HER2-analyysi IHC:llä ja FISH:llä rintakasvainkudoksesta.

Mahasyöpä. Mahasyövissä HER2-genotyypin heterogeenisuus voi johtaa IHC- ja FISH-testien tulosten eroavaisuuksiin . Kasvaimen heterogeenisuutta havaittiin noin 4,8 prosentissa näytteistä, joissa oli kohtalainen tai voimakas HER2-värjäytyminen, ja se oli suurempi kuin rintasyövässä (1,4 %) . ASCO/CAP-ohjeissa todetaan, että kasvainsisäinen heterogeenisuus voi vaikuttaa HER2-testauksen epätarkkuuteen. Epätäydellinen basolateraalisen kalvon HER2 IHC-värjäytyminen on myös yleisempää mahasyövässä kuin rintasyövässä. Tämä johtuu siitä, että mahakudoksessa esiintyy useammin rauhasmuodostumia. Mahakudoksessa värjäytyy basolateraalinen kalvo, ei luminaalinen kalvo, mikä aiheuttaa heterogeenisuutta. Tällä hetkellä ei ole olemassa ASCO/CAP:n hyväksymiä HER2-testausohjeita mahasyövälle. Taulukossa 1 esitetään konsensuspaneelin suositukset HER2-pisteytyksestä mahalaukun/ruokatorven syövässä . Kansallisen kattavan syöpäverkoston (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) ohjeiden paneeli suositteli, että vähemmän kuin 3+ HER2-neun yliekspressio IHC:llä olisi tutkittava lisäksi FISH:llä tai muilla in situ -hybridisaatiomenetelmillä. Mahasyöpiä, joiden HER2 IHC-ylilöydös on 3+ tai FISH-positiivinen, pidetään positiivisina ja siten hoidetaan trastutsumabilla. Näin ollen HER2 3+ tai FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ mahasyöpäpotilaita tulisi hoitaa trastutsumabilla.

5. HER2:n kohdentaminen

HER2:ta on onnistuneesti kohdennettu rintasyövässä ja maha-/ruokatorvisyövässä. Munasarjasyövässä HER2:ta tutkitaan mahdollisena terapeuttisena kohteena. HER2:een kohdistamiseen on useita mahdollisia keinoja.

5.1. Trastutsumabi

Trastutsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu HER2-reseptorin solunulkoisen segmentin domainiin IV. Trastutsumabin ehdotettuihin vaikutusmekanismeihin kuuluvat (1) HER2:n irtoamisen estäminen, (2) PI3K-AKT-reitin estäminen, (3) solusignaalin heikentäminen, (4) vasta-aineesta riippuvainen solusytotoksisuus ja (5) kasvaimen angiogeneesin estäminen .

Trastutsumabi hyväksyttiin osana doksorubisiinia, syklofosfamidia ja paklitakselia sisältävää hoito-ohjelmaa sellaisten naisten adjuvanttihoitoon, joilla on solmukepositiivinen, HER2:ta yliekspressoiva rintasyöpä. Hyväksyntä perustui näyttöön siitä, että trastutsumabia ja solunsalpaajahoitoa saavien naisten taudista vapaa elossaoloaika pidentyi merkittävästi verrattuna pelkkää solunsalpaajahoitoa saaviin naisiin. Taulukossa 2 esitetään viisi keskeistä tutkimusta, joihin osallistui yli 10 000 naista ja jotka osoittivat, että vuoden kestävästä trastutsumabihoidosta oli merkittävää kliinistä hyötyä. Näissä tutkimuksissa osoitettiin, että trastutsumabin lisääminen parantaa noin 50 prosenttia taudista vapaata elossaoloaikaa ja 33 prosenttia kokonaiselossaoloaikaa riippumatta sytostaattihoidosta tai trastutsumabin antamisjärjestyksestä. Myös metastaattisen HER2-rintasyövän kohdalla trastutsumabia suositellaan ensilinjan hoidoksi. Vaiheen III tutkimuksessa trastutsumabi ja solunsalpaajahoito paransivat merkittävästi aikaa taudin etenemiseen, objektiivista vasteosuutta ja yhden vuoden elossaoloaikaa verrattuna pelkkään solunsalpaajahoitoon .

Trastutsumabi hyväksyttiin yhdessä sisplatiinin ja fluoropyrimidiinin kanssa sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on HER2:ta yliekspressoiva metastasoitunut mahalaukun tai gastroesofageaalisen (GE) liitoskohdan (gastroesophageal junction) adenokarsinooma ja jotka eivät ole saaneet aiempaa hoitoa metastaattisen taudin vuoksi. Keskeinen TOGA-tutkimus (trastutsumab for gastric cancer) osoitti, että trastutsumabia ja solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden elossaoloajan mediaani oli 13,1 kuukautta ja pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden 11,7 kuukautta. Trastutsumabin todettiin pidentävän elinaikaa tehokkaimmin potilailla, joilla oli HER2 IHC 3+ -kasvain, verrattuna potilaisiin, joilla oli IHC 2+ -kasvain.

Trastutsumabia suositellaan rintasyövän hoidossa annoksena 4 mg/kg, jonka jälkeen 2 mg/kg viikoittain, ja mahalaukun/ruokatorven syövän hoidossa annoksena 8 mg/kg, jonka jälkeen 6 mg/kg q3 viikoittain. Hoidon kesto on rintasyövän adjuvanttihoidossa yksi vuosi ja metastaattisen rinta-, maha- ja gastroesofageaalisyövän osalta taudin etenemiseen saakka. Yleisimmät trastutsumabin haittavaikutukset ovat kuume, oksentelu, infuusioreaktiot, ripuli, päänsärky, väsymys, ihottuma, neutropenia ja anemia. Vakavimpia haittavaikutuksia ovat kardiomyopatia, keuhkotoksisuus, infuusioreaktiot ja kuumeinen neutropenia. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on arvioitava kaikilta potilailta ennen trastutsumabihoitoa ja hoidon aikana.

5.2. Lapatinibi

Lapatinibi on suun kautta otettava kaksois-tyrosiinikinaasi-inhibiittori, joka katkaisee HER2- ja epidermisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) reitit. Lapatinibi on hyväksytty yhdistelmähoitona kapesitabiinin kanssa HER2:ta yliekspressoiville pitkälle edenneille ja metastasoituneille rintasyöpäpotilaille, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa, mukaan lukien antrasykliiniä, taksaania ja trastutsumabia. Tämä perustui tutkimukseen, jossa osoitettiin, että taudin eteneminen viivästyi, kun lapatinibia käytettiin yhdessä kapesitabiinin kanssa. Taudin etenemisen riski pieneni 51 prosenttia, eikä yhdistelmähoitoon liittynyt toksisten haittavaikutusten lisääntymistä. Lapatinibia suositellaan annoksena 1250 mg PO qpäivänä päivinä 1-21 yhtäjaksoisesti yhdessä kapesitabiinin (2000 mg/m²/vrk PO jaettuna q12h) kanssa päivinä 1-14 toistuvassa 21 päivän syklissä.

Lapatinibi on hyväksytty myös yhdistelmähoitona leterotsolin kanssa hormonireseptori- ja HER2-reseptoripositiivista metastasoitunutta metastasoitunutta rintasyöpää sairastavien, vaihdevuosien jälkeisessä iässä olevien naisten hoitoon. Lapatinibin lisääminen letrotsoliin on hyvin siedettyä, ja se johtaa huomattavasti suurempaan etenemisvapaaseen eloonjäämiseen, kokonaisvasteeseen ja kliinisen hyödyn määrään kuin pelkkä letrotsoli . Lapatinibin yleisimmät haittavaikutukset ovat ripuli, anemia, käsi-jalkaoireyhtymä, maksan toimintahäiriöt, pahoinvointi, ihottuma ja neutropenia.

5.3. Pertutsumabi

Pertutsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka estää HER2-reseptorin aktivoitumista estämällä dimerisaation. Pertutsumabi saa aikaan vaikutuksen eri ligandin sitoutumiskohdassa kuin trastutsumabi. Se on hyväksytty yhdessä trastutsumabin ja doketakselin kanssa HER2-positiivisille metastaattista rintasyöpää sairastaville potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu hormonihoidolla tai kemoterapialla. Pertutsumabin hyväksyminen perustui CLEOPATRA-tutkimuksen (Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab) tuloksiin. Tutkimuksessa verrattiin HER2-positiivisen metastaattisen rintasyövän ensilinjan trastutsumabia ja dosetakselia (sekä lumelääkettä) trastutsumabiin ja dosetakseliin sekä pertutsumabiin. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että potilailla, jotka saivat pertutsumabia trastutsumabin ja doketakselin lisäksi, etenemisvapaa elossaoloaika pidentyi keskimäärin 6,1 kuukaudella, ja sydämen toksiset vaikutukset lisääntyivät vain vähän tai eivät lainkaan. Pertutsumabi on myös hyväksytty käytettäväksi neoadjuvanttihoitona yhdessä trastutsumabin ja doketakselin kanssa HER2-positiivista, paikallisesti edennyttä, tulehduksellista tai varhaisvaiheen rintasyöpää sairastaville potilaille. Tämä perustui satunnaistettuun tutkimukseen, jossa pertutsumabilla, trastutsumabilla ja dosetakselilla hoidetuista potilaista 39,3 % saavutti patologisen täydellisen vasteen (pCR) verrattuna 21,5 %:iin trastutsumabilla ja dosetakselilla hoidetuista potilaista leikkausajankohtana .

Pertutsumabin suositeltu annos on 840 mg:n aloitusannos, jota seuraa 420 mg:n suuruinen annos kolmen viikon välein laskimonsisäisenä infuusiona 30-60 minuutin kuluessa. Pertutsumabin haittavaikutuksia ovat hiustenlähtö, ripuli, pahoinvointi, neutropenia ja kardiomyopatia.

5.4. Pertutsumabihoito. Ado-trastutsumabi emtansiini

Ado-trastutsumabi emtansiini on vasta-aine-lääkekonjugaatti, joka koostuu monoklonaalisesta vasta-aineesta trastutsumabista, joka on yhdistetty sytotoksiseen aineeseen mertansiini (DM1). Useimmille HER2-positiivisille metastaattista rintasyöpää sairastaville potilaille kehittyy lopulta resistenssi. Ado-trastutsumabi tarjoaa uudenlaisen mekanismin trastutsumabiresistenssin voittamiseksi hyödyntämällä trastutsumabia DM1:n sytotoksisen aktiivisuuden kohdistamiseksi HER2:ta yliekspressoiviin soluihin. Ado-trastutsumabi on hyväksytty ainoana aineena HER2-positiivisen, metastaattisen rintasyövän hoitoon potilaille, jotka ovat jo saaneet trastutsumabia ja taksaania joko erikseen tai yhdistelmänä. Hyväksyntä perustui EMILIA-tutkimuksen tuloksiin, jossa adotrastutsumabia verrattiin lapatinibiin ja kapesitabiiniin. Tutkimus osoitti, että etenemisvapaa elossaoloaika ja kokonaiselossaoloaika pitenivät merkittävästi ja toksisuus oli vähäisempää kuin lapatinibilla ja kapesitabiinilla.

Ado-trastutsumabin suositeltu annos on 3,6 mg/kg infuusiona laskimoon q3 viikon välein, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat väsymys, pahoinvointi, tuki- ja liikuntaelinten kipu, trombosytopenia, päänsärky, transaminiitti, ummetus ja perifeerinen neuropatia. Vakavia haittavaikutuksia ovat maksan vajaatoiminta, maksan enkefalopatia, nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia, sydämen toimintahäiriö ja interstitiaalinen keuhkosairaus.

5.5. Lääkehoito. Neratinibi

Neratinibi on HER2:n ja EGFR:n suun kautta otettava irreversiibeli tyrosiinikinaasin estäjä. Paikallisesti edenneessä rintasyövässä (LABC) tehdyssä vaiheen II avoimessa tutkimuksessa 16 viikon etenemisvapaa elossaoloaika oli 75 % 36:lla trastutsumabia saaneella potilaalla ja 51 %:lla aiemmin hoidetussa taudissa . Ripuli oli yleisin asteen 3/4 toksinen vaikutus (21 %) tässä tutkimuksessa. Neratinibin vaiheen III arviointi on meneillään adjuvanttihoitona trastutsumabilla esihoidetussa varhaisen vaiheen rintasyövässä.

5.6. Afatinibi

Afatinibi on suun kautta otettava, palautumaton estäjä, joka kohdistuu EGFR/HER1:een, HER2:een ja HER4:ään. Afatinibin vaiheen II tutkimuksen tulokset HER2-positiivisen MBC:n hoidossa, joka eteni trastutsumabin jälkeen ( ), osoittivat 4 osittaista vastetta 35 arvioitavissa olevan potilaan joukossa. Yleisimmät hoitoon liittyvät yleiset haittavaikutukset olivat ripuli (90,2 %) ja ihottuma (65,9 %) . LUX-Breast 1 on meneillään oleva vaiheen III tutkimus vinorelbiinillä ja joko afatinibilla tai trastutsumabilla HER2-positiivisen MBC:n hoidossa potilailla, joilla yksi trastutsumabia sisältävä hoito ei tehonnut MBC:n ensilinjan hoitona tai liitännäishoitona .

6. Johtopäätökset

HER2:ta on käytetty rintasyövän ja mahasyöpien/mahasyöppöjen ennusteellisena ja ennakoivana biomarkkerina. HER2:een kohdistuvat hoidot ovat mullistaneet HER2:ta yliekspressoivien rinta- ja mahasyövien hoidon ja parantaneet kliinisiä tuloksia. Vaikka HER2:n yliekspression on todettu korreloivan huonon lopputuloksen kanssa myös muissa syövissä, HER2:lle suunnatut hoidot ovat tuottaneet pettymyksiä. Erilaisia uusia HER2-suuntautuneita aineita yksinään tai yhdistelmänä tutkitaan parhaillaan, ja lähitulevaisuudessa odotamme HER2-suuntautuneiden hoitojen monipuolisempia vaikutuksia. Kunnes saadaan vankempaa tietoa HER2:n ennusteellisesta merkityksestä muissa syövissä, HER2-testausta ja HER2-suuntautuneita hoitoja suositellaan vain rinta- ja maha-/gastroesofageaalisissa syövissä.

Esintressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.