Alexander debytoi Philadelphiassa esikauden 1911 City Series -ottelussa, jossa hän pelasi viisi sisävuorokautta lyötyä ja juoksematonta baseballia Athleticsia vastaan. Virallisen Major League -debyyttinsä hän teki 15. huhtikuuta. Hän liittyi Philliesiin samana vuonna kiinniottaja Bill Killefer, josta tuli Alexanderin suosikki patterikaveri, joka otti kiinni 250 hänen otteluistaan.
Alokasvuonnaan Alexander johti liigaa 28 voitolla (nykyajan alokasennätys), 31 täydellisellä pelillä, 367 pelatulla sisävuorolla ja seitsemällä nollapelillä (shutout) sijoittumalla toiseksi lyöntipoikkeamien määrässä ja neljänneksi ERA:ssa. Vuosina 1912-1921 Alexander johti liigan ERA:ta neljä kertaa (1915-16, 1919 ja 1920), voittoja viisi kertaa (1914-17, 1920), sisävuoroja kuusi kertaa (1912, 1914-17, 1920), strikeoutteja kuusi kertaa (1912, 1914-1917, 1920), täydet pelit viisi kertaa (1914-1917, 1920) ja shutoutteja viisi kertaa (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). Hän voitti National Leaguen kolmoisvoiton (Triple Crown) vuosina 1915, 1916 ja 1920, ja hänelle on joskus uskottu neljäs voitto vuonna 1917. Vuonna 1915 hän oli keskeisessä asemassa johtaessaan Philliesin ensimmäiseen pennanttiin, syöttämällä ennätykselliset viisi one-hitteriä ja voittamalla ainoan Major League Triple Crowninsa. Matkan varrella Alexanderilla alkoi olla ongelmia alkoholin kanssa, ja tämä kamppailu vaivasi häntä koko loppuelämänsä ajan. Vuonna 1915 hän voitti ensimmäisen World Series -ottelunsa (kyseisen sarjan avausottelun) Philliesille. Menisi 65 vuotta ennen kuin Phillies voittaisi toisen World Series -ottelun.
Kauden 1917 jälkeen Phillies kauppasi Alexanderin ja sieppari Bill Killeferin Cubsille sieppari Pickles Dillhoeferia, syöttäjä Mike Prendergastia ja 60 000 dollaria vastaan. Philliesin omistaja William Baker myönsi myöhemmin: ”Tarvitsin rahaa.”
Alexander kutsuttiin armeijaan, ja kuukautta ennen laivausta hän meni naimisiin Amy Marie Arrantsin kanssa 31. toukokuuta Manhattanilla, Kansasissa pidetyssä oikeustalolla järjestetyssä seremoniassa (pariskunta erosi vuonna 1929, avioitui uudelleen vuonna 1931 ja jälleen vuonna 1941).
Alexander vietti suurimman osan kaudesta 1918 Ranskassa kersanttina kenttätykistörykmentin 342:ssa. Ranskassa palvellessaan hän altistui saksalaiselle sinappikaasulle ja hänen lähellään räjähti kranaatti, joka aiheutti osittaisen kuulonmenetyksen ja laukaisi epilepsian puhkeamisen. Sodasta palattuaan Alexander kärsi kranaattisokista ja sai epileptisiä kohtauksia, jotka vain pahensivat hänen alkoholiongelmaansa. Vaikka ihmiset usein tulkitsivat hänen kohtauksiin liittyvät ongelmansa väärin juopotteluksi, Alexander tarttui pulloon erityisen ahkerasti sodan aiheuttamien fyysisten ja henkisten vammojen seurauksena, jotka piinasivat häntä koko loppuelämänsä ajan.
Kaikesta tästä huolimatta Alexander antoi Chicagolle useita menestyksekkäitä vuosia ja voitti toisen syöttökolmikon vuonna 1920. Kyllästyttyään hänen lisääntyvään juopotteluunsa ja niskoitteluunsa, joka usein liittyi suoraan hänen epilepsiaansa, Cubs myi hänet Cardinalsille kesken kauden 1926 luopumishintaan. Cubsin manageri Joe McCarthy sanoi kuulemma, että vaikka Alexander oli mukana, Cubs oli edellisellä kaudella sijoittunut viimeiseksi, ”…ja jos he sijoittuvat taas viimeiseksi, mieluummin ilman häntä.”
Cardinals voitti tuona vuonna National Leaguen mestaruuden ja kohtasi World Seriesissä New York Yankeesin, jossa Alexander syötti täydet otteluvoitot otteluissa 2 ja 6. Joukkuetoveri Bob O’Farrellin The Glory of Their Times -teoksessa kertoman mukaan kuudennen pelin voiton jälkeen Alexander juopotteli sinä iltana ja tunsi vielä sen vaikutukset, kun hänet lähetettiin syöttämään seuraavana päivänä seitsemännessä pelissä. Alexander tuli peliin seitsemännessä vuoroparissa sen jälkeen, kun aloittaja Jesse Haines sai rakkulan, kun Cardinals johti 3-2, pesät olivat täynnä ja kaksi ulkona. Alexander kohtasi Yankeesin lyöjä Tony Lazzerin, löi hänet ulos ja piti Yankeesin pisteettömänä vielä kaksi sisävuoroa varmistaakseen voiton ja antaakseen St. Louisille mestaruuden. Seitsemännen ottelun viimeinen ulosajo tapahtui, kun Babe Ruth yritti varastaa kakkospesän.
Hän pelasi Cardinalsissa vielä yhden viimeisen 20 voiton kauden vuonna 1927, mutta hänen jatkuva juomisensa koitui lopulta hänen kohtalokseen. Hän jätti pääsarjan baseballin palattuaan hetkeksi takaisin Philliesiin vuonna 1930.
Alexanderin 90 shutouttia ovat National Leaguen ennätys ja hänen 373 voittonsa ovat Christy Mathewsonin kanssa tasapisteissä National Leaguen ennätystenkirjan ensimmäisellä sijalla. Hän on myös tasapisteissä kaikkien aikojen kolmannella sijalla voittojen määrässä, kymmenennellä sijalla pelattujen sisävuorojen määrässä (5190), toisella sijalla shutouttien määrässä ja kahdeksannella sijalla päästettyjen osumien määrässä (4868). Alexanderin viimeisen voiton aikaan elokuussa 1929 uutisvälineet kertoivat, että hän oli rikkonut Mathewsonin uran voittojen ennätyksen 372 voittoa. 1940-luvulla selvisi, että Mathewson oli saavuttanut yhden lisävoiton (21. toukokuuta 1912), ja hänen voittosummansa nousi virallisesti 373:een ja tasoihin Alexanderin kanssa. Alexanderin elinikäinen voittoprosentti oli .642 verrattuna Mathewsonin .665:een. Alexanderilla on urallaan eniten voittoja kaikista syöttäjistä, jotka eivät koskaan heittäneet no-hitteriä.
Alexander oli aikakautensa hyvä kenttäpelaaja, sillä hän teki vain 25 virhettä 1633:ssa mahdollisuudessa, jolloin hänen kenttäprosenttinsa oli .985. Lyöjänä hän keräsi 20-vuotisella urallaan 378 lyöntiä 1 810 lyöntipelissä, jolloin hänen lyöntikeskiarvonsa oli 0,209, 11 kunnaria, 163 lyötyä juoksua, 154 juoksua ja 77 lyöntipalloa.