G&H Mikä on ulosteen laktoferriini ja miten sitä voidaan testata?
BA Ulosteen laktoferriini on rautaa sitova proteiini, jota esiintyy neutrofiilien sisällä. Neutrofiilien vapauttaman laktoferriinin määrän on osoitettu korreloivan ruoansulatuskanavan (GI) tulehduksen vakavuuden kanssa. Laktoferriini säilyy ulosteessa useita päiviä huoneenlämmössä ja vielä pidempään, jos uloste jäähdytetään. Ulosteen laktoferriini voidaan testata kaupallisilla entsyymisidonnaisilla immunosorbenttimäärityksillä, mutta vain TechLabin tekemät ulosteen laktoferriinidiagnostiikkatestit ovat saaneet Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksynnän kvantitatiivisten tai kvalitatiivisten tulosten saamiseksi. Ulosteen laktoferriinitestit voivat auttaa lääkäreitä tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) erottamisessa ärtyvän suolen oireyhtymästä (IBS), IBD:n vaikeusasteen alkuvaiheen arvioinnissa ja korrelaatiossa endoskooppisten löydösten kanssa, IBD:n aktiivisuuden seurannassa ja mahdollisesti IBD:n uusiutumisen ennustamisessa.
G&H Miten ulosteen laktoferriini voi olla lisäapuna aktiivisen IBD:n erottamisessa IBS:stä?
BA Ulosteen laktoferriinitutkimus on erittäin hyödyllinen, kun potilas ilmaantuu epäspesifisiin GI-oireisiin, kuten vatsakipuun ja ripuliin, erityisesti ilman näyttöä painonpudotuksen tai GI:n verenvuodon hälytysoireista. Nämä epäspesifiset oireet voivat johtua toiminnallisesta etiologiasta, kuten IBS:stä, tai IBD:stä tai GI-infektioista. Jos potilaan ulosteen laktoferriinipitoisuus ei ole osoitettavissa, se on alhainen tai normaali, oireet eivät todennäköisesti liity tulehdukseen tai infektioon, vaan ovat todennäköisemmin toiminnallisia. Toisaalta, jos ulosteen laktoferriinipitoisuus on korkea, olisi arvioitava joko IBD:n (Crohnin tauti tai haavainen paksusuolentulehdus) tai infektioiden etiologiaa ulostepaneelitutkimuksen, kolonoskopian tai molempien avulla. Kun ulosteen laktoferriinitasot ovat alhaiset, lisätutkimusten tarvetta voidaan vähentää tai välttää, ja pitkällä aikavälillä terveydenhuollon kustannuksia voidaan mahdollisesti alentaa.
Eteläperäisen laktoferriinin testaaminen voi olla varsin hyödyllistä perusterveydenhuollon lääkärille, sillä testauksen avulla voidaan määritellä, kuinka kiireellisesti potilas, jolla on ruoansulatuskanavaan liittyviä oireita, olisi ohjattava gastroenterologille. Esimerkiksi kohonneen ulosteen laktoferriinipitoisuuden ja akuuttien oireiden yhteydessä ruoansulatuskanavan infektiot olisi aina suljettava pois, mutta kroonisten oireiden yhteydessä lähetteen antaminen gastroenterologille olisi perusteltua.
G&H Mitkä ulosteen laktoferriinipitoisuudet liittyvät tyypillisesti aktiiviseen IBD:hen ja IBS:ään?
BA Ulosteen laktoferriinin lähtötason raja-arvo, joka on alle 7,25 µg/g, osoittaa, että suolistotulehdus puuttuu, ja GI-oireista kärsivän potilaan kohdalla se viittaa toiminnalliseen syyhyn (esim. IBS). Kun taso on huomattavasti yli tämän raja-arvon, lisäarvioinnin tarve on selvä. Kun potilaan tulokset ovat kuitenkin hieman tämän raja-arvon yläpuolella, lääkärin on harkintansa mukaan päätettävä, ovatko lisäkokeet perusteltuja vai onko taso tarkistettava uudelleen myöhemmin, jotta voidaan todeta, onko se parantunut. Potilailla, joilla on fibrostenoottinen tauti, jossa ei välttämättä ole aktiivista tulehdusta, ulosteen laktoferriiniarvot voivat olla alhaiset kliinisistä oireista huolimatta. Kuten mitä tahansa laboratoriotutkimusta, tätä välinettä on käytettävä potilaan täydellisen kliinisen kuvan lisänä hoitopäätösten tekemisessä.
G&H Miten ulosteen laktoferriinitutkimus voi auttaa ennustamaan IBD:n uusiutumista tai pahenemisvaihetta?
BA Jos IBD:nsä remissiossa olevalla potilaalla alkaa esiintyä ruoansulatuskanavan oireita, voi olla epäselvää, johtuvatko oireet IBD:n pahenemisvaiheesta vai jostain muusta syystä. Tällaisessa tilanteessa kohonnut ulosteen laktoferriini voi auttaa tunnistamaan tulehduksen. Ulosteen laktoferriinipitoisuuksien seuraaminen oireettomilla potilailla voi olla hyödyllistä myös kliinisen taudin uusiutumisen ennustamisessa. Yamamoton ja kollegoiden tutkimus osoitti, että ulosteen laktoferriinipitoisuuksien nousu ennusti kliinistä uusiutumista ennen kuin potilaalle ilmaantui oireita.
G&H Miten ulosteen laktoferriinitutkimus voi auttaa IBD:n vaikeusasteen alkuvaiheen arvioinnissa?
BA IBD:n uudessa diagnoosissa ileokolonoskopia on kultainen standardi taudin sijainnin ja vaikeusasteen määrittämisessä. Ulosteen laktoferriinipitoisuuksien avulla on kuitenkin mahdollista seurata tulehduksen häviämistä ajan mittaan ilman, että potilaalle tehdään toistuvia kolonoskopioita. Kun ensimmäinen endoskooppinen arviointi on tehty, ulosteen laktoferriinitasoja voidaan seurata tulehduksen paranemisen varalta lääkehoidon aloittamisen jälkeen. Tämä alkuarviointi on tärkeä, sillä erittäin korkeat ulosteen laktoferriinipitoisuudet voivat ennustaa joko taudin vakavuutta tai laajempia tautialueita. Esimerkiksi potilaan, jolla on yksittäinen, noin 1-2 cm:n laajuinen vaikea tauti ileumissa, ulosteen laktoferriinipitoisuus ei välttämättä ole yhtä korkea kuin potilaan, jolla on kohtalainen tulehdus koko paksusuolen alueella. Ulosteen laktoferriinitaso ei auta lääkäriä löytämään tulehduksen sijaintia, mutta se voi auttaa määrittämään tulehduksen yleisen vakavuuden, ja tasojen pienenemistä voidaan seurata ajan mittaan lääkehoidon tehokkuuden varmistamiseksi.
G&H Miksi on hyödyllistä täydentää tai korvata kolonoskopia ulosteen laktoferriinimäärityksellä IBD-potilaiden hoidossa?
BA Kuten aiemmin mainittiin, jos vastadiagnosoidulle potilaalle tehdään kolonoskopia ja hänellä aloitetaan lääkehoito, on ihanteellista tarkistaa, onko ulosteen laktoferriinitaso kohonnut ja korreloiko se potilaan endoskooppisen pistemäärän kanssa. IBD:n hoidon tavoitteena ei enää ole vain kliininen remissio, vaan meidän olisi pyrittävä myös saavuttamaan limakalvon paraneminen. On suositeltavaa toistaa paksusuolen tähystys noin 6-12 kuukauden kuluttua limakalvon paranemisen arvioimiseksi lääkehoidon aloittamisen jälkeen. Potilaat eivät kuitenkaan usein halua mennä uusintakoloskopiaan, koska se on kallista ja koska he joutuvat ottamaan vapaata koulusta tai työstä. Siksi olisi hyödyllistä, jos saman tuloksen määrittämiseen voitaisiin käyttää vaihtoehtoista välinettä. Ulosteen laktoferriinitestaus on halvempi ja vähemmän invasiivinen kuin kolonoskopia, se ei vaadi vapaata koulusta tai työstä ja se voidaan tehdä milloin tahansa hoidon aloittamisen jälkeen. Koska tämä testaus on kätevä, ulosteen laktoferriinitasot voidaan usein tarkistaa aikaisemmin (viikkojen tai kuukausien kuluessa hoidon aloittamisesta), jotta voidaan varmistua siitä, että potilas on oikealla tiellä kohti paranemista, jotta lääkityksen annosteluun voidaan tehdä muutoksia tai muita mukautuksia varhaisessa vaiheessa. Tasot voidaan tarkistaa uudelleen säätöjen jälkeen paljon useammin kuin että potilaan on käytävä paksusuolen tähystyksessä 2-8179>3 kuukauden välein.
Suolikanavan laktoferriinipitoisuuksien seuraaminen ei kuitenkaan saisi korvata eikä korvaa paksusuolen tähystystä paksusuolen syövän seurannassa IBD:tä sairastavilla potilailla (ts. kahdeksan vuoden kuluttua diagnoosin tekemisestä tai vuosittain diagnoosin tekemisestä alkaen niiden potilaiden kohdalla, joilla on myös primaarinen sklerosoiva kolangiitti).
G&H Miten ulosteen laktoferriinipitoisuuksia voidaan muuten käyttää terapeuttisessa lääkeseurannassa ja IBD:n hoidossa?
BA Ulosteen laktoferriinipitoisuuksia voidaan käyttää yhdessä terapeuttisen lääkeseurannan kanssa IBD-potilaiden lääkehoidossa. Aktiivista tautia sairastavilla potilailla, joilla ulosteen laktoferriinipitoisuus on koholla ja joille tehdään terapeuttista lääkeseurantaa, kliinikko tekee yleensä asianmukaiset lääkityksen säädöt lääkeainepitoisuuksien ja lääkevasta-aineiden esiintymisen tai puuttumisen perusteella. Kun lääkitysmuutokset on tehty, ulosteen laktoferriiniä voidaan käyttää arvioitaessa vastetta näihin muutoksiin ja seurattaessa paranemista ennen kuin potilas saavuttaa kliinisen remissioasteen tai endoskooppisen paranemisen. Meillä on näyttöä siitä, että potilaiden kliiniset oireet eivät aina korreloi endoskooppisen taudin aktiivisuuden kanssa, joten ulosteen laktoferriini voi olla hyödyllinen keino määrittää, onko näillä potilailla objektiivista näyttöä paranemisesta.
G&H Mitkä ovat ulosteen laktoferriinin käytön tärkeimmät edut verrattuna veren biomarkkereihin, kuten C-reaktiiviseen proteiiniin?
BA Lääkärit ovat perinteisesti käyttäneet biomarkkereina verikokeita, kuten erytrosyyttien laskeutumisnopeutta (ESR, erythrocyte sedimentation rate) ja C-reaktiivista proteiinia (CRP, CRP). Useimmille potilaille tehdään laboratoriotutkimuksia lääkityksensä vuoksi tai anemian kaltaisten sairauksien seuraamiseksi, joten näiden veren biomarkkereiden käyttö on helppoa ja kätevää. Suurin haittapuoli on, että ESR ja CRP eivät ole spesifisiä ruoansulatuskanavalle. Näin ollen nämä veren biomarkkerit voivat lisääntyä sellaisista tulehduksellisista syistä, jotka eivät liity ruoansulatuskanavaan, kuten ylempien hengitysteiden sairauksista, virtsatieinfektiosta tai muista tulehdustiloista, kuten niveltulehduksesta, jolloin etiologian erottaminen on vaikeaa. Sitä vastoin laktoferriini on ulostemerkkiaine; siksi se on spesifinen ruoansulatuskanavalle eikä se ole koholla muissa kuin ruoansulatuskanavaan liittyvissä tulehdustiloissa.
G&H Onko ulosteen laktoferriinillä merkitystä ei-invasiivisena välineenä IBD:tä sairastavilla lapsilla ja raskaana olevilla naisilla?
BA Ulosteen laktoferriinillä on erittäin suuri hyöty molemmissa näissä erikoisryhmissä. Pediatrisessa ympäristössä, jos pienellä lapsella on epäspesifisiä GI-oireita, kolonoskopia olisi invasiivinen ja usein tarpeeton. On kuitenkin tärkeää, ettei IBD-diagnoosia jätetä tekemättä, sillä lääkehoidon teho taudin varhaisessa vaiheessa on huomattavasti parempi kuin hoidon teho monta vuotta diagnoosin jälkeen. Näin ollen ulosteen laktoferriini voi olla erinomainen ei-invasiivinen väline, jolla voidaan arvioida jatkotutkimusten, kuten kolonoskopian, tarvetta pienellä lapsella.
Kuten myös ulosteen laktoferriini voi olla varsin hyödyllinen raskaana olevilla IBD-potilailla. Tiedetään hyvin, että ESR voi olla koholla raskauden aikana, mikä tekee siitä turhan testin tulehduksen arvioimiseksi. Lisäksi raskaana olevilla potilailla vältetään usein kolonoskopiaa, jotta vältettäisiin suolen valmistelun aiheuttama nestehukka ja minimoitaisiin myös anestesia. Näin ollen käyttämällä ulosteen laktoferriiniä, joka ei nouse raskauden aikana, voidaan erottaa tulehdukseen liittyvät GI-oireet toisistaan ja välttää tarpeettomia testejä sekä ennustaa luotettavammin taudin aktiivisuutta raskaana olevilla IBD-potilailla.
G&H Voidaanko ulosteen laktoferriiniä käyttää yhdessä ulosteen kalprotektiinin kanssa arvioitaessa potilaita IBD:n ja/tai IBS:n varalta?
BA Niitä voidaan käyttää yhdessä; tätä ei kuitenkaan suositella, koska molemmat ovat päällekkäisiä GI-tulehduksen arvioinnissa.
G&H Onko ulosteen laktoferriinillä mitään etua verrattuna ulosteen kalprotektiiniiniin?
BA Tärkein etu on se, että ulosteen laktoferriini on voitu helposti korvata yksityisillä vakuutuksilla ja Medicare-korvauksilla, minkä ansiosta lääkärit pystyvät helposti hyödyntämään testausta usein potilaiden hoidossa. Sitä vastoin ulosteen kalprotektiinilla on ollut kattavuusongelmia erityisesti silloin, kun sitä on tilattu potilaille, joilla on diagnosoitu haavainen paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti.
Lisäksi, koska on olemassa vain yksi raja-arvo, tämä helpottaa huomattavasti potilaan tulosten tulkintaa ajan mittaan verrattuna potilaaseen, jolle saatetaan tehdä kalprotektiinitestejä eri laboratorioissa, joilla on erilaiset raja-arvot.
G&H Liittyykö ulosteen laktoferriinitestaukseen rajoituksia?
BA Tämän testauksen rajoituksia on vähän. Laktoferriinitestaus ei ehkä sovellu imettäville imeväisille, koska ihmisen rintamaito voi sisältää 8-10 mg laktoferriiniä. Todennäköisyys, että imeväisellä on IBD, on kuitenkin melko pieni, joten sillä ei ehkä ole kliinistä merkitystä.
Käytännöllisempi rajoitus on se, että ulosteen laktoferriinimääritys edellyttää, että potilaat keräävät ulostetta. Tämä vaatii enemmän kuin toisen putken ottaminen verikokeita varten, kuten ESR:n tai CRP:n kanssa. Tämän testauksen korkeampi spesifisyys on kuitenkin keräyksen arvoinen. Joskus potilas ei ehkä pysty toimittamaan ulostetta klinikkakäynnin yhteydessä, mutta potilas voi kerätä ulostetta myöhemmin ja palauttaa sen laboratorioon eri päivänä, sillä laktoferriini voi säilyä stabiilina useita päiviä huoneenlämmössä ja pidempäänkin, jos uloste on jäähdytetty.
G&H Mitkä ovat ulosteen laktoferriinimäärityksen seuraavat tutkimusvaiheet?
BA Lisätutkimuksia, joissa arvioidaan ulosteen laktoferriinipitoisuuksia potilailla, joilla on ohutsuolisairaus, verrattuna potilaisiin, joilla on paksusuolisairaus, tulisi käsitellä. Tiedetään, että neutrofiilejä esiintyy ohutsuolessa. Koska vasemmanpuoleisessa tai universaalissa haavainen paksusuolentulehduksessa tulehdusalue on kuitenkin suhteettoman suurempi kuin ileaalisessa Crohnin taudissa, ulosteen laktoferriinipitoisuudet eivät ehkä ole yhtä korkeat, koska taudin sijainti on pienempi aktiivisesta tulehduksesta huolimatta. Näin ollen jotkut lääkärit saattavat kokea, että ulosteen laktoferriini ei ole yhtä käyttökelpoinen ohutsuolitaudissa, mutta mielestäni meidän on otettava huomioon taudin sijainti ja vaikeusaste, kun tilaamme tätä testiä. Meidän on ymmärrettävä tulehduksen lähtötilanteen alue sekä lähtötilanteen laktoferriinipitoisuudet, seurattava niitä ajan mittaan ja verrattava muutoksia potilaan sisällä, jotta voimme käyttää tätä testausta terapeuttista hoitoa ohjaavana välineenä.
Lisäksi tulevat tutkimukset, joissa ulosteen laktoferriini korreloi histologisen vakavuuden kanssa, voivat olla hyödyllisiä lääkäreille, jotka seuraavat potilaita syvään remissioon.
Dr Abrahamilla ei ole asiaankuuluvia eturistiriitoja julkistettavana.
Suggested Reading
Abraham BP, Kane S. Fecal markers: calprotectin and lactoferrin. Gastroenterol Clin North Am. 2012;41(2):483-495.
Barré A, Tarassishin L, Eisele C, et al. Faecal lactoferrin is a reliable IBD biomarker during pregnancy . J Crohns Colitis. 2018;12(supplement_1):S178.
Buderus S, Boone JH, Lentze MJ. Ulosteen laktoferriini: luotettava suolistotulehduksen biomarkkeri lasten IBD:ssä. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:578527.
Klimczak K, Lykowska-Szuber L, Eder P, et al. The diagnostic usefulness of fecal lactoferrin in the assessment of Crohn’s disease activity. Eur J Intern Med. 2015;26(8):623-627.
Koslowsky B, Livovsky DM, Goldin E, Bar-Gil Shitrit A. Ulosteen laktoferriinipitoisuudet ovat vakaat raskauden aikana . J Crohns Colitis. 2017;
11(supplement_1):S233.
Langhorst J, Boone J, Lauche R, Rueffer A, Dobos G. Faecal lactoferrin, calprotectin, PMN-elastaasi, CRP ja valkosolujen määrä limakalvon paranemisen ja taudin kliinisen kulun indikaattoreina potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea-asteinen haavainen paksusuolentulehdus: prospektiivisen kliinisen tutkimuksen jälkianalyysi. J Crohns Colitis. 2016;10(7):786-794.
Schoepfer A, Reinisch W. Serial fecal calprotectin and lactoferrin measurements for early diagnosis of pouchitis after proctocolectomy for ulcerative colitis: is pouchoscopy no longer needed? Am J Gastroenterol. 2015;110(6):888-890.
Wang Y, Pei F, Wang X, Sun Z, Hu C, Dou H. Ulosteen laktoferriinin diagnostinen tarkkuus tulehduksellisessa suolistosairaudessa: meta-analyysi. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(10):12319-12332.
Yamamoto T, Bamba T, Umegae S, Matsumoto K. Varhaisten endoskooppisten vaurioiden vaikutus Crohnin taudin ileokoloniresektion jälkeen sairastuneiden potilaiden kliiniseen kulkuun: viiden vuoden prospektiivinen kohorttitutkimus. United European Gastroenterol J. 2013;1(4):294-298.