Desogestreeli

FarmakodynamiikkaEdit

Etonogestreeli (3-ketodesogestreeli), desogestreelin vaikuttava muoto.

Desogestreeli on etonogestreelin (3-ketodesogestreelin) aihiolääke, ja tämän aktiivisen metaboliitin kautta sillä on progestogeeninen aktiivisuus, antigonadotrooppisia vaikutuksia, hyvin heikko androgeeninen aktiivisuus, hyvin heikko glukokortikoidiaktiivisuus eikä mitään muuta hormonaalista aktiivisuutta.

??? ?

?

:

Progestogeeninen aktiivisuusEdit

Desogestreeli on progestogeeni eli progesteronireseptorin (PR) agonisti. Se on etonogestreelin inaktiivinen aihiolääke, jolla ei ole olennaisesti lainkaan affiniteettia itse PR:ään (noin 1 % promegestreelin affiniteetista). Näin ollen etonogestreeli on yksin vastuussa desogestreelin vaikutuksista. Etonogestreelillä on noin 150 % promegestonin affiniteetista ja 300 % progesteronin affiniteetista PR:ään. Desogestreeli (etonogestreelin kautta) on erittäin voimakas progestogeeni ja estää ovulaation hyvin pienillä annoksilla, jotka ovat pienillä mikrogrammamäärillä. Tehokas vähimmäisannos ovulaation estämiseksi on 60 μg/vrk desogestreelia (yksinään, ei yhdessä estrogeenin kanssa). Eräät tutkimukset yhdessä suun kautta otettavan estradiolin kanssa ovat kuitenkin osoittaneet, että suuremmat annokset saattavat olla tarpeen. Desogestreeli ja etonogestreeli kuuluvat tehokkaimpiin saatavilla oleviin progestogeeneihin yhdessä gestodeenin ja levonorgestreelin kanssa (joiden tehokas ovulaation estävä annos on 40 μg/vrk ja 60 μg/vrk). Suun kautta otettava desogestreeli on kliinisesti noin 5 000 kertaa tehokkaampi kuin suun kautta otettava mikronisoitu progesteroni (jonka tehokas ovulaatiota estävä annos on yli 300 mg/vrk) ihmisillä.

Progestogeenisen aktiivisuutensa vuoksi desogestreelillä on voimakkaita funktionaalisia antiestrogeenisia vaikutuksia tietyissä kudoksissa. Se antagonisoi annosriippuvaisesti etinyyliestradiolin vaikutuksia emättimen epiteeliin, kohdunkaulan limakalvoon ja kohdun limakalvoon, ja merkittävät progestogeeniset vaikutukset ilmenevät annoksella 60 μg/vrk. Joillakin naisilla ruumiinlämpö nousee annoksella 30 μg/vrk ja kaikilla naisilla annoksella 60 μg/vrk. Desogestreelillä on myös antigonadotrooppisia vaikutuksia, jotka johtuvat samalla tavalla sen progestogeenisesta vaikutuksesta. Desogestreelin ehkäisyvaikutukset naisilla välittyvät paitsi ovulaation estämisestä sen antigonadotrooppisten vaikutusten kautta myös sen huomattavista progestogeenisistä ja antiestrogeenisistä vaikutuksista kohdunkaulan limakalvoon ja kohdun limakalvoon.

Progestogeenisen vaikutuksen lisäksi desogestreelillä on myös jonkin verran off-target-hormonaalista aktiivisuutta muissa steroidihormonireseptoreissa (ks. jäljempänä). Nämä toiminnot ovat kuitenkin suhteellisen heikkoja, ja desogestreelin sanotaan olevan yksi selektiivisimmistä ja puhtaimmista suun kautta otettavissa ehkäisyvälineissä käytettävistä progestogeeneistä.

Antigonadotrooppiset vaikutuksetToiminta

Desogestreelillä on progestogeenisen aktiivisuutensa kautta antigonadotrooppisia vaikutuksia muiden progestogeenien tapaan. Sen on todettu alentavan testosteronitasoja naisilla 15 % annoksella 125 μg/vrk. Lisäksi desogestreeliä on tutkittu laajasti antigonadotropiinina annoksilla 150-300 μg/vrk yhdessä testosteronin kanssa miesten ehkäisyvalmisteissa. Eräässä tutkimuksessa todettiin, että 150 μg/vrk ja 300 μg/vrk desogestreeli yksinään tukahdutti terveillä nuorilla miehillä luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuuksia noin 35 % ja 42 %, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuuksia noin 47 % ja 55 % ja testosteronitasoja noin 59 % ja 68 %. Desogestreeli tukahdutti LH-tasot maksimaalisesti 3 päivän kuluessa, kun taas FSH- ja testosteronitasojen maksimaaliseen tukahduttamiseen tarvittiin 14 päivää. Samojen kirjoittajien aiemmassa tutkimuksessa todettiin, että desogestreelin annoksen nostaminen 300 μg/vrk:sta 450 μg/vrk:aan ei enää vähentänyt gonadotropiinipitoisuuksia. Pieni annos 50 tai 100 mg/viikko lihaksensisäistä testosteronienantaattia kolmen viikon kuluttua lisäsi testosteronipitoisuuksia ja suppressoi edelleen LH- ja FSH-pitoisuuksia määrityksen havaitsemisrajoille (eli havaitsemattomiin tai lähes havaitsemattomiin pitoisuuksiin) sekä 150 μg/vrk että 300 μg/vrk desogestreeliryhmissä. Hoidon lopettamisen jälkeen LH-, FSH- ja testosteronitasot palautuivat kaikki perusarvoihin 4 viikon kuluessa.

Androgeeninen aktiivisuusEdit

Etonogestreelin affiniteetti androgeenireseptoriin (AR) on noin 20 % metribolonin affiniteetista ja 50 % levonorgestreelin affiniteetista, kun taas desogestreelillä ei ole affiniteettia tähän reseptoriin. Etonogestreelin 5α-redusoidulla metaboliitilla, 5α-dihydroetonogestreelillä (3-keto-5α-dihydrodesogestreeli), on myös jonkin verran affiniteettia AR:ään (noin 17 % metribolonin affiniteetista). Desogestreelin (etonogestreelin kautta) androgeeninen teho on hyvin alhainen, noin 1,9-7,4 % metyylitestosteronin tehosta eläinkokeissa, ja siksi sitä pidetään hyvin heikkona androgeenina. Vaikka etonogestreelillä on suunnilleen sama affiniteetti AR:ään kuin noretisteronilla, etonogestreelin suhteellisesti suuremman progestogeenisen tehon ja heikentyneen androgeenisen aktiivisuuden vuoksi lääkkeen selektiivisyys PR:n suhteen on huomattavasti suurempi kuin AR:n suhteen kuin vanhemmilla 19-nortestosteroniprogestiineilla, kuten noretisteronilla ja levonorgestreelillä. Sitä vastoin sen selektiivisyys PR:n suhteen AR:n suhteen on samanlainen kuin muilla uudemmilla 19-nortestosteroniprogestiineilla, kuten gestodeenilla ja norgestimaatilla. On arvioitu, että 150 μg/vrk desogestreelin androgeeninen vaikutus on alle kuudesosa 1 mg/vrk noretisteronin androgeenisesta vaikutuksesta (nämä ovat yhdistelmäehkäisyvalmisteissa käytettyjen lääkkeiden yleisiä annoksia). Noretisteronilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa jopa hyvin suurilla annoksilla (esim. 10-60 mg/vrk) on havaittu vain lieviä androgeenisia vaikutuksia vähemmistöllä naisista, mukaan lukien akne, lisääntynyt talintuotanto, hirsutismi ja naaraspuolisten sikiöiden lievä virilisaatio.

Hyvin heikon androgeenisen aktiivisuutensa mukaisesti desogestreelillä on minimaalinen vaikutus rasva-aineenvaihduntaan ja veren lipidiarvoprofiiliin, vaikkakin joitain merkitseviä muutoksia voi silti tapahtua. Desogestreeli pienentää myös sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuuksia 50 %, kun sitä annetaan naisille yksinään, mutta kun se yhdistetään 30 μg/vrk etinyyliestradioliin, joka sitä vastoin aktivoi voimakkaasti SHBG:n tuotantoa, SHBG-pitoisuudet kasvavat 200 %. Desogestreeli saattaa hieman vähentää etinyyliestradiolin aiheuttamaa SHBG-pitoisuuden nousua. Suun kautta otettavissa ehkäisyvälineissä käytetyillä annoksilla ja yhdessä etinyyliestradiolin kanssa, jolla on voimakkaita funktionaalisia antiandrogeenisia vaikutuksia, jotka johtuvat pääasiassa lisääntyneistä SHBG-pitoisuuksista, desogestreelin androgeenisen aktiivisuuden sanotaan kuitenkin olevan olennaisesti vailla kliinistä merkitystä. Etinyyliestradiolia ja desogestreeliä sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden on todettu vähentävän merkittävästi testosteronin vapaita pitoisuuksia ja omaavan antiandrogeenisia kokonaisvaikutuksia, jotka vähentävät merkittävästi aknen ja hirsutismin oireita naisilla, joilla on hyperandrogenismi.

GlukokortikoidiaktiivisuusEdit

Desogestreelillä ei ole affiniteettia glukokortikoidireseptoriin, mutta etonogestreelillä on noin 14 % deksametasonin affiniteetista tähän reseptoriin. Näin ollen desogestreelillä ja etonogestreelillä on heikko glukokortikoidiaktiivisuus. Tyypillisillä kliinisillä annoksilla desogestreelin glukokortikoidiaktiivisuutta pidetään vähäisenä tai hyvin heikkona, eikä sillä siten ole kliinistä merkitystä. Se voi kuitenkin mahdollisesti vaikuttaa verisuonten toimintaan, sillä etonogestreelillä on havaittu jonkin verran trombiinireseptorin säätelyä verisuonten sileissä lihassoluissa in vitro. Tämä voisi teoriassa lisätä hyytymistä ja lisätä laskimotromboembolian ja ateroskleroosin riskiä. Etonogestreelin affiniteetti glukokortikoidireseptoriin johtuu sen C11-metyleenisubstituutiosta, sillä C11-aseman substituutiot ovat kortikosteroideille yleisiä, ja koska levonorgestreelillä, joka on etonogestreeli ilman C11-metyleeniryhmää (17α-etyynyyli-18-metyyli-19-nortestosteroni), on vain 1 % deksametasonin reseptoriffiniteetistä, ja sen glukokortikoidiaktiivisuutta pidetään näin ollen vähäisenä.

.

Muut vaikutukset Muokkaa

Desogestreelillä ja etonogestreelillä ei ole affiniteettia estrogeenireseptoriin, joten niillä ei ole estrogeenistä vaikutusta. Metaboliitilla 3β-hydroksidigesogestreelillä on kuitenkin heikko affiniteetti estrogeenireseptoriin (noin 2 % estradiolin affiniteetista), vaikkakin tämän merkitys on epävarma.

Desogestreelillä ja etonogestreelillä ei ole affiniteettia mineralokortikoidireseptoriin, joten niillä ei ole mineralokortikoidi- tai antimineralokortikoidiaktiivisuutta.

Desogestreelillä ja etonogestreelillä on jonkin verran, vaikkakin heikkoa, 5α-reduktaasin (5,7 %:n inhibitio 0,1 μM:n annoksella, 34,9 %:n inhibitio 1 μM:n annoksella) ja sytokromi P450-entsyymien (esim, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

Desogestreeli stimuloi MCF-7-rintasyöpäsolujen proliferaatiota in vitro, mikä vaikutus on riippumaton klassisista PR-soluista ja välittyy sen sijaan progesteronireseptorin kalvokomponentti-1:n (PGRMC1) kautta. Tietyt muut progestiinit toimivat tässä testissä samalla tavalla, kun taas progesteroni vaikuttaa neutraalisti. On epäselvää, voivatko nämä havainnot selittää progesteronilla ja progestiineilla kliinisissä tutkimuksissa havaitut erilaiset rintasyöpäriskit.

FarmakokinetiikkaEdit

Desogestreelin biologisen hyötyosuuden on todettu vaihtelevan 40-100 %:n välillä, keskiarvon ollessa 76 %. Tämä merkittävä yksilöiden välinen vaihtelu on verrattavissa noretisteronin ja levonorgestreelin vaihteluun. Etonogestreelin huippupitoisuudet esiintyvät noin 1,5 tuntia annoksen jälkeen, kun taas desogestreelin pitoisuudet ovat hyvin alhaiset ja hävinneet 3 tunnin kuluttua annoksesta. Etonogestreelin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan noin 8-10 vuorokauden päivittäisen annostelun jälkeen. Etonogestreelin kertymisen uskotaan liittyvän 5α-reduktaasin ja sytokromi P450-monooksygenaasien (esim. CYP3A4) asteittaiseen estoon. Desogestreelin sitoutuminen plasman proteiineihin on 99 %, ja se sitoutuu yksinomaan albumiiniin. Etonogestreeli sitoutuu 95-98-prosenttisesti plasman proteiineihin. Se sitoutuu noin 65-66 %:sti albumiiniin ja 30-32 %:sti SHBG:hen, ja 2-5 % on vapaana verenkierrossa. Desogestreeli ei sitoudu SHBG:hen, mutta etonogestreelillä on suhteellisen suuri affiniteetti tähän plasman proteiiniin, 3-15 % dihydrotestosteronin affiniteetista, vaikkakin huomattavasti pienempi kuin sukulaisprogestiinien levonorgestreelin ja gestodeenin. Desogestreeli eikä etonogestreeli sitoudu kortikosteroidia sitovaan globuliiniin.

Desogestreeli on etonogestreelin aihiolääke (3-ketodesogestreeli), ja se muuttuu nautittaessa nopeasti ja täydellisesti kyseiseksi metaboliitiksi suolistossa ja maksassa. Desogestreelin C3-aseman hydroksylaatio, jota katalysoivat sytokromi P450:stä riippuvaiset entsyymit ja jonka välituotteina ovat 3α-hydroksidigesogestreeli ja 3β-hydroksidigesogestreeli ja jota seuraa C3-hydroksyyliryhmän hapettuminen, on vastuussa muuntumisesta. Pieni osa desogestreelistä metaboloituu levonorgestreeliksi, jolloin C11-metyleeniryhmä poistetaan. Etonogestreelin metaboloitumisen jälkeen, joka tapahtuu pääasiassa Δ4-3-ketoryhmän pelkistymisellä (5α- ja 5β-reduktaasien toimesta) ja hydroksylaatiolla (monooksygenaasien toimesta), desogestreelin tärkein metaboliitti on 3α,5α-tetrahydroetonogestreeli. Desogestreelin terminaalinen puoliintumisaika on hyvin lyhyt, noin 1,5 tuntia, kun taas etonogestreelin eliminaation puoliintumisaika on suhteellisen pitkä, noin 21-38 tuntia, mikä kuvastaa desogestreelin luonnetta aihiolääkkeenä. Desogestreeli ja etonogestreeli poistuvat yksinomaan metaboliitteina 50 % virtsaan ja 35 % ulosteeseen.