Farxiga

PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET

Seuraavat tärkeät haittavaikutukset on kuvattu alla ja muualla merkinnöissä:

• Volyymikato
• Ketoasidoosi potilailla, joilla on diabetes mellitus
• Urosepsis ja pyelonefriitti
• Hypoglykemia käytettäessä samanaikaisesti insuliinin ja insuliinin erityslääkkeiden kanssa
• Perineumin nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)
• Genitaaliset mykoottiset infektiot

Kliinisten tutkimusten kokemukset

Koska kliiniset tutkimukset tehdään hyvin erilaisissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin määriin, eivätkä ne välttämättä vastaa kliinisessä käytännössä havaittuja määriä.

FARXIGAa on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla ja sydämen vajaatoimintapotilailla. FARXIGA:n yleinen turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen kaikissa tutkituissa käyttöaiheissa. Vaikeaa hypoglykemiaa ja diabeettista ketoasidoosia (DKA) havaittiin vain diabetes mellitusta sairastavilla potilailla.

Kliiniset tutkimukset tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla

Kokoelma 12:sta lumelääkekontrolloidusta tutkimuksesta, jotka koskivat FARXIGA 5 ja 10 mg:n käyttöä glykeemisen kontrollin hoitoon

Taulukon 1 tiedot ovat peräisin 12:sta tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla tehdyistä 12:sta 12:sta 24:ään viikkoon kestäneestä glykeemisen kontrollin tutkimuksesta. Neljässä tutkimuksessa FARXIGAa käytettiin monoterapiana ja kahdeksassa tutkimuksessa FARXIGAa käytettiin lisäaineena diabeteksen vastaiseen taustahoitoon tai yhdistelmähoitona metformiinin kanssa.

Nämä tiedot kuvastavat 2338 potilaan altistumista FARXIGAlle, ja altistumisen keskimääräinen kesto oli 21 viikkoa. Potilaat saivat lumelääkettä (N=1393), FARXIGA 5 mg (N=1145) tai FARXIGA 10 mg (N=1193) kerran päivässä. Väestön keski-ikä oli 55 vuotta, ja 2 % oli yli 75-vuotiaita. Väestöstä 50 prosenttia (50 %) oli miehiä. 81 prosenttia oli valkoihoisia, 14 prosenttia aasialaisia ja 3 prosenttia mustia tai afroamerikkalaisia. Lähtötilanteessa väestö oli sairastanut diabetesta keskimäärin kuusi vuotta, keskimääräinen hemoglobiini A1c (HbA1c) oli 8,3 prosenttia, ja 21 prosentilla oli todettu diabeteksen mikrovaskulaarisia komplikaatioita. Lähtötilanteen munuaistoiminta oli normaali tai lievästi heikentynyt 92 %:lla potilaista ja kohtalaisesti heikentynyt 8 %:lla potilaista (keskimääräinen eGFR 86 ml/min/1,73 m2).

Taulukossa 2 esitetään FARXIGA:n käyttöön liittyvät yleiset haittavaikutukset. Näitä haittavaikutuksia ei esiintynyt lähtötilanteessa, niitä esiintyi yleisemmin FARXIGAa kuin lumelääkettä käytettäessä, ja niitä esiintyi vähintään 2 %:lla potilaista, joita hoidettiin joko FARXIGA 5 mg:lla tai FARXIGA 10 mg:lla.

Taulukko 2: Haittavaikutukset lumelääkekontrolloiduissa glukoosin säätelyä koskevissa tutkimuksissa, joita raportoitiin ≥ 2 %:lla FARXIGA-valmisteella hoidetuista potilaista

Haittavaikutus	% potilaista
	Pool of 12 Placebo-5			8.4	6.9
	Nasofaryngiitti	6.2	6.6	6.3
Virtsatieinfektiot†	3.7	5.7	4.3
Selkäkipu	3.2	3.1	4.2
Lisääntynyt virtsaaminen‡	1.7	2.9	3.8
Miehen sukupuolielinten mykoottiset infektiot§	0.3	2.8	2.7
Nausea	2.4	2.8	2.5
Influenssa	2.3	2.7	2.3
Dyslipidemia	1.5	2.1	2.5
Sisäinen ummetus	1.5	2.2	1.9
Virtsahätä	0.7	1.6	2.1
Kipu raajoissa	1.4	2.0	1.7
* Sukupuolielinten mykoottiset infektiot sisältävät seuraavat haittavaikutukset, jotka on lueteltu naisilla raportoitujen esiintymistiheyksien mukaisessa järjestyksessä: vulvovaginaalinen mykoottinen infektio, emätininfektio, vulvovaginaalinen kandidiaasi, vulvovaginiitti, genitaalinen infektio, genitaalinen kandidiaasi, genitaalien sientä sisältävä genitaali-infektio, vulvotulehdus, virtsatietulehdus, vulvotulehdus, vulvaalinen absessi ja emätintulehdus, jonka aiheena on emätintulehdus. (N naisilla: Lumelääke=677, FARXIGA 5 mg=581, FARXIGA 10 mg=598). † Virtsatieinfektiot sisältävät seuraavat haittavaikutukset, jotka on lueteltu ilmoitetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: virtsatieinfektio, kystiitti, Escherichia-virtsatietulehdus, virtsatietulehdus, nivelvaltimotulehdus, pyelonefriitti, trigoniitti, virtsaputkentulehdus, munuaistulehdus ja eturauhastulehdus. ‡ Lisääntynyt virtsaaminen sisältää seuraavat haittavaikutukset, jotka on lueteltu ilmoitetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: pollakiuria, polyuria ja virtsanerityksen lisääntyminen. § Sukuelinten sieni-infektiot sisältävät seuraavat haittavaikutukset, jotka on lueteltu miehillä ilmoitetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: balaniitti, sukuelinten sieni-infektio, balanitis candida, sukuelinten kandidiaasi, sukuelinten infektio uroksella, peniksen infektio, balanopostitiitti, balanopostitiitti infektio, sukuelinten infektio, ja postiitti. (N miehillä: Placebo=716, FARXIGA 5 mg=564, FARXIGA 10 mg=595).

Pool of 13 Placebo-Controlled Studies for FARXIGA 10 mg for Glycemic Control

FARXIGA 10 mg:n glykemiaa arvioitiin myös laajemmassa glykemiaa säätelevässä placebokontrolloidussa tutkimuspoolissa potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus. Tämä yhdistelmä yhdisti 13 lumelääkekontrolloitua tutkimusta, mukaan lukien 3 monoterapiatutkimusta, 9 taustahoitona diabeteksen vastaiselle hoidolle tehtyä lisätutkimusta ja alustava yhdistelmätutkimus metformiinin kanssa. Näissä 13 tutkimuksessa 2360 potilasta hoidettiin FARXIGA 10 mg:lla kerran päivässä keskimäärin 22 viikon ajan. Väestön keski-ikä oli 59 vuotta, ja 4 % oli yli 75-vuotiaita. Väestöstä 58 % oli miehiä. 84 % oli valkoihoisia, 9 % aasialaisia ja 3 % mustia tai afroamerikkalaisia. Lähtötilanteessa väestö oli sairastanut diabetesta keskimäärin 9 vuotta, keskimääräinen HbA1c-arvo oli 8,2 %, ja 30 prosentilla oli todettu mikrovaskulaarinen sairaus. Lähtötilanteen munuaistoiminta oli normaali tai lievästi heikentynyt 88 %:lla potilaista ja kohtalaisesti heikentynyt 11 %:lla potilaista (keskimääräinen eGFR 82 ml/min/1,73 m2).

Volyymin väheneminen

FARXIGA aiheuttaa osmoottisen diureesin, joka voi johtaa intravaskulaarisen tilavuuden vähenemiseen. Tilavuuden vähenemiseen liittyvät haittavaikutukset (mukaan lukien raportit nestehukasta, hypovolemiasta, ortostaattisesta hypotensiosta tai hypotensiosta) tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla tutkimusten 12 ja 13 lyhytaikaisissa, lumekontrolloiduissa poolitutkimuksissa sekä DECLARE-tutkimuksessa on esitetty taulukossa 3 .

Taulukko 3: Tilavuuden vähenemiseen* liittyvät haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla FARXIGA:lla

Hypoglykemia

Hypoglykemian esiintymistiheys tutkimuksittain tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla on esitetty taulukossa 4. Hypoglykemia oli yleisempää, kun FARXIGAa lisättiin sulfonyyliureaan tai insuliiniin .

Taulukko 4: Vakavan hypoglykemian* ja hypoglykemian esiintyvyys glukoosin ollessa < 54 mg/dl† kontrolloidussa glykemiaa kontrolloivissa kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus

DECLARE-tutkimuksessa vakavia hypoglykemiatapahtumia raportoitiin 58:lla potilaalla (0 %).7 %) 8574:stä FARXIGA-hoitoa saaneesta potilaasta ja 83:sta (1,0 %) 8569:stä plasebohoitoa saaneesta potilaasta.

Genitaalimykoottiset infektiot

Glykemiaa kontrolloivissa tutkimuksissa genitaalimykoottiset infektiot olivat yleisempiä FARXIGA-hoidon yhteydessä. Genitaalimykoottisia infektioita raportoitiin 0,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista, 5,7 %:lla FARXIGA 5 mg:aa saaneista potilaista ja 4,8 %:lla FARXIGA 10 mg:aa saaneista potilaista 12:ssa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa. Tutkimuksen keskeyttäminen sukupuolielinten infektion vuoksi tapahtui 0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 0,2 %:lla FARXIGA 10 mg:lla hoidetuista potilaista. Infektioita raportoitiin useammin naisilla kuin miehillä (ks. taulukko 1). Yleisimmin raportoidut sukuelinten mykoottiset infektiot olivat vulvovaginaalisia mykoottisia infektioita naisilla ja balaniittia miehillä. Potilailla, joilla oli aiemmin ollut genitaalimykoottisia infektioita, oli suurempi todennäköisyys saada genitaalimykoottinen infektio tutkimuksen aikana kuin potilailla, joilla ei ollut aiempaa infektiohistoriaa (10,0 %:lla, 23,1 %:lla ja 25,0 %:lla vs. 0,8 %:lla, 5,9 %:lla ja 5,0 %:lla lumelääkkeellä, 5 mg:lla ja 10 mg:lla). DECLARE-tutkimuksessa vakavia sukuelinten mykoottisia infektioita raportoitiin <0,1 %:lla FARXIGAa saaneista potilaista ja <0,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Sukuelinten mykoottisia infektioita, jotka aiheuttivat tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämisen, raportoitiin 0,9 %:lla FARXIGA-hoitoa saaneista potilaista ja <0,1 %:lla lumelääkehoitoa saaneista potilaista.

Yliherkkyysreaktiot

FARXIGA-hoidon yhteydessä raportoitiin yliherkkyysreaktioita (esim. angioneuroottinen edeema, nokkosihottuma, yliherkkyys). Glykemiaa kontrolloivissa tutkimuksissa vakavia anafylaktisia reaktioita ja vakavia ihon haittavaikutuksia ja angioedeemaa raportoitiin 0,2 %:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista ja 0,3 %:lla FARXIGA-hoitoa saaneista potilaista. Jos yliherkkyysreaktioita ilmenee, FARXIGA-hoidon käyttö on lopetettava; hoitoa on annettava tavanomaisen hoidon mukaisesti ja seurattava, kunnes merkit ja oireet häviävät.

Ketoasidoosi diabetesta sairastavilla potilailla

DECLARE-tutkimuksessa diabeettisen ketoasidoosin (DKA) tapahtumia raportoitiin 27:llä 8574:stä FARXIGAa saaneesta potilaasta ja 12:lla 8569:stä

potilasta lumelääkeryhmässä. Tapahtumat jakautuivat tasaisesti tutkimusjaksolle.

Laboratoriokokeet

Seerumin kreatiniinin nousu ja eGFR:n lasku

SGLT2:n estäjien, mukaan lukien FARXIGA, käytön aloittaminen aiheuttaa vähäistä seerumin kreatiniinin nousua ja eGFR:n laskua. Potilailla, joiden munuaistoiminta on lähtötilanteessa normaali tai lievästi heikentynyt, nämä muutokset seerumin kreatiniinissa ja eGFR:ssä tapahtuvat yleensä viikkojen kuluessa hoidon aloittamisesta ja vakiintuvat sitten. Nousujen, jotka eivät sovi tähän kaavaan, pitäisi johtaa lisäarviointiin akuutin munuaisvaurion mahdollisuuden poissulkemiseksi. Akuutti vaikutus eGFR:ään palautuu hoidon lopettamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että akuuteilla hemodynaamisilla muutoksilla voi olla merkitystä FARXIGA-hoidon yhteydessä havaittuihin munuaistoiminnan muutoksiin.

Hematokriitin nousu

13:sta lumekontrolloidusta glykemiaa kontrolloivasta tutkimuksesta koostuvassa pooliryhmässä havaittiin keskimääräisten hematokriittiarvojen nousua lähtötilanteesta FARXIGAa-hoitoa saaneilla potilailla viikosta alkaen viikolla 1 alkaen ja jatkuen viikkoon 16 saakka, jolloin havaittiin maksimaalista keskimääräistä eroavaisuutta lähtötilanteeseen verrattuna. Viikolla 24 hematokriitin keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta olivat -0,33 % lumelääkeryhmässä ja 2,30 % FARXIGA 10 mg -ryhmässä. Viikolla 24 hematokriittiarvoja >55 % raportoitiin 0,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 1,3 %:lla FARXIGA 10 mg -hoitoa saaneista potilaista.

Matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin nousu

13 lumelääkekontrolloidun glukoosinhallintatutkimuksen yhdistelmässä raportoitiin keskimääräisten lipidien keskiarvojen muutosta lähtötilanteesta FARXIGAa saaneilla potilailla lumelääkkeellä hoidettuihin lapsiin verrattuna. Keskimääräiset prosentuaaliset muutokset lähtötilanteesta viikolla 24 olivat kokonaiskolesterolin osalta 0,0 % verrattuna 2,5 %:iin ja LDL-kolesterolin osalta -1,0 % verrattuna 2,9 %:iin plasebo- ja FARXIGA 10 mg -ryhmissä. DECLARE-tutkimuksessa keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta 4 vuoden kuluttua olivat 0,4 mg/dl vs. -4,1 mg/dl kokonaiskolesterolin osalta ja -2,5 mg/dl vs. -4,4 mg/dl LDL-kolesterolin osalta FARXIGA-hoitoa saaneissa ja lumelääkeryhmissä.

Seerumin bikarbonaatin väheneminen

Tutkimuksessa, jossa FARXIGA 10 mg:n samanaikaista hoitoa annettiin eksenatidin depotvalmisteen kanssa (metformiinin taustalla), neljä potilasta (1.7 %:lla) samanaikaista hoitoa saaneista potilaista seerumin bikarbonaattiarvo oli pienempi tai yhtä suuri kuin 13 mEq/L verrattuna yhteen (0,4 %) kumpaankin FARXIGA- ja eksenatidia pidennetysti vapauttavan hoidon ryhmissä .

DAPA-HF-sydämen vajaatoimintatutkimus

DAPA-HF-sydämen vajaatoimintatutkimuksessa ei havaittu uusia haittavaikutuksia.

Kokemukset markkinoille tulon jälkeen

FARXIGA:n myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä käytössä diabetes mellitusta sairastavilla potilailla on havaittu lisähaittoja. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarmasti kokoisesta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei yleensä ole mahdollista arvioida luotettavasti eikä todeta syy-yhteyttä lääkealtistukseen.

• Ketoasidoosi
• Akuutti munuaisvamma
• Urosepsis ja pyelonefriitti
• Nekrotisoiva faskiitti of Perineum (Fournier’n gangreeni)
• ihottuma

Lue koko FDA:n lääkemääräystiedot Farxigalle (Dapagliflozin Film-päällystetyt tabletit)