CLINICAL PERSPECTIVE
Mitral Annular Calcification (MAC) liittyy sydän- ja verisuonitapahtumiin ja mitraaliläpän toimintahäiriöihin, mutta sen patofysiologia tunnetaan puutteellisesti. Käytimme multimodaalista kuvantamismenetelmää, johon sisältyi 18F-fluoridodeoksiglukoosi- ja 18F-natriumfluoridi-positroniemissiotomografia, tietokonetomografian kalsiumpisteytys ja kaikukardiografia, tutkiaksemme MAC:n patologiaa ja selvittääksemme tekijöitä, jotka liittyvät sen esiintyvyyteen, taudin aktiivisuuteen ja taudin etenemiseen. Potilailla, joilla oli MAC (34 %:lla potilaista), oli positroniemissiotomografiakuvauksessa mitraalirenkaan tulehdus- ja kalkkiutumisaktiivisuus lisääntynyt. Lisäksi kalkkiutumisaktiivisuus liittyi läheisimmin tietokonetomografia-MAC-kalsiumpisteytykseen, tulehdukseen, naissukupuoleen ja munuaisten toimintahäiriöön. Vastaavasti MAC:n eteneminen kahden vuoden kuluttua tehdyissä uusintatutkimuksissa liittyi läheisesti MAC:n lähtötilanteeseen, ja nopeinta etenemisnopeus oli niillä, joiden lähtötilanteen tietokonetomografia-MAC-pisteet olivat korkeat ja kalkkiutumisaktiivisuus korkein. Sitä vastoin perinteiset sydän- ja verisuonitautien riskitekijät ja kalkkiutumisaktiivisuus luustossa tai syrjäisillä ateroskleroottisilla alueilla eivät olleet yhteydessä taudin aktiivisuuteen tai etenemiseen. Tämä viittaa siihen, että MAC-aktiivisuudelle ja taudin etenemiselle on ominaista vakiintuneen kalsiumin, vaurion ja tulehduksen noidankehä läpän sisällä, joka saa aikaan lisää kalkkiutumisaktiivisuutta. Nämä havainnot tukevat käsitystä siitä, että MAC:iin kohdistuvissa hoitostrategioissa on keskityttävä tämän kalkkeutumisen noidankehän katkaisemiseen.
Tietoa
Mitraalirenkaan kalkkeutuminen (MAC) on yleinen löydös kardiovaskulaarisissa kuvantamistutkimuksissa, ja sen arvioitu esiintyvyys vaihtelee 8-42 %:n välillä tutkittavan populaation iästä ja analyysimenetelmästä riippuen1,2 . MAC liittyy usein aortan, sepelvaltimoiden ja aorttaläpän kalkkeutumiseen (AVC),2 MAC on yhdistetty lisääntyneeseen ateroskleroottiseen taakkaan,2 aivohalvaukseen3 ja sydän- ja verisuonikuolleisuuteen.4 Vaikka MAC liittyy endoteelivaurioihin, lipidi-infiltraatioon ja etenevään läpän kalkkeutumiseen,5 – 7 – 7 MAC:n patofysiologiaa ymmärretään puutteellisesti, ja sen etenemisen pysäyttävät lääkehoidot puuttuvat. MAC:llä on myös toiminnallisia seurauksia, sillä se edistää etenevää mitraalistenoosia ja mitraaliregurgitaatiota, joiden vaikeita vaiheita voidaan korjata vain kirurgisella tai mahdollisesti perkutaanisella toimenpiteellä.8,9,9
Monissa epidemiologisissa tutkimuksissa on tutkittu MAC:n riskitekijöitä, ja niissä on havaittu samankaltaisia tekijöitä kuin kalkkipitoisessa aorttaläpän taudissa, mukaan lukien ikä, liikalihavuus, tupakointi ja seerumin fosfaattipitoisuus.10,11 Merkittäviä eroavaisuuksia on myös havaittu: MAC:n esiintyminen on naisvaltaista7 , ja sillä on vahvempi yhteys krooniseen munuaissairauteen ja häiriintyneeseen kivennäisaineiden aineenvaihduntaan12,13 . Yhteyttä alhaiseen luun mineraalitiheyteen (BMD) on ehdotettu, mutta sitä ei ole todistettu.14 Vaikka MAC:n ilmaantuvuuden ja esiintyvyyden riskitekijöitä on tutkittu useissa eri tutkimuksissa, toistaiseksi ei ole arvioitu taudin aktiivisuutta sääteleviä riskitekijöitä.
Hybridi positroniemissio- ja tietokonetomografia (PET-CT) mahdollistaa taudin aktiivisuuden ja sydämen läpän anatomian samanaikaisen ei-invasiivisen arvioinnin.15,16 CT:llä saadaan yksityiskohtainen arvio kalsiumkertymästä ja PET:llä voidaan mitata erityisten tautitapahtumien aktiivisuus, joka riippuu siitä, missä määrin sopivaa jäljitettävää ainetta on saatavilla. 18F-natriumfluoridi (18F-fluoridi) on verisuonten ja läppien kalkkiutumisaktiivisuuden merkkiaine17 , jota on käytetty verisuonten ateroskleroosin ja aorttastenoosin tutkimiseen.15,1818,1818F-fluorodeoksiglukoosia (18F-FDG) on käytetty verisuonitulehduksen mittaamiseen, koska se kerääntyy kudoksen makrofageihin.19
Tässä kliinisessä kuvantamistutkimuksessa tavoitteenamme oli käyttää nykyaikaista multimodaalista kuvantamismenetelmää aktiivisuuden ja tulehduksen tutkimiseksi, jotta voitaisiin selvittää taudin esiintyvyyteen, aktiivisuuteen ja etenemiseen liittyviä tekijöitä.
Menetelmät
Tutkimuskohortin muodostivat >50-vuotiaat potilaat, joilla oli kalkkiperäinen aorttaläpän sairaus ja jotka rekrytoitiin aiemmin kuvatulla tavalla.15 Kaikilla oli TT:ssä todettu AVC:n sairaus, minkä vuoksi heidän katsottiin olevan alttiita sairastumaan kalkkiperäiseen läppään. Poissulkukriteereihin kuuluivat insuliiniriippuvainen diabetes mellitus, verensokeri >200 mg/dl, loppuvaiheen munuaissairaus, metastaattinen pahanlaatuinen sairaus ja elinajanodote <2 vuotta. Tutkimuskohortti jaettiin potilaisiin, joilla oli (pistemäärä >0) tai joilla ei ollut (pistemäärä=0) MAC:tä CT:ssä, jotta voitiin arvioida MAC:n esiintyvyyteen liittyviä tekijöitä. Kliiniset tiedot selvitettiin yksityiskohtaisen anamneesin ja kliinisen tutkimuksen perusteella. Seerumin paastobiomarkkerit analysoitiin aiemmin kuvatulla tavalla. Lipoproteiini(a) mitattiin kemiluminesenssi-immunomäärityksillä, kuten aiemmin on kuvattu.20 Yksityiskohtainen kaikukardiografinen tutkimus suoritettiin standardoiduissa olosuhteissa virallisen protokollan mukaisesti, kuten aiemmin on kuvattu.15 Edinburghin yliopiston institutionaalinen arviointilautakunta hyväksyi protokollan, ja osallistujat antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksen. Tutkimustiedot voidaan antaa muiden tutkijoiden käyttöön vastaavalle kirjoittajalle osoitetusta pyynnöstä.
Mukaan otettiin myös kontrollikohortti, jolla ei ollut näyttöä sydänläpän kalkkeutumisesta (CT-kalsiumpistemäärä 0 mitraalirenkaan ja aorttaläpän kohdalla), jotta voitiin määrittää mitraalirenkaan 18F-fluoridi-PET-ulottuvuuden normaali vaihteluväli, jolloin korkeimmat 18F-fluoridin kudos- ja taustasuhde-arvot (TBRmax-arvot) määrittivät normaaliarvon ylärajan ja erottaa toisistaan tutkimuskohortin potilasryhmästä potilaat, joilla oli lisääntynyttä PET-aktiviteettia (”PET+”) ja jotka olivat lisääntynyttä PET-aktiviteettia (”PET-”PET”-”).
PET-CT-kuvantaminen
Sydämen ja aortan PET-CT-kuvaukset tehtiin hybridiskannerilla (Biograph mCT, Siemens Medical Systems, Erlangen, Saksa). Kaksi skannausta tehtiin vähintään 24 tunnin välein, 60 minuuttia 18F-fluoridin 125 MBq:n antamisen jälkeen ja 90 minuuttia 18F-FDG 200 MBq:n antamisen jälkeen. EKG-portointia ei käytetty, ja kaikki laskennat käytettiin analyysiin. Kaikkia potilaita pyydettiin noudattamaan hiilihydraatteja sisältämätöntä ruokavaliota 24 tuntia ennen 18F-FDG-kuvausta sydänlihaksen imeytymisen estämiseksi, kuten aiemmin on kuvattu.15 Potilaille annettiin luettelo elintarvikkeista (runsaasti rasvaa ja vähän hiilihydraatteja sisältävistä elintarvikkeista), joita he saivat syödä ja joita he saivat myös välttää. Sydämestä tehtiin EKG-ohjattu hengitystietokonetomografiakuvaus (ei kontrastinvahvistettu, 40 mA/rot , 100 kV) kalsiumpisteytystä varten.
Kuva-analyysi: CT
Mitraalirenkaan, aorttaläpän, sepelvaltimoiden ja aortan CT-kalsiumpisteet määritettiin käyttämällä erityisiä analyysiohjelmistoja (VScore, Vital Images, Minnetonka, ja OsiriX Lite versio 8.5.1, OsiriX Imaging Software, Geneve, Sveitsi). Agatston-pisteet laskettiin käyttäen 130 Hounsfieldin yksikön kynnysarvoa.21 MAC on (CT-MAC) määriteltiin kalsiumpisteeksi >0 Agatston-yksikköä (AU) mitraalirenkaassa.
Kuva-analyysi: PET
Mitraalirenkaan 18F-fluoridi- ja 18F-FDG-PET-aktiivisuus kvantifioitiin standardoidun protokollan mukaisesti OsiriX-ohjelmalla. Kiinnostavat alueet piirrettiin 18F-fluoridi- ja 18F-FDG-aktiivisuuden maksimialueiden ympärille, jotta saatiin suurimmat standardoidut ottoarvot (SUVmax), jotka jaettiin oikean eteisen veripoolin ottoarvoilla (2 cm2 :n alue), jotta saatiin TBRmax-arvot. Koska mitraalirenkaan tarkkojen rajojen määrittäminen oli vaikeaa, SUVkeskiarvoja ja TBRkeskiarvoja ei kvantifioitu.
18F-fluoridin ja 18F-FDG:n otto aorttaläpän, aortan ja sepelvaltimoiden alueella mitattiin aiemmin raportoidulla tavalla (Data Supplement).15 BMD-arvo ja 18F-fluoridin luunottokyky mitattiin neljästä rintanikamasta, kuten aiemmin on kuvattu yksityiskohtaisesti.18 Lyhyesti sanottuna 0,5 cm2 :n kokoiset kiinnostuksen kohteet piirrettiin sarveiskalvon sisään. Näiden alueiden keskimääräistä Hounsfieldin yksikkötiheyttä käytettiin BMD:n suhteellisena mittarina.22 18F-fluoridin maksimaaliset SUV-arvot mitattiin samoilta kiinnostuksen kohteena olevilta alueilta. Sydänlihaksen 18F-FDG:n hyväksikäyttöä arvioitiin kirjaamalla vasemman kammion väliseinän suurin SUV-arvo. Sydänlihaksen diffuusi 18F-FDG-ulottuvuus, johon liittyi SUV-arvo ≥ 5,0, osoitti epäonnistunutta sydänlihaksen suppressiota.15 Potilaat, joiden suppressio epäonnistui, suljettiin pois FDG-tietojen analyysistä, mutta ei 18F-fluoriditietojen analyysistä.
Kertaustutkimukset
Kaikki CT:n ja PET:n kvantifioinnit suoritettiin riippumattomasti sokkoutettuna kahden koulutetun havainnoijan toimesta (M. G. Trivieri ja D. Massera). Erimielisyydet ratkaistiin konsensuksella, johon osallistui kolmas tarkkailija (R. Abgral).
Kuva-analyysi: Kaikukardiografia
Mitraaliläppälaitteen tutkimisen suoritti sokkoutetusti yksi kardiologi (J. Andrews). Vähintään 3 diastolista transmitraalista jatkuvan aallon Doppler-kuorta jäljitettiin keskimääräisen diastolisen transmitraalisen gradientin saamiseksi. Mitraaliregurgitaation vaikeusaste arvioitiin American Society of Echocardiography -yhdistyksen ohjeiden mukaisesti.23 Syketaajuuskorjausta ei tehty, koska 87 %:lla potilaista syketaajuus oli <80 lyöntiä minuutissa.
Sairauden etenemistutkimukset
Osaryhmälle tutkimukseen osallistuneista tehtiin uusintakuvaus CT:stä ja kaikukardiografiasta samaa protokollaa ja laitteistoa käyttäen kaksi vuotta alkuperäisen kuvauksen jälkeen. Mitraalirenkaan taudin etenemistä arvioitiin CT-kalsiumpisteen ja transmissiopainegradientin vuotuisen muutoksen avulla.
Statistinen analyysi
Jatkuvat muuttujat ilmoitetaan keskiarvona ± SD tai mediaanina (interkvartiilivälialueena ), ja niitä verrattiin parittelemattomalla Studentin t-testillä, Wilcoxonin ranksummatestillä tai Kruskal-Wallisin testeillä tarpeen mukaan. Kategoriset muuttujat ilmoitetaan osuuksina ja analysoidaan χ2- tai Fishersin tarkalla testillä. Korrelaatiot laskettiin Spearmanin korrelaatiokertoimilla. Tiedot esitetään CT-MAC- tai mitraalirenkaan 18F-fluoridiaktiivisuuden esiintymisen tai puuttumisen mukaan, tai ne on jaoteltu CT-MAC-kalsiumpisteiden mediaanin mukaan. Bland-Altmanin keskiarvoerot ja yhteisymmärrysrajat saatiin. Luokansisäiset korrelaatiokertoimet laskettiin kaksisuuntaisilla sekavaikutusmalleilla. Monimuuttujaisia lineaarisia ja logistisia regressiomalleja käytettiin MAC:n esiintyvyyden ja 18F-fluoridiaktiivisuuden ennustetekijöiden tunnistamiseksi. 18F-fluoridin otto muunnettiin logaritmiseksi normaalijakauman aikaansaamiseksi. Malliin sisällytettiin aluksi kaikki muuttujat, joiden P<0,2 bivariaattisissa vertailuissa, sekä tärkeät sydän- ja verisuonitautien riskitekijät (ikä, sukupuoli, verenpainetauti, diabetes mellitus, tupakointi, matalan tiheyden lipoproteiinikolesteroli ja aiempi sydän- ja verisuonitauti). Tämän jälkeen käytettiin taaksepäin asteittaista valintaprosessia, jossa ikä ja sukupuoli pakotettiin mukaan malliin. Malliin lisättiin erikseen 18F-FDG TBRmax -arvo FDG:n tunnistamiseksi 18F-fluoridin ottoa ennustavana tekijänä. Moninkertaisia lineaarisia ja multinomiaalisia logistisia regressiomalleja käytettiin MAC:n etenemistä ennustavien tekijöiden tunnistamiseksi. Kaikki analyysit tehtiin STATA 14.2 -ohjelmalla (StataCorp LP, College Station, TX). Tilastollisen merkitsevyyden määrittelyssä käytettiin 2-tailed P<0.05:tä.
Tulokset
Potilaspopulaatio
Tutkimuskohorttiin kuului 104 potilasta (keski-ikä 72±8 vuotta, 30 % naisia; perusominaisuudet on esitetty taulukoissa 1 ja 2). Transmitraalisen keskimääräisen diastolisen painegradientin mediaani oli 1,4 (IQR, 1,0-2,1) mm Hg (Data Supplement). Lisäksi mukaan otettiin 17 koehenkilön vertailukohortti, jossa ei ollut sydänläpän kalkkeutumista (68±8 vuotta; Data Supplement). Potilaskohtainen efektiivinen säteilyannos oli 9,7±1,2 mSv (CT-muunnoskerroin 0,014 mSv/mGy/cm). MAC-CT-kalsiumpisteytyksen (intraclass-kerroin, 1,00 ) ja PET-kvantifioinnin (18F-fluoridi TBRmax 0,99 ja 18F-FDG TBRmax 0,87 ) havaitsijoiden välinen uusittavuus oli hyvä (Data Supplement).
| Perustason ominaisuudet | MAC-, (n=69) |
MAC+ , (n=35) |
P Value | 18F-Fluoridi-, (n=66) | 18F-Fluoridi+ (n=36) |
P Value | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Age, vuotta | 70.6±7.9 | 75.1±8.2 | 0.011 | 70.8±7.9 | 74.8±8.7 | 0.026 | |
| Nainen, n (%) | 14 (20.3) | 17 (48.6) | 0.003 | 12 (18.2) | 19 (52.8) | <0.001 | |
| Vartalolihavuusindeksi (BMI), kg/m2 | 27.6±4.2 | 28.7±4.9 | 0.276 | 27.4±3.9 | 28.9±5.0 | 0.093 | |
| Iskeeminen sydänsairaus, n (%) | 27 (39.1) | 11 (31.4) | 0.441 | 28 (42.4) | 9 (25.0) | 0.080 | |
| Sydän- ja verisuonisairaudet, n (%) | 31 (44.9) | 11 (31.4) | 0.185 | 32 (48.9) | 9 (25.0) | 0.021 | |
| Tämänaikainen tupakointi, n (%) | 8 (11.6) | 4 (11.4) | 0.980 | 7 (10.6) | 4 (11.1) | 0.937 | |
| Diabetes mellitus, n (%) | 9 (13.2) | 6 (17.1) | 0.594 | 9 (13.9) | 6 (16.7) | 0.703 | |
| Hypertensio, n (%) | 41 (59.4) | 23 (65.7) | 0.533 | 39 (59.1) | 23 (63.9) | 0.635 | |
| Osteoporoosi, n (%) | 2 (2.9) | 0 (0) | 0.309 | 2 (3.0) | 0 (0) | 0.539 | |
| Luun mineraalitiheys (keskiarvo, HU) | 160.6±43.2 | 142.1±38.5 | 0.035 | 159.7±41.0 | 144.8±43.6 | 0.096 | |
| eGFR, ml/min/1.73m2 | 74.5±17.8 | 63.5±18.9 | 0.004 | 73.0±17.6 | 67.0±20.1 | 0.121 | |
| Urea, mg/dl | 20.0±7.1 | 22.3±7.7 | 0.159 | 20.0±5.5 | 22.4±9.8 | 0.187 | |
| Kalsium, mg/dl | 9.3±0.7 | 9.4±0.3 | 0.119 | 9.2±0.5 | 9.5±0.7 | 0.047 | |
| Fosfaatti, mg/dl | 3.6±1.1 | 3.5±0.5 | 0.606 | 3.5±0.5 | 3.7±1.4 | 0.411 | |
| Alkalifosfataasi, U/dL | 78.7±20.2 | 99.1±74.9 | 0.133 | 80.2±22.9 | 95.6±74.3 | 0.255 | |
| Kokonaiskolesteroli, mg/dl | 195.6±52.6 | 183.8±51.5 | 0.280 | 190.2±50.1 | 193.2±56.2 | 0.781 | |
| LDL-kolesteroli, mg/dl | 107.4±44.4 | 101.0±46.2 | 0.511 | 101.1±41.2 | 101.1±41.2 | 110.6±49.2 | 0.307 |
| HDL-kolesteroli, mg/dl | 55.4±23.2 | 50.4±12.0 | 0.146 | 55.8±23.4 | 50.5±12.4 | 0.133 | |
| Triglyseridit, mg/dl | 75.7±47.2 | 70.7±37.1 | 0.554 | 76.0±46.6 | 71.5±39.6 | 0.621 | |
| Lipoproteiini(a), ng/dL | 18.6 (8.9-62.9) | 18.1 (9.0-54.9) | 0.845 | 17.6 (8.3-67.4) | 20.5 (9.0-55.6) | 0.660 | |
| Statiinihoito, n (%) | 39 (56.5) | 521 (60.0) | 0.734 | 40 (60.6) | 18 (50.0) | 0.301 | |
| ACE-estäjähoito, n (%) | 27 (39.1) | 14 (40.0) | 0.932 | 26 (39.4) | 14 (38.9) | 0.960 |
Jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvona±SD tai mediaanina (IQR). eGFR tarkoittaa arvioitua glomerulussuodatusnopeutta (CKD-EPI), HDL, korkean tiheyden lipoproteiini, LDL, matalan tiheyden lipoproteiini ja MAC, mitraalirenkaan kalkkeutuminen.
| Kuvantamisominaisuudet | MAC-, (n=69) |
MAC+, (n=35) |
P Value | 18F-Fluoridi-, (n=66) | 18F-Fluoridi+, (n=36) |
P Value | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Aorttaläppä kaikukardiografialla | |||||||
| Kontrolli, n (%) | 3 (4.4) | 2 (5.7) | 0.034 | 4 (6.1) | 1 (2.8) | 0.012 | |
| Skleroosi, n (%) | 16 (23.3) | 2 (5.7) | 17 (25.8) | 1 (2.8) | |||
| Lievä ahtauma, n (%) | 20 (29.0) | 5 (14.3) | 17 (25.8) | 7 (19.4) | |||
| Keskivaikea stenoosi, n (%) | 18 (26.1) | 15 (42.9) | 18 (27.3) | 15 (41.7) | |||
| Vaikea ahtauma, n (%) | 12 (17.4) | 11 (31.4) | 10 (15.2) | 12 (33.3) | |||
| AVC-kalsiumpistemäärä, AU | 801 (298-2174) | 1501 (600-3314) | 0.030 | 771 (309-2076) | 1598 (1007-3230) | 0.003 | |
| MAC-kalsiumpistemäärä, AU | 0 | 837 (300-2129) | … | 0 | 834 (139-2107) | … | |
| Aortan kalsiumpisteet, AU | 894 (190-2548) | 1733 (396-7984) | 0.058 | 997 (144-3181) | 1378 (374-4036) | 0.170 | |
| Aorttaläpän 18F-fluoridi TBRmax | 2.44 (1.91-2.99) | 2.58 (2.21-3.14) | 0.192 | 2.34 (1.96-2.91) | 2.74 (2.38-3.18) | 0.028 | |
| Mitraalinen rengas 18F-fluoridi TBRmax | 1.30 (1.22-1.49) | 2.32 (1.81-3.18).27) | <0.001 | 1.29 (1.22-1.41) | 2.30 (1.84-3.07) | <0.001 | |
| Coronary artery18F fluoride TBRmax | 1.50 (1.33-1.75) | 1.60 (1.35-2.09) | 0.274 | 1.50 (1.35-1.76) | 1.59 (1.35-2.02) | 0.590 | |
| 18F-fluoridi TBRmax aortassa | 2.06 (1.82-2.28) | 2.14 (1.19-2.38) | 0.081 | 2.05 (1.84-2.26) | 2.20 (1.91-2.50) | 0.060 | |
| Aorttaläppä 18F-FDG TBRmax* | 1.52 (1.44-1.63) | 1.39 (1.33-1.63) | 0.072 | 1.51 (1.40-1.63) | 1.46 (1.35-1.68) | 0.83 | |
| Mitral annulus 18F-FDG TBRmax* | 1.17 (1.12-1.24) | 1.44 (1.37-1.58) | <0.001 | 1.17 (1.12-1.26) | 1.38 (1.24-1.56) | 0.002 | |
| Aorta 18F-FDG TBRmax | 1.84 (1.69-1.94) | 1.68 (1.50-1.78) | 0.002 | 1.83 (1.68-1.92) | 1.69 (1.61-1.83) | 0.116 | |
Jatkuvatoimiset muuttujat esitetään mediaanina (IQR). AVC tarkoittaa aorttaläpän kalkkeutumista, 18F-FDG, 18F-Fluorodeoksiglukoosi, MAC, mitraalirenkaan kalkkeutuminen ja TBRmax, kudoksen ja taustan suhde.
*n=33 potilasta, joiden sydänlihaksen FDG-suppressio epäonnistui, jätettiin pois.
Factors Associated with MAC Prevalence
MAC-CT-kalsiumin mediaani lähtötilanteessa oli 0 (IQR, 0-316) AU, ja se oli korkeampi naisilla (283 AU) verrattuna miehiin (0 AU; P=0,001). Kaiken kaikkiaan 35 (33,7 %) potilaalla oli MAC CT:ssä (CT+; 837 AU), ja he olivat iäkkäämpiä, kaksi kertaa todennäköisemmin naisia, heillä oli enemmän AVC:tä, alhaisempi BMD ja pienempi arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut MAC:tä (CT-). Molemmissa ryhmissä oli runsaasti sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä (taulukko 1). Moninkertaisessa logistisessa regressiomallissa naissukupuoli ja AVC-kalsiumpistemäärä olivat tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä MAC:n esiintyvyyteen (taulukko 3).
| OR | 95% CI | P Value | |
|---|---|---|---|
| Age (per 10 v) | 1.29 | 0.67-2.50 | 0.45 |
| Miehen sukupuoli | 0.25 | 0.11-0.75 | 0.01 |
| Aorttaläpän kalsium (100 AU:n lisäystä kohti) | 1.03 | 1.00-1.06 | 0.03 |
| eGFR (per 10 ml/min) | 0.77 | 0.59-1.01 | 0.06 |
eGFR tarkoittaa arvioitua glomerulussuodatusnopeutta; MAC, mitraali-annulaarinen kalkkeutuminen; ja OR, odds ratio.
Mitral Annular Inflammatory Activity (18F-FDG PET)
Kolmekymmentäkolme potilasta (32 %) täytti kriteerit, joiden mukaan sydänlihaksen fysiologisen 18F-FDG:n oton suppressio oli epäonnistunut, ja heidät suljettiin pois pelkkien FDG-tietojen lisäanalyysistä. Jäljelle jääneillä potilailla mitraalirenkaan 18F-FDG TBRmax:n mediaani oli 1,21 (IQR, 1,14-1,39), ja se oli korkeampi potilailla, joilla oli CT-MAC (CT+ 1,44 ) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut CT:tä (CT- 1,17 ; P<0,001) tai kontrolleihin (1,06 ; P<0,001). Mitraalirenkaan 18F-FDG TBRmax:n ja CT-MAC-pisteiden välillä havaittiin kohtalainen korrelaatio (r=0,50, P<0,001; taulukko 4).
| 18F-Fluoridi TBRmax | 18F-FDG TBRmax | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| r Value | P Value | r Value | P Value | ||
| Lokaaliset tekijät | |||||
| Mitraalirenkaan (mitraalirenkaan) CT-kalsiumpisteytys | 0.78 | <0.001 | 0.50 | <0.001 | |
| Mitral annulus 18F-fluoridi TBRmax | … | … | … | 0.54 | <0.001 |
| Mitral annulus 18F-FDG TBRmax | 0.54 | <0.001 | … | … | |
| Remote factors | |||||
| Aorttaläpän CT-kalsiumpisteytys | 0.24 | 0.017 | 0.15 | 0.218 | |
| Aorttaläppä 18F-fluoridi TBRmax | 0.19 | 0.053 | -0.02 | 0.848 | |
| Aorttaläppä 18F-FDG TBRmax | -0.02 | 0.895 | -0.05 | 0.658 | |
| Sepelvaltimoiden CT-kalsiumpisteytys | 0.03 | 0.789 | 0.12 | 0.327 | |
| Sepelvaltimoiden 18F-fluoridi TBRmax | 0.14 | 0.159 | 0.08 | 0.518 | |
| Aortan CT-kalsiumpisteytys | 0.20 | 0.049 | 0.14 | 0.262 | |
| Aorta 18F-fluoridi TBRmax | 0.23 | 0.025 | -0.02 | 0.884 | |
| Aorta 18F-FDG TBRmax | -0.16 | 0.127 | -0.23 | 0.060 | |
| Luun mineraalitiheys | -0.19 | 0.065 | -0.15 | 0.247 | |
| Luu 18F-fluoridi TBRmax | 0.02 | 0.861 | 0.01 | 0.989 | |
| Serumin biomarkkerit | |||||
| Kalsium | 0.15 | 0.126 | 0.04 | 0.774 | |
| Fosfaatti | -0.02 | 0.828 | 0.14 | 0.260 | |
| Alkalinen fosfataasi | 0.11 | 0.264 | -0.02 | 0.887 | |
| Kreatiniini | 0.07 | 0.494 | -0.02 | 0.848 | |
| LDL-kolesteroli | -0.03 | 0.746 | -0.30 | 0.014 | |
| HDL-kolesteroli | -0.04 | 0.677 | -0.01 | 0.919 | |
| Kokonaiskolesteroli | -0.07 | 0.500 | -0.24 | 0.050 | |
| Triglyseridit | -0.07 | 0.484 | 0.00 | 0.992 | |
| Lipoproteiini(a) | 0.11 | 0.286 | 0.08 | 0.507 | |
Tiedot esitetty tutkimuskohortin potilastaineistossa (n=104). 18F-FDG-analyyseissä jätettiin pois potilaat, joiden sydänlihaksen suppressio epäonnistui (n=33). CT tarkoittaa tietokonetomografiaa, 18F-FDG, 18F-fluoridodeoksiglukoosia, HDL, suuritiheyksinen lipoproteiini, LDL, pienitiheyksinen lipoproteiini, PET, positroniemissiotomografia ja TBRmax, kudoksen ja taustan suhde.
Mitraalirenkaan 18F-FDG:n TBRmax-ottokyky korreloi negatiivisesti kokonaiskolesterolin ja matalan tiheyden lipoproteiinin kanssa (r=-0,30; P=0,014) ja oli suurempi naisilla (1.33 ) kuin miehillä (1,19 ; P=0,037); korrelaatiota ei ollut muiden seerumin biomarkkereiden eikä etäisiltä alueilta mitatun 18F-FDG-aktiivisuuden kanssa (aorttaläppä, r=-0,05, P=0,658; aortta, r=-0,23, P=0.060; taulukko 4).
MAC-aktiivisuus (18F-Fluoridi-PET)
Keskimääräinen mitraalirenkaan 18F-Fluoridin TBRmax-ottokyky koko tutkimuskohortissa (104 potilasta) oli 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Potilailla, joilla oli CT-MAC, oli suurempi 18F-fluoridin uptake (CT+ 2,32 ) kuin potilailla, joilla sitä ei ollut (CT- 1,30 ; P<0,001). Mitraalirenkaan 18F-fluoridiaktiivisuus näytti liittyvän läheisimmin tautitaakan paikallisiin merkkiaineisiin. Mitraalirenkaan 18F-fluoridiaktiivisuuden ja lähtötilanteen CT-MAC-pistemäärän välillä havaittiin vahva korrelaatio (r=0,79, P<0,001; kuva 1A), kun taas 18F-FDG:n hyväksikäytön kanssa havaittiin kohtalainen korrelaatio (r=0,32, P=0,001; kuva 1B). Vertailun vuoksi voidaan todeta, että mitraalirenkaan 18F-fluoridin ottokyvyn ja muiden alueiden (aortta, r=0,23, P=0,025; aorttaläppä, r=0,19, P=0,053; sepelvaltimot, r=0,14, P=0,159; luusto, r=0,02, P=0,861) tai seerumin biomarkkereiden, mukaan luettuina kalsium-, emäksinen fosfataasi- ja rasvamarkkerit, välillä havaittiin vaatimattomia tai ei lainkaan korrelaatioita (taulukko 3). Mitraalirenkaan 18F-fluoridin otto oli suurempi naisilla kuin miehillä (2,01 vs. 1,36 ; P=0,002) ja potilailla, joiden munuaistoiminta oli heikentynyt (eGFR<60 ml/min/1,73m2) verrattuna munuaistoiminnan säilyneisyyteen (1,39 vs. 1,26 ; P=0,046).
Kuvio 1. Mitraalirenkaan 18Ffluoridin otto. Mitraalirenkaan kalkkeutumisen (MAC) 18F-fluoridiaktiivisuuden, MAC-kalsiumpisteytyksen ja 18F-FDG-aktiivisuuden suhde. MAC-aktiivisuus (18F-fluoridikudos-taustasuhde ) lisääntyi lähtötilanteen MAC-taakan kasvaessa (laatikkodiagrammit lähtötilanteen CT-MAC-kalsiumpistemäärän luokkien mukaan: nolla / alle mediaanin / yli mediaanin ; A), ja se korreloi tulehdusaktiivisuuden 18F-fluoridodeoksiglukoosin (18F-FDG TBRmax; B) kanssa. Lähtötilanteen CT-MAC-arvo puuttui käytännössä kokonaan potilailta, joilla ei ollut 18F-fluoridioksidiaktiivisuutta (C). CT tarkoittaa tietokonetomografiaa.
Kontrollikohortissa korkein 18F-fluoridi TBRmax-arvo oli 1,64. Tätä raja-arvoa käytettiin luokittelemaan tutkimuskohortin potilaat siten, että heillä oli lisääntynyt 18F-fluoridin hyväksikäyttö (>1,64, PET+) tai ei (≤1,64, PET-). Kaiken kaikkiaan 36 (35,6 %) potilaalla oli suurentunut 18F-fluoridin hyväksikäyttö (mediaani TBRmax, 2,30 ). PET+-potilaiden CT-MAC-kalsiumpisteiden mediaani oli 834 (139-2107), kun taas PET- potilailla ei ollut MAC-pisteitä (kuva 1C). PET+-potilaisiin verrattuna PET+-potilaat olivat vanhempia, todennäköisemmin naisia, heillä oli enemmän AVC:tä, alhaisempi BMD ja eGFR (taulukko 1). Moninkertaisessa lineaarisessa regressiomallissa CT-MAC- ja AVC-kalsiumpisteet, naissukupuoli ja eGFR osoittivat tilastollisesti merkittävää yhteyttä MAC-taudin aktiivisuuteen. Kun malliin lisättiin 18F-FDG TBRmax, MAC:n 18F-fluoridiaktiivisuuden merkitseviä ennustetekijöitä olivat lähtötason CT-MAC ja 18F-FDG TBRmax niiden potilaiden osajoukossa, joilla sydänlihaksen suppressio oli onnistunut (taulukko 5).
| Malli 1 (n=98) | Malli 2 (n=68) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| β Arvo | 95% CI | PValue | β Arvo | 95% CI | PValue | |||
| Age (per 10 v) | -0.002 | -0.070 – 0.066 | 0.953 | 0.065 | -0.019 – 0.148 | 0.127 | ||
| Miehinen sukupuoli | -0.172 | -0.289 – -0.054 | 0.005 | -0.082 | -0.229-0.066 | 0.273 | ||
| AVC (100 AU:ta kohti) | 0.003 | -0.000-0.005 | 0.052 | 0.002 | -0.002-0.005 | 0.318 | ||
| eGFR (per 10 ml/min) | -0.032 | -0.061-0.003 | 0.030 | -0.001 | -0.039-0.038 | 0.988 | ||
| MAC (per 100 AU) | 0.014 | 0.011-0.018 | <0.001 | 0.010 | 0.005-0.015 | <0.001 | ||
| 18F-FDG TBRmax (per 0.1) | … | … | … | … | … | 0.049 | 0.021-0.077 | 0.001 |
Log-muunnetun 18F-fluoridin TBRmax:n ennustajat moninkertaisessa lineaarisessa regressiomallissa. Malli 1 sisältää iän, sukupuolen, verenpainetaudin, diabetes mellituksen, tupakoinnin, LDL:n, aikaisemman sydän- ja verisuonitaudin ja muuttujat, joiden P>0.2 kaksimuuttujavertailuissa, minkä jälkeen suoritettiin vaiheittainen eliminointi taaksepäin. Malli 2 sisältää 18F-FDG TBRmax -arvon mallin 1 muuttujien lisäksi. AVC tarkoittaa aorttaläpän kalkkeutumista, 18F-FDG, 18F-Fluorodeoksiglukoosi, MAC, mitraaliläpän kalkkeutuminen ja TBRmax, kudoksen ja taustan suhde.
Sairauden eteneminen mitraalirenkaan kalkkeutumisessa
Tutkimuskohorttiin kuuluneista kuudestakymmenestä potilaasta tehtiin toistuva kaikukardiografia ja CT 741 (IQR, 726-751) päivän mediaanin jälkeen (kuvassa 2 on esimerkkejä kolmesta potilaasta). CT-MAC-kalsiumpisteiden vuotuinen etenemisnopeus oli 2 (0-166) AU vuodessa. Vahvimmat assosiaatiot MAC:n etenemiselle havaittiin CT-MAC:n lähtötilanteen (r=0,82, P<0,001; kuva 3A), 18F-fluoridin (r=0,75, P<0,001; kuva 3B) ja 18F-FDG-aktiivisuuden (r=0,48; P<0,002) kanssa. Naisilla MAC:n etenemisnopeus oli yleensä suurempi (34 AU/v) kuin miehillä (0 AU/v; P=0,083). Lähtötilanteen eGFR:n ja MAC:n etenemisen välillä ei ollut yhteyttä (r=-0,13; P=0,308) eikä MAC:n etenemisnopeudessa ollut eroja niiden välillä, joilla oli pitkälle edennyt krooninen munuaissairaus, ja niiden välillä, joilla ei ollut pitkälle edennyttä kroonista munuaissairautta (P=0,933). Matalatiheyksisellä lipoproteiinilla (r=-0,10; P=0,444), HDL:llä (high-density lipoprotein; r=-0,08, P=0,524) tai lipoproteiini(a):lla (r=0,07, P=0,629) ei ollut yhteyttä MAC:n etenemiseen.
Kuva 2. Lähtötilanteen tietokonetomografia mitraalirenkaan kalkkeutuminen (CT-MAC), 18F-fluoridi positroniemissiotomografia (PET) -aktiivisuus ja 2 vuoden eteneminen kolmella potilaalla. Ensimmäinen rivi, Lievä MAC lähtötilanteessa (A), johon liittyy lievä mitraalirenkaan 18F-fluoridin nousu (B) ja vaatimaton eteneminen 2 vuoden kuluttua (CT-MAC 69 AU:n muutos (C). Toinen rivi, kohtalainen MAC lähtötilanteessa (A), kohtalainen 18F-fluoridin otto (B) ja keskivaikea eteneminen 2 vuoden kuluttua (CT-MAC 2404 AU:n muutos (C). Kolmas rivi, Vaikea MAC lähtötilanteessa (A), bifokaalinen erittäin intensiivinen 18F-fluoridin otto (B) ja nopea eteneminen (muutos CT-MAC 9446 AU (C)). Huomaa de novo MAC-alueet, jotka kehittyivät voimakkaan 18F-fluoridin ottokohtiin lateraalirenkaassa.
Kuva 3. Mitraalirenkaan kalkkeutumisen (MAC) etenemisen suhde lähtötilanteen MAC-kalsiumpisteisiin ja 18F-fluoridiaktiivisuuteen. MAC:n eteneminen (AU/v) lisääntyi lähtötilanteen MAC:n taakan kasvaessa (laatikkodiagrammit lähtötilanteen CT-MAC-kalsiumpistemäärän luokkien mukaan: nolla / alle mediaanin / yli mediaanin ). (A), ja sitä ei käytännössä esiintynyt potilailla, joilla ei ollut 18F-fluoridiaktiivisuutta (B). MAC:n eteneminen lisääntyi tasaisesti siirryttäessä 18F-fluoridi-PET-CT-potilaista PET-CT+-potilaisiin, PET+CT-potilaisiin ja lopulta PET+CT+-potilaisiin (C). CT tarkoittaa tietokonetomografiaa ja PET positroniemissiotomografiaa.
Kaikki 22 (36,7 %) potilasta, joilla oli lähtötilanteessa CT-MAC (CT+), osoittivat CT-MAC-arvojensa etenevän (etenemisnopeuden mediaani 199 AU/v). Kahdeksalle (21,1 %) 38 potilaasta, joilla ei ollut lähtötilanteessa CT-MAC:ta (CT-), kehittyi uusi MAC (CT-MAC-pistemäärä toisessa tutkimuksessa 135 AU). MAC:n taantumista ei havaittu. Moninkertaisessa lineaarisessa regressiomallissa CT-MAC-kalsiumpistemäärä lähtötilanteessa (β=0,048/100 AU; P=0,013) oli riippumaton MAC:n log-muunnetun etenemisen ennustaja iän (β=0,008/vuosi; P=0,847), sukupuolen (β=-0,580; P=0.368) ja eGFR (β=-0,063 per 10 ml/min; P=0,718).
Potilailla, joilla oli lisääntynyt mitraalirenkaan 18F-fluoridi-PET-ulottuvuus, todettiin nopeampi eteneminen kuin potilailla, joilla sitä ei todettu (CT-MAC:n eteneminen: PET+ 200 vs. PET- 0 AU/v; P<0,001). Iän ja sukupuolen mukaan mukautetuissa multinomiaalisissa logistisissa regressiomalleissa positiivisen 18F-fluoridi-PET-kuvauksen (PET+) yhteys mediaanin ylittävään MAC-progressionopeuteen oli vahvempi (OR 100,03; 95 % CI 10,88-919,62; P<0,001) kuin mediaanin alittavaan (OR 17,25; 95 % CI 2,76-107,92; P=0,002). Samanlaisia tuloksia saatiin, kun 18F-fluoridin otto oli jatkuva muuttuja (MAC-progressio mediaanin yläpuolella: OR, 1,95 TBRmaxin 0,1:n lisäystä kohti; 95 % CI 1,38-2,75, P<0,001; MAC:n eteneminen alle mediaanin: OR, 1,71; 95 % CI 1,23-2,37; P=0,001).
Kun PET- ja CT-tiedot otettiin huomioon yhdessä, PET-CT-potilailla ei havaittu MAC:n etenemistä (MAC:n etenemisen mediaani 0 AU/v, n=32), kun taas MAC:n eteneminen oli suurinta PET+CT+-potilailla (270 AU/v, n=18). Välivaiheen etenemistä havaittiin PET+CT- (47 AU/v, n=5) ja PET-CT+-potilailla (102 AU/v, n=4; kuva 3C).
Keskustelu
Käytimme MAC:n tutkimiseen nykyaikaista multimodaalista kuvantamista ja saimme näin uutta tietoa tämän yleistyvän sairauden patofysiologiasta ja tekijöistä, jotka liittyvät sen esiintyvyyteen, taudin aktiivisuuteen ja etenemiseen. Vahvistimme, että MAC:lle on ominaista sekä kalkkeutuminen että tulehduksellinen aktiivisuus, joka lisääntyy suhteessa MAC:n peruskuormaan. Tärkeää on, että vaikka naissukupuoli, munuaisten toimintahäiriö ja paikallinen tulehdusaktiivisuus liittyivät MAC:n taudin aktiivisuuteen, vahvin korrelaatio oli venttiilin rengasreiässä jo oleva paikallinen kalkkitaakka. Samanlaisia havaintoja tehtiin myös etenemisestä, ja nopeinta etenemistä havaittiin potilailla, joilla MAC-taakka oli lähtötilanteessa suurin. Näin ollen ehdotamme, että kun MAC-aktiivisuus on vakiintunut, MAC:n aktiivisuudelle ja etenemiselle on ominaista vakiintuneen kalsiumin, vamman ja tulehduksen noidankehä läpän sisällä, joka kannustaa kalkkiutumisaktiivisuuden lisääntymiseen. Nämä havainnot tukevat käsitystä siitä, että MAC:iin kohdistuvissa hoitostrategioissa on keskityttävä tämän noidankehän katkaisemiseen.
Huolimatta MAC:n suuresta esiintyvyydestä, sen osuudesta mitraaliläpän toimintahäiriöihin ja epäsuotuisasta ennusteesta4 MAC:n patobiologia on edelleen puutteellisesti ymmärretty. Lisäksi hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, koska tehokasta lääkehoitoa ei ole, ja sen esiintyminen vaikeuttaa kirurgisia toimenpiteitä.24 Siksi on kiireellisesti selvitettävä MAC:n taustalla olevaa patofysiologiaa ja löydettävä uusia hoitostrategioita sen kliinisten seurausten ehkäisemiseksi.9 Kuvaamme uuden multimodaalisen kuvantamismenetelmän, joka auttaa vastaamaan tähän tarpeeseen. Ensinnäkin olemme soveltaneet CT-kalsiumpisteytystä MAC:n määrittelemiseen ja taudin esiintyvyyden, taakan ja etenemisen kvantifiointiin. Toiseksi käytimme 18F-FDG:tä tulehdusaktiivisuuden mittaamiseen. Vaikka 18F-FDG oli tulkittavissa vain kahdella kolmasosalla potilaista, tietomme osoittavat selvästi, että MAC on tulehdustila, jossa 18F-FDG-PET-signaali kasvaa suhteessa taudin vakavuuteen. Lopuksi käytimme 18F-fluoridi-PET:tä kalkkiutumisaktiivisuuden merkkiaineena, mikä osoitti läheisen yhteyden myöhempään etenemiseen ja täydensi kasvavaa kirjallisuutta, jossa käytetään 18F-fluoridia kuvaamaan kehittyvää sydän- ja verisuonitautien mikrokalkkiutumista. Kalkkiutunutta aorttaläpän sairautta sairastavien potilaiden kohortin käyttö tarjosi potilaspopulaation, jolla on suuri riski sairastua MAC:iin, kuten erityisen suuri esiintyvyys osoittaa. Tämä antoi meille mahdollisuuden arvioida taudin aktiivisuutta ja etenemistä potilailla, joilla oli todettu MAC, mutta myös potilailla, joille myöhemmin kehittyi MAC seurannan aikana. Se antoi myös tietoa siitä, miksi tietyille aorttastenoosipotilaille kehittyy MAC, kun taas toisille ei, ja naissukupuolella, munuaisten vajaatoiminnalla ja pitkälle edenneellä AVC:llä näyttäisi olevan erityistä merkitystä tässä populaatiossa.
Tekijät, jotka liittyvät taudin aktiivisuuteen MAC:ssä
Käyttämällä 18F-fluoridi-PET:iä osoitimme, että mitraalirengasrungon kalkkiutumisaktiivisuus on läheisessä yhteydessä paikalliseen tulehdukselliseen signaaliin, joka saadaan aikaan 18FF-FDG-kuvantamisessa. Tämä on johdonmukaista niiden histologisten tutkimusten kanssa, jotka on tehty leikatuista mitraaliläpistä ja joissa osoitetaan T-lymfosyyttisten infiltraattien läheisyydessä olevien prokalsiittisolujen ja välittäjäaineiden lisääntynyttä ilmentymistä, ja viittaa siihen, että kalsiumin kerrostuminen liittyy läheisesti tulehdusaktiivisuuteen.5,6 MAC:n aktiivisuus liittyi kuitenkin itse asiassa läheisimmin lähtötilanteen CT-MAC-kalsiumpisteytykseen. Samanlaisia tuloksia havaittiin taudin etenemisen osalta: potilaat, joilla tauti eteni nopeasti ja joilla taudin aktiivisuus oli korkein, olivat niitä, joilla oli korkeimmat CT-kalsiumpisteet lähtötilanteessa. Lähtötilanteen MAC-arvot olivatkin MAC-taudin etenemisen vahvin ennustaja, mikä toistaa Multiethnic Study of Atherosclerosis -tutkimuksen havainnot.7
Uskomme, että MAC-taudin aktiivisuutta ja etenemistä koskevilla yhtenevillä tiedoillamme on merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia. Löydökset ovat huomattavan samankaltaisia kuin aorttastenoosista tehdyt havainnot, joissa on ehdotettu, että läpän sisällä oleva kalsium lisää mekaanista rasitusta ja vammoja, jotka johtavat tulehdukseen ja lisääntyneeseen kalkkiutumisaktiivisuuteen.25 Samankaltainen itseään ylläpitävä kalkkiutumisen kierre, joka saa aikaan lisää kalkkiutumista, saattaa olla myös MAC:n taustalla. Molempien sairauksien tehokkaan lääkehoidon kehittäminen edellyttää siksi todennäköisesti strategioita, jotka katkaisevat tämän kierteen vaikuttamatta luuston terveyteen. Parhaillaan on meneillään tutkimuksia, joissa testataan tällaisia hoitomuotoja potilailla, joilla on aorttaläpän ahtauma (SALTIRE2, NCT02132026), mikä tarjoaa mahdollisuuden tutkia niiden vaikutusta ohimenevään MAC:iin.
Tutkimuksen rajoitukset
Tutkimuskohorttimme koostui osallistujista, joilla oli kalkkiutunut aorttaläpän sairaus. Vaikka tämä varmisti vallitsevan ja esiintyvän MAC:n suuren osuuden, tuloksiamme ei ehkä voida suoraan soveltaa potilaisiin, joilla on eristetty mitraaliläpän sairaus tai muita tiloja, joiden tiedetään olevan yhteydessä MAC:iin. Lisäksi otoskoko oli vaatimaton, joten mikrokalkkiutumisen ja tulehduksen tekijöitä ja seurauksia ei voitu tutkia tarkemmin. Lisäksi kolmasosa potilaista täytti kriteerit, joiden mukaan sydänlihaksen FDG-suppressio epäonnistui, ja heidät jätettiin FDG-tietojen analyysin ulkopuolelle. Lisätutkimukset, joissa tutkitaan PET-CT:n merkitystä suuremmissa näytteissä ja erilaisissa potilasryhmissä, ovat perusteltuja. Tällaiset tutkimukset voivat hyötyä kontrasti-CT:n käytöstä, jotta voidaan paremmin tutkia PET:n hyväksikäytön alueellista jakautumista mitraalirenkaan sisällä ja parantaa havaitsijoiden välistä toistettavuutta. Lisäksi kehittyneet kuvankäsittelytekniikat, kuten adaptiivinen kynnyskorjaus, voivat parantaa hyväksikäytön rajausta, ja PET-hankinnan EKG-portointi voi vähentää sydämen liikkeestä johtuvaa kuvan epätarkkuutta.
Johtopäätökset
Naisten sukupuoli, munuaisten toimintahäiriö ja paikallinen tulehdusaktiviteetti osoittautuivat tärkeiksi taudin aktiivisuutta määrittäviksi tekijöiksi MAC:n yhteydessä, mutta vahvin määrittävä tekijä oli lähtötilanteen CT-MAC-kalsiumpisteytys. Lisäksi mitä suurempi oli MAC:n lähtötilanteen tautitaakka, sitä suurempi oli taudin aktiivisuus ja sitä nopeampi oli taudin etenemisnopeus. Tämä saattaa kuvastaa noidankehää, jossa vakiintunut kalsium synnyttää lisää kalkkeutumista mitraalirenkaan sisällä, mikä voi olla sopiva kohde tuleville hoidoille.
Rahoituksen lähteet
D. Masseraa tukivat The Glorney-Raisbeck Fellowship Program, Corlette Glorney Foundation ja The New York Academy of Medicine; M. G. Trivieriä tuki KL2 TR001435 Institute for Translational Science, Icahn School of Medicine, Mount Sinai; J.P.M. Andrews ja A.R. Chapman saivat tukea British Heart Foundationin (BHF) kliinisen tutkimuskoulutuksen apurahoista FS/17/51/33096 ja FS/16/75/32533; J.R. Kizer sai tukea National Heart, Lung, and Blood Instituten K24 Hl135413 -ohjelmasta; D.E. Newby sai tukea BHF:ltä (CH/09/002, RE/13/3/30183 ja RM/13/2/30158) ja on saanut Wellcome Trust Senior Investigator Award -palkinnon (WT103782AIA); ja M.R. Dweck sai tukea BHF:ltä (FS/14/78/31020) ja on saanut Sir Jules Thorn -palkinnon biolääketieteellisestä tutkimuksesta 2015.
Paljastukset
J.R. Kizer ilmoittaa omistavansa osakkeita Amgenissa, Gilead Sciencesissa, Johnson & Johnsonissa ja Pfizerissa. Muut kirjoittajat eivät ilmoita ristiriitoja.
Alaviitteet
Tohtorit Massera ja Trivieri ovat yhteisiä ensimmäisiä kirjoittajia.
Dataliite on saatavilla osoitteessa https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCIMAGING.118.008513.
- 1. Allison MA, Cheung P, Criqui MH, Langer RD, Wright CM. Mitraali- ja aortan rengasrakkulan kalkkeutuminen ovat vahvasti yhteydessä systeemiseen kalkkeutuneeseen ateroskleroosiin.Circulation. 2006; 113:861-866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552844LinkGoogle Scholar
- 2. Barasch E, Gottdiener JS, Larsen EK, Chaves PH, Newman AB, Manolio TA. Sydämen kuiturungon kalkkeutumisen ja aortoskleroosin kliininen merkitys yhteisössä asuvilla vanhuksilla. The Cardiovascular Health Study (CHS).Am Heart J. 2006; 151:39-47. doi: 10.1016/j.ahj.2005.03.052CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3. Kizer JR, Wiebers DO, Whisnant JP, Galloway JM, Welty TK, Lee ET, Best LG, Resnick HE, Roman MJ, Devereux RB. Mitraalirenkaan kalkkeutuminen, aorttaläpän skleroosi ja aivohalvaustapaus aikuisilla, joilla ei ole kliinistä sydän- ja verisuonitautia: Strong Heart Study.Stroke. 2005; 36:2533-2537. doi: 10.1161/01.STR.0000190005.09442.adLinkGoogle Scholar
- 4. Fox CS, Vasan RS, Parise H, Levy D, O’Donnell CJ, D’Agostino RB, Benjamin EJ; Framingham Heart Study. Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study.Circulation. 2003; 107:1492-1496.LinkGoogle Scholar
- 5. Mohler ER, Gannon F, Reynolds C, Zimmerman R, Keane MG, Kaplan FS. Luunmuodostus ja tulehdus sydänläpissä.Circulation. 2001; 103:1522-1528.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. Arounlangsy P, Sawabe M, Izumiyama N, Koike M. Histopathogenesis of early-stage mitral annular calcification.J Med Dent Sci. 2004; 51:35-44.MedlineGoogle Scholar
- 7. Elmariah S, Budoff MJ, Delaney JA, Hamirani Y, Eng J, Fuster V, Kronmal RA, Halperin JL, O’Brien KD. Riskitekijät, jotka liittyvät mitraalirenkaan kalkkeutumisen esiintyvyyteen ja etenemiseen: The multi-ethnic study of atherosclerosis.Am Heart J. 2013; 166:904-912. doi: 10.1016/j.ahj.2013.08.015CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8. Labovitz AJ, Nelson JG, Windhorst DM, Kennedy HL, Williams GA. Mitraaliläpän toimintahäiriön esiintyvyys mitraalianulaarisen kalsiumin perusteella Doppler-kaikukardiografialla havaittuna.Am J Cardiol. 1985; 55:133-137.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9. Sud K, Agarwal S, Parashar A, Raza MQ, Patel K, Min D, Rodriguez LL, Krishnaswamy A, Mick SL, Gillinov AM, Tuzcu EM, Kapadia SR. Degeneratiivinen mitraalistenoosi: perkutaanisten toimenpiteiden tyydyttämätön tarve.Circulation. 2016; 133:1594-1604. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020185LinkGoogle Scholar
- 10. Kanjanauthai S, Nasir K, Katz R, Rivera JJ, Takasu J, Blumenthal RS, Eng J, Budoff MJ. Relationships of mitral annular calcification to cardiovascular risk factors: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA).Atherosclerosis. 2010; 213:558-562. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.08.072CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11. Linefsky JP, O’Brien KD, Katz R, de Boer IH, Barasch E, Jenny NS, Siscovick DS, Kestenbaum B. Seerumin fosfaattipitoisuuksien yhteys aorttaläpän skleroosiin ja rengasmaiseen kalkkeutumiseen: sydän- ja verisuonitautien terveystutkimus (Cardiovascular Health Study).J Am Coll Cardiol. 2011; 58:291-297. doi: 10.1016/j.jacc.2010.11.073CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12. Asselbergs FW, Mozaffarian D, Katz R, Kestenbaum B, Fried LF, Gottdiener JS, Shlipak MG, Siscovick DS. Association of renal function with cardiac calcifications in older adults: the cardiovascular health study.Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:834-840. doi: 10.1093/ndt/gfn544CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13. Bortnick AE, Bartz TM, Ix JH, Chonchol M, Reiner A, Cushman M, Owens D, Barasch E, Siscovick DS, Gottdiener JS, Kizer JR. Tulehdus-, rasva- ja mineraalimerkkiaineiden yhteys sydämen kalkkeutumiseen iäkkäillä aikuisilla.Heart. 2016; 102:1826-1834. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309404CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14. Massera D, Xu S, Bartz TM, Bortnick AE, Ix JH, Chonchol M, Owens DS, Barasch E, Gardin JM, Gottdiener JS, Robbins JR, Siscovick DS, Kizer JR. Luun mineraalitiheyden suhde läppä- ja rengaskalsifikaatioon yhteisössä asuvilla ikäihmisillä: Cardiovascular Health Study.Arch Osteoporos. 2017; 12:52. doi: 10.1007/s11657-017-0347-yCrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15. Dweck MR, Jones C, Joshi NV, Fletcher AM, Richardson H, White A, Marsden M, Pessotto R, Clark JC, Wallace WA, Salter DM, McKillop G, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. Läpän kalkkeutumisen ja tulehduksen arviointi positroniemissiotomografialla potilailla, joilla on aorttastenoosi.Circulation. 2012; 125:76-86. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.051052LinkGoogle Scholar
- 16. Irkle A, Vesey AT, Lewis DY, Skepper JN, Bird JL, Dweck MR, Joshi FR, Gallagher FA, Warburton EA, Bennett MR, Brindle KM, Newby DE, Rudd JH, Davenport AP. Aktiivisen verisuonten mikrokalkkiutumisen tunnistaminen (18)F-natriumfluoridi positroniemissiotomografialla.Nat Commun. 2015; 6:7495. doi: 10.1038/ncomms8495CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17. Blau M, Ganatra R, Bender MA. 18 F-fluoridi luun kuvantamisessa.Semin Nucl Med. 1972; 2:31-37.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18. Dweck MR, Khaw HJ, Sng GK, Luo EL, Baird A, Williams MC, Makiello P, Mirsadraee S, Joshi NV, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. Aorttastenoosi, ateroskleroosi ja luuston luusto: onko kalkkeutumisella ja tulehduksella yhteinen yhteys?Eur Heart J. 2013; 34:1567-1574. doi: 10.1093/eurheartj/eht034CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19. Rudd JH, Warburton EA, Fryer TD, Jones HA, Clark JC, Antoun N, Johnström P, Davenport AP, Kirkpatrick PJ, Arch BN, Pickard JD, Weissberg PL. Imaging atherosclerotic plaque inflammation with -fluorodeoxyglucose positron emission tomography.Circulation. 2002; 105:2708-2711.LinkGoogle Scholar
- 20. Tsimikas S, Lau HK, Han KR, Shortal B, Miller ER, Segev A, Curtiss LK, Witztum JL, Strauss BH. Perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide johtaa hapettuneiden fosfolipidien ja lipoproteiini(a):n akuuttiin lisääntymiseen: lyhytaikaiset ja pitkäaikaiset immunologiset vasteet hapettuneelle matalan tiheyden lipoproteiinille.Circulation. 2004; 109:3164-3170. doi: 10.1161/01.CIR.0000130844.01174.55LinkGoogle Scholar
- 21. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M, Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography.J Am Coll Cardiol. 1990; 15:827-832.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22. Romme EA, Murchison JT, Phang KF, Jansen FH, Rutten EP, Wouters EF, Smeenk FW, Van Beek EJ, Macnee W. Rutiininomaisessa rintakehän tietokonetomografiassa havaittu luun heikentyminen korreloi DXA:ssa havaitun luun mineraalitiheyden kanssa keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla.J Bone Miner Res. 2012; 27:2338-2343. doi: 10.1002/jbmr.1678CrossrefMedlineMedlineGoogle Scholar
- 23. Zoghbi WA, Adams D, Bonow RO, Enriquez-Sarano M, Foster E, Grayburn PA, Hahn RT, Han Y, Hung J, Lang RM, Little SH, Shah DJ, Shernan S, Thavendiranathan P, Thomas JD, Weissman NJ. Recommendations for noninvasive evaluation of native valvular regurgitation: a report from the American Society of Echocardiography developed in collaboration with the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance.J Am Soc Echocardiogr. 2017; 30:303-371. doi: 10.1016/j.echo.2017.01.007CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24. Carpentier AF, Pellerin M, Fuzellier JF, Relland JY. Extensive calcification of the mitral valve anulus: pathology and surgical management.J Thorac Cardiovasc Surg. 1996; 111:718-729; discussion 729-730.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25. Pawade TA, Newby DE, Dweck MR. Kalkkeutuminen aorttastenoosissa: luurankoavain.J Am Coll Cardiol. 2015; 66:561-577. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.066CrossrefMedlineGoogle Scholar